關于抗磷脂綜合征課件第1頁，講稿共65頁，2023年5月2日，星期三已完成的研究抗磷脂綜合征(APS):反復動脈、靜脈血栓習慣性流產血小板減少抗磷脂抗體(aPL)a.抗心磷脂抗體(aCL)b.狼瘡抗凝物(LAC)第2頁，講稿共65頁，2023年5月2日，星期三第3頁，講稿共65頁，2023年5月2日，星期三第4頁，講稿共65頁，2023年5月2日，星期三第5頁，講稿共65頁，2023年5月2日，星期三第6頁，講稿共65頁，2023年5月2日，星期三歷史回顧Hughes等（1983）報道BFP-STS、LA與APS臨床表現相關，建立了ELISA方法檢測aPL1955年發現狼瘡抗凝物（LA)1952年發現梅毒血清學試驗假陽性（BFP-STS）1987年正式命名APS1906年發現心磷脂1990年發現2-GPⅠ目前發現多種與磷脂結合的血漿蛋白帶負電、兩性、中性等多種磷脂1986年一度被稱為抗心磷脂抗體綜合征第7頁，講稿共65頁，2023年5月2日，星期三抗磷脂抗體概念的演變1952年發現梅毒血清學試驗假陽性1955年發現狼瘡抗凝物（LA)心磷脂(1983Harris)1990年B2糖蛋白-1凝血酶原/凝血酶蛋白C,蛋白S和Thrombomodulin其他血漿凝血因子第8頁，講稿共65頁，2023年5月2日，星期三流行病學

在正常志愿者中，10%可出現一過性低滴度的抗心磷脂抗體，少于1%存在中到高滴度抗心磷脂抗體或狼瘡抗凝物試驗陽性。隨著年齡增長，aPL陽性率有所增加。10%～40%的SLE患者以及將近20%的RA患者抗磷脂抗體試驗陽性。

有研究結果顯示:在aPL陽性而無癥狀（無既往血栓事件或異常妊娠）的患者血栓年發生率為0～4%；其中合并其他自身免疫性疾病如SLE時，患者血栓事件的發生率較高。抗磷脂抗體滴度越高，發生血栓的危險性也越大，存在遺傳性或獲得性血栓易發因素的患者形成血栓的風險也更大。10%的初次血栓患者存在抗磷脂抗體陽性，尤其是年輕患者，陽性率可達29%，有過3次或3次以上流產史的女性患者20%為抗磷脂抗體陽性。14%反復靜脈血栓的患者存在抗磷脂抗體。第9頁，講稿共65頁，2023年5月2日，星期三可能的發病機制aPL對EC的影響aPL促進凝血第10頁，講稿共65頁，2023年5月2日，星期三抗磷脂抗體的主要抗原并非磷脂，而是血漿中一種磷脂結合蛋白——β2GPI（即載脂蛋白H）。β2GPI在人體循環中的正常濃度為200mg/ml，屬于補體調控蛋白家族成員，有5個重復功能區和不同等位基因。第5功能區的八肽結構和各功能區的半胱氨酸鍵為結合磷脂以及產生抗原性所必需的結構；第1功能區具有激活血小板的功能位點。在體內β2GPI與活化或者凋亡細胞（包括滋養層細胞、血小板和內皮細胞）的細胞膜上磷脂酰絲氨酸結合，從而可能在清除凋亡細胞以及生理抗凝中發揮作用。

抗磷脂抗體還針對一些相對特異性不高的抗原，（凝血酶原、膜聯蛋白V、蛋白C、蛋白S、高和低分子量激肽原、組織纖維蛋白溶酶原激活劑、凝血因子VII、凝血因子XI、凝血因子XII、補體成分C4和補體因子H）。

