第二十三章體重與肥胖肥胖是現(xiàn)代社會的一種“富貴病”，在發(fā)達國家尤其常見。肥胖不僅破壞美感，影響形象，導致行動不便，增加資源耗費等等，更危險的是，肥胖常常誘發(fā)心血管系統(tǒng)疾病、糖尿病、腫瘤、膽囊炎、膽石癥、肺功能不全等疾病，嚴重危及人類的身心健康（朱智明等,1999）。肥胖(BMI>30)在各大洲都很常見。歐洲1983～1986年的綜合數(shù)據(jù)顯示，15％的男性和22％女性肥胖，50％以上35～65歲成年人超重或肥胖。美國第三次健康和營養(yǎng)普查(1988～1994年)結果顯示，大約20％的男性和25％的女性肥胖。非洲、拉丁美洲和亞洲同樣如此，而且，肥胖比例和嚴重程度呈迅速增加趨勢(Kopelman,2000)。我國隨著經(jīng)濟的迅速發(fā)展，肥胖呈快速增長趨勢，城市肥胖率比農村高出很多，特別是城市兒童肥胖率的增長不容忽視。1986年全國抽樣調查，0～7歲兒童肥胖檢出率為0.91％（丁宗一等，1989），北京市城區(qū)7～18歲肥胖者為3.28％（丁宗一等，1988）。1995年，全國7～22歲青少年學生抽樣調查，男生超重與肥胖由10年前的2.75％上升到8.65％，女生由3.38％上升到7.18％，而城市男生超重及肥胖發(fā)生率更是高達12.03％(吳光馳等，1997)。肥胖發(fā)病率的迅速增加及其對人類的巨大危害使其已成為公共健康問題，受到全球的廣泛關注，成為醫(yī)學研究的熱點之一。第一節(jié)體重與肥胖一、體重人通過飲食等攝入能量，其中的一部分以基礎代謝能、活動能、熱能等形式消耗，二者之差以糖類、蛋白質和脂類等形式存在于人體內：一方面可能參與構成人體的組織和器官，另一方面，剩余的能量可能以脂肪的形式存在于人體內臟及皮下等處，這種能量收支的累積量就是人的體重。正常人體重在一定的范圍內變動。標準體重與身高的相應關系為：標準體重(Kg)＝[身高(cm)－100]×0.9，但是，這只是一個常用的參考標準，并非絕對。當一個人的體重超過規(guī)定的范圍時，可以稱其體重超重多少，然而不能就此斷言其如何如何肥胖，因為，超重與肥胖存在一定的差別。體重超過標準體重的原因可能有兩個方面(徐愛華、秦正譽，1981；徐愛華等,1981)：一是肌肉發(fā)達，特別是骨骼肌的重量大大超過正常人；二是由于體內過剩的能量以脂肪的形式在身體特定的部位過度積累。前者并不損害人體健康，相反，可能有益，而后者則是肥胖，會引發(fā)多種嚴重損害身心健康的疾病。二、肥胖（一）肥胖的界定方法關于肥胖界定，世界衛(wèi)生組織(WorldHealthOrganization,WHO)提出了身高相應標準體重法評價標準：肥胖度＝[實際體重(Kg)－身高相應標準體重(Kg)]/身高相應標準體重(Kg)×100％肥胖程度肥胖度超重10％～<20％輕度肥胖20％～<30％中度肥胖30％～<50％重度肥胖>50％雖然有些學者仍然用這一標準，但是，既然體重的增加不能簡單地歸因于脂肪含量的增加，那么，就不能單純依據(jù)超過標準體重的程度來判定肥胖與否，而應該依據(jù)人體內脂肪的積累程度來衡量。根據(jù)國內外的判斷標準，男性體脂百分數(shù)>15～20％；女性成人體脂百分數(shù)>25～30％即視為肥胖(徐愛華、秦正譽，1983;Powersetal.,1980)。體脂的測定方法很多，總體上可以分為直接法和間接法兩大類。1.直接法直接法即直接測定尸體的脂肪成分。該方法雖然具有直接檢測的優(yōu)點，但是，由于要等待人死亡后才能進行，缺乏可行性。2.間接法間接法不直接測定脂肪含量，而是借助人的身高、體重、皮膚皺襞厚度、人體比密度以及肌肉與脂肪對超聲波作用的反應差異等估計體脂含量，從而判定是否肥胖。間接法比較多，下面簡單介紹幾種常用方法。（1）體重密度測定法(Marshall,1977)該方法的原理是脂肪密度比瘦肉塊小，體內脂肪含量越高，體密度越小。依據(jù)人體密度就可計算出體脂含量。人體密度(g/ml)＝空氣中體重(Kg)×水密度(g/ml)/[空氣中體重(Kg)－完全浸浴在水中時的體重(Kg)]脂肪(％)＝[4.95/人體密度(g/ml)－4.5]×100該方法復雜繁瑣，而且，不宜用于幼兒。