2022狼瘡腎炎的診治現狀與展望（全文）系統性紅斑狼瘡（SLE）是一種以機體廣泛免疫異常和多器官損傷為特征的自身免疫疾病，而狼瘡腎炎（LN）是SLE的常見且嚴重的并發癥。在我國SLE的患病率約為30~70/10萬人，近50%的SLE患者并發LN，腎活檢則發現90%以上并發LN。LN的好發年齡在20~40歲，30歲左右為發病高峰。盡管目前我國LN治療的完全緩解率已超過70%，但復發率仍較高，且有30%左右的患者會進展為終末期腎臟?。‥SRD），同時LN也是SLE患者死亡的重要原因之一。因此，LN給患者的身心健康、日常生活以及家庭帶來巨大影響。LN的診治癥狀隨著對SLE/LN病因及發病機制認識的深入，最近30年來，我國LN患者的預后得到了極大改善，LN患者的完全緩解率不斷升高。來自中國國家腎臟疾病臨床醫學研究中心的回顧性研究結果顯示，1994~1998年，LN患者的完全腎臟緩解率為37.4%，而25~2010年期間則達到了72.9%；在此期間，LN患者的治療方式也發生了一定變化。數據顯示，使用嗎替麥考酚酯（MMF）（10.6%Vs.20.9%）和多靶點（0.0%Vs.22.2%）的患者比例也增多了。然而，LN患者的長期預后仍不盡如人意。研究顯示，不同LN病理分型患者的ESRD發生風險不同，其中V型的發生率最低，為3.3%，IV型的發生率最高，為14.9%，IV+V型的發生率也較高，為13.4%。同時，研究也發現患者的10年累積腎臟復發率仍然超過50%。而在世界范圍內，LN患者確診5年內進展至ESRD的比例在近30年期間無明顯改善。英國數據顯示，1986~2015年期間LN患者的死亡率有上升趨勢，從1986~1995年的4.0%上升至26~2015年的6.3%。此外，與不伴LN的SLE患者相比，LN患者激素和免疫抑制劑的使用比例較高，劑量也較大。激素和免疫抑制劑治療有可能導致各種并發癥，尤其是繼發感染的風險明顯增加，有數據表明，感染已經成為LN患者死亡的首要原因，特別是誘導治療開始的前3個月是感染的高發期，臨床需特別注意防治感染。關于SLE/LN診斷的更新歷史上曾經有多個SLE的分類標準。2019年EULAR/ACR推出了目前最新的SLE分類標準，該標準包括10個分級域，22個不同權重的標準，總分達10分以上即可考慮診斷SLE，其敏感性達96.1%，特異性93.4%，是目前比較可靠的標準。關于LN的診斷，腎活檢仍然是“金標準”由于LN病理表現的多樣性、可變性、臨床與病理的不一致性、對治療的反應性和治療決策的影響以及可能存在的特殊病理改變，LN的腎活檢非常重要。2021年KDIGO指南也指出，腎活檢有助于確認診斷，評估活動性和慢性指數，為決策和預后提供信息。此外，及時的腎活檢可加快治療決策，從而降低不可逆腎臟損傷的風險。重復腎活檢可發現治療后仍發生腎臟病理進展的患者，指導后續治療決策，減少腎臟復發。指南建議，對無禁忌癥有腎損害的SLE患者應盡快行腎活檢，必要時可以重復腎活檢，以幫助診斷和治療、減少復發、改善腎臟結局。LN的病理分型目前普遍采用的是23年ISN/RPS的分型標準，2018年進行了修訂，并參考NIH關于LN的活動和慢性化指數評分系統進行評分。需要注意的是，某些LN的特殊病理改變（如狼瘡足細胞病、TMA、小管間質性腎炎、新月體性腎炎等）并不包括在該分型中，應重視并給予相應的處理。LN治療各階段中的臨床需求在2022年1月至2月期間開展的一項線上調研在全國范圍內招募了從事LN治療的主任醫師、副主任醫師或5年以上治療經驗的主治醫師（n=50），對中國腎內科醫師的LN診療觀念進行了調研分析。結果發現，不論是誘導治療（首次確診）、維持治療還是再次誘導（復發）治療，醫生對現有治療的總體滿意度均不到50%。誘導治療的總體滿意度為28%，未滿足的需求包括：在疾病控制（腎臟緩解）的同時，幫助醫師盡快減少激素的使用劑量；能夠保護腎臟，阻止或延緩腎功能惡化。維持性治療的總體滿意度為48%，未滿足的需求包括：降低病死率，提高患者長期生存率；保護腎臟，阻止或延緩腎功能惡化。再次誘導的總體滿意度為45%，未滿足的需求包括：降低腎臟復發風險，降低復發率；保護腎臟，阻止或延緩腎功能惡化；持久控制臨床癥狀和疾病活動。