通過分子模擬，感染因素可誘導易感人群形成致病性自身免疫性抗磷脂抗體。而梅毒、非梅毒螺旋體、伯氏疏螺旋體、人類免疫缺陷病毒(HIV)、鉤端螺旋體及寄生蟲等感染誘導形成的抗磷脂抗體通常能與磷脂直接結合，為β2GPI非依賴性抗體。藥物（如氯丙嗪、普魯卡因酰胺、奎尼丁、苯妥英）和惡性腫瘤（如淋巴增生性疾病）誘導產生的抗磷脂抗體也為β2GPI非依賴性。相反，自身免疫性抗磷脂抗體（如抗心磷脂抗體），通過結合β2GPI或其他磷脂結合蛋白而與帶負電荷的磷脂結合，為β2GPI依賴性抗磷脂抗體。第11頁，講稿共65頁，2023年5月2日，星期三抗磷脂抗體很可能通過多種機制參與血栓形成的發生，當血小板、內皮細胞、滋養層細胞活化或凋亡時，帶負電荷的磷脂酰絲氨酸從細胞膜內側移行到原本電中性的細胞膜外側。之后，循環中的β2GPI與磷脂酰絲氨酸結合，然后抗磷脂抗體與β2GPI二聚體結合。抗磷脂抗體與β2GPI二聚體結合后，能激活胞外補體系統；C5a和抗磷脂抗體可能通過結合膜表面C5a和β2GPI受體，促發胞內信號轉導；進而招募和活化炎癥效應細胞，包括單核細胞、中性粒細胞以及血小板，導致釋放促炎癥因子，如腫瘤壞死因子（TNF）、氧化劑、蛋白酶等，誘導出現血栓前狀態。能與β2GPI結合蛋白偶聯，并將偶聯信號從細胞膜傳導至細胞核的受體仍未明確，而且不同細胞中介導信號轉導的受體也可能存在差異。目前認為可能的信號轉導膜受體包括載脂蛋白ER2′（低密度脂蛋白受體超家族成員）、膜聯蛋白A2和Toll樣受體。核因子κB和p38絲裂原活化蛋白激酶可能參與細胞內信號級聯放大反應。

第12頁，講稿共65頁，2023年5月2日，星期三第13頁，講稿共65頁，2023年5月2日，星期三第14頁，講稿共65頁，2023年5月2日，星期三第15頁，講稿共65頁，2023年5月2日，星期三NEnglJMed2013;368:1033-44.第16頁，講稿共65頁，2023年5月2日，星期三臨床表現第17頁，講稿共65頁，2023年5月2日，星期三第18頁，講稿共65頁，2023年5月2日，星期三APS的血栓臨床表現

累及血管臨床表現

靜脈

肢體深靜脈血栓;血栓性靜脈炎腦中樞靜脈竇血栓肝臟大靜脈Budd-Chaiari's綜合證小靜脈肝腫大;酶升高腎臟腎靜脈血栓腎上腺中央靜脈血栓;出血;梗死

Addison's病;腎上腺機能減退肺肺血管栓塞;毛細血管炎;肺出血;肺高壓大靜脈上/下腔靜脈綜合征皮膚網狀青紫;皮下結節眼視網膜靜脈血栓第19頁，講稿共65頁，2023年5月2日，星期三

動脈

肢體缺血;壞疽腦大血管中風;短暫性腦缺血發作;Sneddon's綜合征小血管急性缺血性腦病;多發性腦梗塞性癡呆心臟大血管心肌梗塞;靜脈搭橋術后再梗塞小血管急性循環衰竭;心臟停搏慢性心肌肥厚;心律失常;心動過緩腎臟大血管腎動脈血栓;腎梗塞小血管腎血栓性微血管病肝臟肝梗塞主動脈主動脈弓主動脈弓綜合征腹主動脈跛行皮膚指端壞疽;慢性下肢潰瘍;類血管炎樣斑眼視網膜動脈和小動脈血栓第20頁，講稿共65頁，2023年5月2日，星期三第21頁，講稿共65頁，2023年5月2日，星期三第22頁，講稿共65頁，2023年5月2日，星期三2323研究內容C4d的腎臟沉積與狼瘡性腎炎腎小球微血栓研究結果