（2）身高(H)體重(W)測定法(Thornetal.,1977)脂肪百分比含量：體脂(Kg)=體重(Kg)－瘦體塊重(LBM,Kg)LBM＝0.297W+19.5H-14.013/0.72男性0.184W+34.5H-35.270/0.72女性脂肪(％)＝體脂(Kg)/體重(Kg)×100注：公式中，W代表體重，單位Kg；H代表身高，單位m相對體脂指數(shù)或體重指數(shù)(BMI)(Keysetal.,1972;Womersleyetal.,1977)：BMI定義為W/H、W/H2(體塊指數(shù))、W1/3/H(重量指數(shù))。其中，BMI＝體重(W,Kg)/身高平方(H2,m)較常用。根據(jù)WHO和英美肥胖標準：男性BMI>27，女性BMI>25即為肥胖，也有的學者認為，BMI>24為超重，BMI>26為肥胖。該方法可能是除了皮膚皺襞法以外臨床上判定肥胖的最好方法。（3）皮膚皺襞測定法(Powers,1980;Fox,1979;RyanandAllman,1974)該方法的原理是人體約2/3脂肪儲存在皮下組織。在身體的許多部位，皮膚及皮下脂肪疏松地附著在其下的組織上，由于皮膚厚度相差很小，因而，皮膚皺襞的厚度可以代表皮下脂肪厚度，從而計算全身的脂肪含量。用拇指及食指捏起身體適當部位的皮膚皺襞，用皮脂厚度計的卡鉗盡可能地靠近拇食二指處(約距1.27cm)，卡鉗夾住皮膚皺襞2～3秒鐘后，讀出指針的mm數(shù)，每個部位至少測兩次，直至相鄰兩次讀數(shù)誤差不超過0.05。皺襞測定的部位尚無定論。左上臂肱三頭肌肌腹后緣部位(左上臂肩峰與橈骨頭連續(xù)中心)最常用，其次為右肩胛下角下方，左腹壁臍旁5cm處，此外，根據(jù)研究的需要，還可測頸部、胸部、腰部、大腿前后側和小腿腓腸肌部位、頰部、骼棘上方等部位。各部位的確定標準見表23-1、表23-2和表23-3。表23-1正常人肱三頭肌皮膚皺襞厚度上限值(mm)（自Powers,1980）年齡(歲)上限值年齡(歲)上限值年齡(歲)上限值男女男女男女初生～10.010.09～13.018.021～17．028.03個月11.011.010～15.019.022～18．028.06個月14.014.011～17.020.023～18．028.09個月15.015.012～18.021.024～19．028.01～15.016.013～18.021.025～20．029.02～14.015.014～17.021.026～20．029.03～13.014.515～15.023.027～21．029.04～12.514.016～14.524.028～22．029.05～12.014.017～15.024.029～22．029.06～12.014.018～16.025.030～23．030.07～12.015.019～17.027.08～12.516.020～17.028.0（4）皮膚皺襞厚度總和法。具體方法可參閱相關文獻（Brozek,etal.,1963；徐愛華，1983；RyanandAllman,1974）。表23-2肩胛下角下部皮膚皺襞厚度平均值(正常,單位:mm)年齡(歲)皮膚皺襞厚度年齡(歲)皮膚皺襞厚度男女男女06.57.04116.317.065.57.04617.320.8117.59.05117.321.0169.012.05618.822.52112.113.26116.822.42612.413.26614.520.93115.113.67114.322.63615.716.976～8014.821.6（自Montoyeetal.,1965）表23-3肩胛下角下部皮膚皺襞厚度的體脂相應值(自徐愛華、秦正譽，1983)皮膚皺襞厚度(mm)體脂(％)皮膚皺襞厚度(mm)體脂(％)皮膚皺襞厚度(mm)體脂(％)皮膚皺襞厚度(mm)體脂(%)04.5813.71623.02432.215.6914.91724.12533.326.81016.01825.33039.137.91117.21926.43544.949.11218.32027.64050.7510.21319.52128.74556.4611.41420.62229.95062.2712.01521.82331.0（二）肥胖分類肥胖癥依據(jù)內分泌、代謝和神經(jīng)異常與否可分為單純性肥胖癥和繼發(fā)性肥胖癥兩大類，而每一類又可以再細分成若干小類(朱智明等，1999)。