SLE/LN管理建議及治療方案近年來強調SLE的達標治療，已形成全球共識，LN治療目標有5點：①控制疾病活動；②減少藥物副作用；③減少器官損傷；④預防和減少復發；⑤提高患者生活質量。2021KDIGO指南對LN提出了5條建議，分別為：①對LN患者進行腎活檢；②力求在誘導期盡早達到完全腎臟緩解；③長期維持治療，預防復發和不良腎臟結局；④達到腎臟緩解后盡快減停藥物，減少藥物相關不良反應；⑤推薦常規治療基礎上加用生物制劑作為活動性增殖型LN患者的初始治療方案。研究顯示，不論是完全緩解還是部分緩解或者低疾病活動度，都能顯著改善SLE患者的預后。2021年KDIGO指南指出，應爭取在6~12個月內使LN患者達到完全腎臟緩解。誘導期達到完全緩解的LN患者，其10年生存率、腎臟存活率以及無ESRD生存率均更高。在達到完全腎臟緩解后，應長期維持治療，預防復發和不良結局。增生性LN初始免疫抑制治療+維持免疫治療的總持續時間不應低于36個月。中國研究證實，若LN的治療時間＜3年和腎臟復發是肌酐水平倍增、ESRD或死亡的獨立危險因素。目前對LN的治療主要仍是基于類固醇激素與免疫抑制劑的應用，HCQ和ACEI/ARB可以作為大多數LN患者的基礎治療。我國的LN指南強調基于腎臟病理類型選擇治療方案，激素聯用免疫抑制劑（CTX、CNI、MMF、AZA、雷公藤、來氟米特等）可用于增殖性LN。對于iv+V型LN,多靶點療法（激素+MMF+TAC）效果更好。但這樣的治療方案部分患者反應差，且藥物副作用嚴重（表1）。表1LN免疫抑制方案的選擇病理類型誘導方案維持方案理激素，或激素聯合免疫抑制制控制腎外狼瘡活動激素，或激素聯合免疫抑制劑控制腎外狼瘡活動激素卜或激素聯臺免疫抑制劑MHF^AZA狼瘡足細胞病激素，或激素或CNIHUF或CNI曜和可型HKF,或多靶點MMF或多靶點mW型和N4V型多靶點、CN函HF多靶點或MHFV型多靶點或CW厄如曹或AZAV理激素」或激素聯合免疫抑制劑控制腎外狼瘡活動激素狼瘡TMA如腎功能損傷嚴重，MB朕臺血漿置換或雙重血架置換MMP或多靶點或AZA備注：1.TMA:血栓性微血管病；2.MMF:嗎替麥考酚酯；3.CNI：神經鈣調蛋白抑制劑；4.IV-CYC：靜脈注射環磷酰胺；5.TW：雷公藤多苷；6.AZA:硫唑嘌吟。值得注意的是，多靶點誘導和維持治療有助于提高IV+V型LN的完全緩解率，顯著優于經典治療方案。此外，一些新型鈣調蛋白抑制劑（CNI）,如伏環孢素有利于LN治療。在一項納入了IIIIV或V型LN患者的臨床研究（n=357）中，伏環孢素組（23.7mg/次，2次/d）的患者在第52周時，達到完全腎臟應答的患者顯著多于安慰劑組（41%Vs.23%P<0.01）。SLE/LN發病機制的新認識及生物制劑在LN中的應用近年來，對SLE發病機制的研究取得了較大進展，其中B細胞、漿細胞及相關的細胞因子（如Blys/BAFF、IL-21、APRIL等）在SLE的發生發展中發揮重要作用，針對此類發病機制的治療也取得了顯著療效。生物制劑的問世為LN的治療增加了新的選擇。目前B細胞靶向生物制劑已經寫進7LN指南，如KDIGO指南推薦活動性LN患者可考慮在標準治療的基礎上添加生物制劑。在NOBILITY研究中，隨訪76周，無論是否可繼續檢測到B細胞，奧妥珠單抗（Obinutuzumab）治療患者的完全腎臟緩解率、校正腎臟緩解率和總體腎臟緩解率均高于安慰劑組°BLISS-LN研究發現誘導期加用貝利尤單抗（針對Blys），2年持續主要腎臟緩解的概率提高46%、實現腎臟完全緩解的優勢比增加74%。但在CALIBRATE和BLISS-BELIEVE研究中，聯合兩種生物制劑（利妥昔單抗+貝利尤單抗）的治療方案與單用利妥昔或貝利尤單抗治療相比，未能顯示更大優勢，不論是第48周的腎臟緩解率，還是第52周實現疾病控制的患者比例，兩種方案之間都無顯著差異。泰它西普是一種新型的雙靶點生物制劑，可同時靶向APRIL和BLyS。初步研究顯示，泰它西普皮下注射240mg/周，在第4周時即可起效，在治療第48周時，患者尿蛋白水平降低至接近0.5g/24h，并有繼續下降的趨勢。并且與安慰劑相比，在治療48周時的SELENA-SLEDAI評分器官受累