免疫組化結果判定：在光鏡下觀察陽性部位顯示棕褐色。圖2補體片段C4d腎小球沉積的光鏡下表現×400A：腎小球無C4d沉積；B：輕度到中度腎小球C4d沉積；C：重度腎小球C4d沉積第23頁，講稿共65頁，2023年5月2日，星期三24研究內容抗β2GPI抗體陽性N=20(%)抗β2GPI抗體陰性N=135(%)P值腎小球C4d沉積

無C4d沉積2(10)0.488

輕到中度C4d

沉積10(50)83(61.5)0.328

重度C4d沉積8(40)26(19.2)0.036腎小球微血栓0.001

有9(45)19(14.1)

無11(55)116(85.9)LN患者腎小球C4d沉積與血清IgG型抗β2GPI抗體24ShenY,YangCD,etal.Lupus,2010第24頁，講稿共65頁，2023年5月2日，星期三實驗室診斷aCLLAAnti-b2GP1AbtoThrombin/PT,Plasmin,t-PA,ProteinC.第25頁，講稿共65頁，2023年5月2日，星期三APS的分類原發性抗磷脂抗體綜合征（PAPS)繼發性抗磷脂抗體綜合征（SAPS)惡性抗磷脂綜合征（ＣＡＰＳ）第26頁，講稿共65頁，2023年5月2日，星期三APS的分類標準（Sapporo修正標準）

（2006年Sydney-11thinternationalAPS）臨床標準血管栓塞任何組織或器官的動、靜脈和小血管血栓≥1次；由影像/多普勒/組織病理證實的血栓形成（淺表V血栓除外）；組織病理證實-血栓形成的血管無明顯的炎癥改變異常妊娠

a)≥1次無法解釋的形態學正常（B超/胎兒直接檢驗）的胎兒在妊娠≥10周以后死亡，

b）≤34周由于嚴重的先兆子癇/胎盤功能不全而發生≥1次的早產（胎兒相態正常）

c）≥3次不能解釋的連續的自發流產，而非母親的解剖結構或激素異常以及父母的染色體的原因實驗室檢查

1）IgG-aCL/IgM-aCL（中、高水平>40GP/MP）≥2次，時間間隔≥6周；2）LA陽性狼瘡抗凝物(LA)陽性≥2次，時間間隔≥6周;3)IgG/IgM類anti-Beta2-GP1(+)確診條件

1、病程中至少有一個臨床表現及一個實驗室陽性指標第27頁，講稿共65頁，2023年5月2日，星期三標準的附注診斷時要避免aPL陽性與臨床表現間的時間少于12周或大于5年有關血栓的定義：注明(a)存在(b)不存在其他遺傳或獲得性的致血栓的因素如有以下因素應標明：男>55；女>65；高血壓；糖尿病；高LDL；低HDL；吸煙；BMI>30;微量白蛋白尿；GFR<60;口服避孕藥；腎病綜合征；腫瘤；手術建議APS進一步分類：I：>1實驗標準；IIa:LA;IIb:ACL；IIc：anti-beta2-GP1第28頁，講稿共65頁，2023年5月2日，星期三Sydney-11thinternationalAPS的有一些觀點建議不用SecondaryAPS.因多數的IIOAPS為繼發于SLE/LLD。CoexistencewithSLE/otherdiseaseProbableAPS:1）aPL（+）無診斷標準上的臨床表現2）有臨床表現但無標準上的aPL(+),其他種aPL(+)第29頁，講稿共65頁，2023年5月2日，星期三問題1-非APS分類標準的癥狀？盡管沒被列入分類標準，有以下情況應考慮APS可能：①心臟瓣膜病②網狀青斑③血小板減少④腎臟病⑤神經精神癥狀第30頁，講稿共65頁，2023年5月2日，星期三問題2-APS是獨立的疾病？APS絕大多數是繼發于SLE，許多原發性APS在以后出現SLE的表現我們115例APS的分析，83.5%--SLE13.5%為原發（其中今年又有3例符合SLE）APS為SLE的forerunner?

PrimaryantiphospholipidsyndromeastheforerunnerofsystemiclupuserythematosusLupus2007;16；324-328第31頁，講稿共65頁，2023年5月2日，星期三問題3-針對凝血相關因子的抗體的意義？aCL、B2GP1抗體均未較合理的解釋Ab-血栓的機制針對凝血過程中一些因子的抗體的體內外研究已經證實-Ab可以誘發血栓YangCD,etal.JImmunol2004.165;243-258ChenXX,YangCDetat.JImmunol2007,178WenAo,Cheng-deYangetalRheumatolInt.2010,13;）第32頁，講稿共65頁，2023年5月2日，星期三Sydney-11thinternationalAPS的有一些觀點原發和繼發APS在APS方面的表現上無明顯區別建議不用SecondaryAPS.因多數的IIOAPS為繼發于SLE/LLD。CoexistencewithSLE/otherdisease第33頁，講稿共65頁，2023年5月2日，星期三第34頁，講稿共65頁，2023年5月2日，星期三第35頁，講稿共65頁，2023年5月2日，星期三Case1第36頁，講稿共65頁，2023年5月2日，星期三CAPS的分類標準

Asherson，Lupus(2003)12,530–534.1)累及3個或以上的器官/組織（有相應的影像學依據；腎臟累及定義為肌酐上升>50%或BP>180/100mmHg或尿Pro>0.5g/24h）2)同時或一周內相繼出現3)至少有1個器官/組織的小血管阻塞的組織病理依據4)aPL陽性的實驗室依據（標準同APS的標準）確診的CAPS:符合4條可能的CAPS:1)4條，除了累及器官為2個2)4條，除了實驗室檢查的aPL（＋）２次間隔<６Ｗ（病人短期內死亡）3)1,2and44)1,3and4.2中的時間>1W但在1月內第37頁，講稿共65頁，2023年5月2日，星期三CAPS發生前--血栓累及的部位第38頁，講稿共65頁，2023年5月2日，星期三CAPS血栓累及的部位Peripheralthrombosis

34%Cerebral60%Cardiac52%Pulmonary66%Abdominal86%Skin47%Othermanifestations25%第39頁，講稿共65頁，2023年5月2日，星期三可能的誘發因素第40頁，講稿共65頁，2023年5月2日，星期三APS的婦產科表現第41頁，講稿共65頁，2023年5月2日，星期三在復發性流產的婦女中，抗磷脂抗體陽性比例在10％～４0％之間；由于抗磷脂綜合征而發生復發性流產的孕婦，妊娠失敗率高達９０％以上。而正常的生育年齡婦女檢測結果的陽性率僅５％；

5%的女性APS患者有異常妊娠史,常伴有嚴重的妊娠并發癥及不良的胎兒預后,如胎兒宮內發育遲緩、妊娠高血壓綜合征、妊娠膽汁淤積綜合征、胎盤早剝、胎盤功能減退、羊水過少等；

MiyakisspLockshinMD.AtsumiT,eta.lInternationalconsensusstatementonallupdateoftheclassificationcriteriafordefinitean-tiphespholipidsyndrome[J].JThrombHaemost,2006,4:295-306APS并發病態妊娠的流行病學第42頁，講稿共65頁，2023年5月2日，星期三抗心磷脂抗體是強效凝血活性物質，激活血小板和促進凝血，導致血栓形成。由于蛻膜血管內血栓形成，胚胎血供受阻，抑制胎兒發育，導致流產。抗心磷脂抗體對于早期病理妊娠的影響是多方面的:抑制細胞滋養細胞分化為合體滋養細胞，使胎盤性激素合成和分泌減少;抑制滋養細胞增殖及降低滋養細胞的種植能力，干擾子宮動脈血管重鑄等，這些因素可以通過干擾細胞滋養層與合體細胞滋養層的融合及羊膜的生長發育而導致妊娠的失敗。APL導致病理妊娠的機制郝莉,曹佩霞.封閉抗體低下反復自然流產中醫藥治療研究[J].遼寧中醫藥大學學報,

2010,

12(11):258－259．第43頁，講稿共65頁，2023年5月2日，星期三通過下調信號轉導蛋白及轉錄因子5（Stat5）的激活，抗磷脂抗體也可抑制胎盤催乳素和胰島素生長因子結合蛋白1的產生[33]，干擾合體滋養層細胞形成、胎盤脫落以及滋養層細胞浸潤——而上述所有過程為胎盤發揮正常功能所必需的。

抗磷脂抗體介導血栓形成的另一可能機制為，抑制磷脂催化的凝血級聯反應（如激活促凝蛋白、抑制蛋白C和蛋白S活化），誘導單核細胞表達組織因子（凝血的生理引發劑），減少纖維溶解，以及影響膜聯蛋白V在胎盤上的抗凝作用。

抗磷脂抗體引起胚胎吸收，并使損傷誘導的靜脈和動脈血栓體積增大、持續時間延長。通過抑制補體激活可阻止aPL誘導的胎兒死亡和血管生成調節異常相關的胎盤發育異常及子癇前期，而C5基因敲除小鼠在aPL存在下妊娠正常，表明補體效應機制是aPL誘導流產的必要條件。而補體激活是實驗誘導血栓形成的重要條件。aPL能夠誘導肝素相關表皮生長因子樣的生長因子減少，由此導致有缺陷的胎盤形成。第44頁，講稿共65頁，2023年5月2日，星期三流產典型的抗磷脂綜合征患者流產多發生在妊娠的10周以后，也有早于10周發生的患者，這些早期流產（<10周妊娠）更多見于染色體或其他基因缺陷。APS患者早期三個月妊娠多正常，以后發生胎兒生長緩慢和羊水減少。患者可以發生嚴重的早期先兆子癇或HELLP綜合征（溶血、肝酶升高、血小板降低）。胎盤梗死和（或）非血栓性胎盤功能不全造成胎兒宮內生長受限或胎死宮內。與aPL滴度無關，既往有晚期妊娠流產史的患者易再發流產。第45頁，講稿共65頁，2023年5月2日，星期三治療思路第46頁，講稿共65頁，2023年5月2日，星期三AutoimmunityReviews2013第47頁，講稿共65頁，2023年5月2日，星期三治療第48頁，講稿共65頁，2023年5月2日，星期三第49頁，講稿共65頁，2023年5月2日，星期三第50頁，講稿共65頁，2023年5月2日，星期三第51頁，講稿共65頁，2023年5月2日，星期三常用藥物-華法令華法令是維生素k的拮抗劑，使肝僅能合成凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的前體蛋白，這些前體蛋白僅有其抗原活性而無凝血活性，所以對已形成的凝血因子無影響，需等體內原有的凝血因子消耗后才能起抗凝作用。半衰期是33小時，一般要服12-24小時才能起作用，要從小劑量逐漸增加，初期給2.5-5mg/d，維持量因人而異。華法令用PT監測，用國際標準化比率（internationalnormalizedratio，INR）評估。INR=患者PT/標準PT，如INR控制在2.0~3.0之間是最佳治療強度，INR>3.0出血風險增加。華法令可以通過胎盤，妊娠期使用會導致胎兒－華法令綜合征，使用時還需注意藥物的相互作用，華法令過量可用維生素k治療。第52頁，講稿共65頁，2023年5月2日，星期三阿斯匹林血小板被激活是APS病人高凝狀態的發生機制之一。75-325mg/d的小劑量阿斯匹林(ASA)可以有效抑制血小板聚集。在低風險的孕婦中用小劑量的阿斯匹林，妊娠成功率可提高，但阿斯匹林不能預防母親妊娠期血栓的發生。其它還可以選用潘生丁、噻氯匹定和血小板Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑等。第53頁，講稿共65頁，2023年5月2日，星期三肝素或低分子量肝素肝素在體內外均抗凝作用，對凝血的每一步幾乎都有抑制作用，注射后，其抗凝作用立即發生，血液凝固時間、凝血酶時間和凝血酶原時間都被延長。低分子量肝素是一種有較好應用前景的藥物,其療效至少與一般肝素相同,且每日一次,極少引起出血,不需用實驗室指標監測,因其不能通過胎盤屏障,對胎兒影響極小。第54頁，講稿共65頁，2023年5月2日，星期三羥基氯喹可能可以減少aPL的生成，有抗血小板聚集作用，用法為0.2-0.4/d。該藥物在治療繼發性APS時，特別是在繼發于系統性紅斑狼瘡和狼瘡樣疾病(lupuslikedisease)時，可以有助于控制疾病的活動。第55頁，講稿共65頁，2023年5月2日，星期三抗CD20單抗第56頁，講稿共65頁，2023年5月2日，星期三

血栓的治療急性期(早期)、器官血循環重建、和預防血栓再形成的治療。-類同其他相關學科的原則急性期(早期)可應用肝素阻斷血栓的繼續形成,常采用皮下注射肝素每6小時5000U,或靜脈間歇性應用肝素5000U,使患者血液的部分凝血活酶時間維持在正常值的2~2.5倍,盡早采取溶栓治療,其對于心腦等重要器官的功能恢復尤為重要。在病情得到及時控制后,可根據累及的器官情況而采取不同的介入治療如血管成型術或冠狀動脈搭橋術等。預防血栓的再形成第57頁，講稿共65頁，2023年5月2日，星期三第58頁，講稿共65頁，2023年5月2日，星期三流產的治療aPL(+)而無任何臨床癥狀的初孕婦，一般主張給予小劑量阿斯匹林治療aPL(+)且既往有血栓史的初孕婦，主張給予阿斯匹林加肝素治療APS引起多次流產患者--阿斯匹林及肝素,一般認為APS的診斷確立后(孕前)即可用阿斯匹林治療,一但確認妊娠即用阿斯匹林75mg/d及小劑量肝素(2500~5000U皮下注射2次/d),使凝血酶原時間延長1.5倍。維持到分娩前24~48小時.如無效可聯合應用IVIgG。第59頁，講稿共65頁，2023年5月2日，星期三APS伴中、高滴度aPL患者的治療方案引自LockshinMD.Antiphospholipidsyndrome（Kelley風濕病學第6版），略作修改。注：ASA：阿斯匹林；INR：國際標準化比率第60頁，講稿共65頁，2023年5月2日，星期三病理妊娠既往因抗磷脂綜合征而有過流產史的抗磷脂抗體陽性的婦女，再次妊娠時可以使用肝素抗凝治療。由于華法林具有致畸性，在美國，懷孕時只能使用普通肝素或低分子量肝素；而在其他國家，妊娠三個月后使用華法林已逐漸被接受[70]。目前大部分醫生更傾向于使用低分子量肝素用于降低發生血小板減少和骨質疏松的風險。有過10周后流產史的患者應預防性使用肝素（依諾肝素30～40mg，每日1次，皮下注射），聯合使用小劑量阿司匹林；這樣可以使胎兒存活率從50%（未治療）升至80%[71,72]。之前有過血栓形成的婦女妊娠期必須全程抗凝治療（依諾肝素1mg/kg，每日2次，皮下注射；或依諾肝素1.5mg/kg，每日1次，皮下注射），這是因為妊娠期間和產后再發血栓的風險顯著增高。即使經過治療，流產及胎兒生長受限仍可能發生。氯吡格雷和其他新型抗凝藥是否可用于妊娠還不清楚，但是，對那些不能使用肝素或肝素治療無效的患者，聯合使用靜脈注射免疫球蛋白（IVIG）及羥氯喹是值得考慮的。既往有血栓史的抗磷脂抗體陽性婦女，在懷孕前或者可能的情況下在初次月經結束后，將華法林轉換為肝素或低分子量肝素。無血栓史的抗磷脂抗體陽性婦女，在確認懷孕后使用肝素，直到預產前48小時（以便進行硬膜外麻醉），產后繼續使用8～12周。一些醫生建議懷孕前使用肝素治療，未經過臨床試驗證實其