依據(jù)這一標準進行的分類及其特征見表23-4。第二節(jié)肥胖與疾病肥胖是西方社會最常見的營養(yǎng)失衡病，它受肥胖基因蛋白質產物Leptin、胰島素、糖皮質激素、甲狀腺素、去甲狀腺素(NE)、生長素、視黃酸(RA)、Mahogany基因(mg)產物、蛋白質酪氨酸磷酸化酶-1B(PTP-1B)等多種激素、酶和其它因子，以及下丘腦食欲調節(jié)網(wǎng)絡的調控。這些激素和神經(jīng)肽等因子的失調都可能引起糖代謝、脂代謝等代謝途徑的異常，導致機體中糖、脂的種類、數(shù)量和分布的明顯異常，血液中葡萄糖、胰島素、游離脂肪酸等濃度升高，誘發(fā)冠心病、高血壓、糖尿病以及心臟結構變化等心血管疾病和癌癥、肝硬化、不孕不育等疾病，嚴重危害身心健康。表23-4肥胖癥的類型肥胖類型分類標準特征或病因單純性肥胖體質性肥胖癥(幼年起病性肥胖癥)無明顯內分泌、代謝病病因a.有肥胖家族史；b.自幼肥胖，一般出生后半歲左右起由于營養(yǎng)過度而肥胖至成年；c.呈全身性分布，脂肪細胞呈增生性肥大；d.限制食欲及加強運動療效差對胰島素較不敏感獲得性肥胖癥(成年起病性肥胖癥)起病于20～25歲，營養(yǎng)過度及遺傳因素所致；四肢肥胖為主，脂肪細胞單純肥大，無增生；c.飲食控制和運動療效好，治療可恢復胰島素敏感性繼發(fā)性肥胖下丘腦病繼發(fā)于神經(jīng)－內分泌－代謝紊亂基礎之上創(chuàng)傷、腦出血、腫瘤等下丘腦綜合癥均可致肥胖癥垂體病見于輕型垂體前葉功能減退癥、垂體瘤、空蝶鞍綜合征胰島素病胰島素分泌過多、脂肪合成過旺甲狀腺功能減退癥代謝率低下，脂肪動員較少，而且伴有粘液性水腫腎上腺皮質功能亢進癥皮質醇增多，向心型肥胖性功能減退及其它a.女性絕經(jīng)期及少數(shù)多囊卵巢綜合征；b.男性無睪或類無睪綜合征；c.Binmond綜合征；d.Dercum疾病；e.Biedl-Bardet綜合征；f.Pick-Wickian綜合征;g.鈉水潴留性肥胖癥一、肥胖與冠心病目前，絕大多數(shù)有關肥胖與冠心病的研究認為，即使排除了吸煙、糖尿病、年齡和高血壓等因素的影響，肥胖或超重與冠心病也存在明顯的相關性。Donahue等(1987)對7692名最初沒有冠心病的男性進行了為期12年的跟蹤隨訪，研究結果表明，隨著皮膚皺襞厚度的增加，冠心病發(fā)生率明顯增長。男性肩胛下皺襞厚度(SSF)值最高者較最低者患冠心病的危險性高2倍以上；雖然BMI作為肥胖測定標準時其程度不如SSF強烈，但是，隨著BMI值的增加，冠心病的發(fā)生率也明顯升高。Manson(1990)對無心血管病或腫瘤病史的婦女進行8年的跟蹤研究結果顯示，中年婦女中，肥胖是引起冠心病的高度危險因子之一，是美國婦女發(fā)病率和死亡率增加的一個重要原因。Willet等(1995)研究結果顯示，與BMI小于21相比，BMI為25～28.9的女性冠心病發(fā)生率增加了2倍，BMI>29時，冠心病發(fā)生率增加3.6倍。不僅如此，體重與冠心病死亡率之間存在正相關關系，超過平均體重40％以上者，其危險性增加1倍。肥胖誘導并發(fā)冠心病的機理仍然不是十分清楚。與冠心病發(fā)病有關的危險因素如左室肥大、高血壓、2－型糖尿病、血清尿酸水平升高、體循環(huán)血管阻力增加、某些心肌病等在肥胖患者中均有較高的發(fā)病率。肥胖可增加心臟工作負荷，影響糖代謝和脂質代謝。冠狀動脈病變嚴重程度與載脂蛋白B、內臟脂肪總面積、內臟與皮下脂肪組織面積比呈正相關(Zamboni,1992)。肥胖，尤其是內臟脂肪增加是由于脂肪代謝異常所致，血漿高密度脂蛋白膽固醇濃度降低，低密度脂蛋白膽固醇濃度升高，增加了冠狀動脈脂肪的積累，冠狀動脈患者內臟脂肪組織面積和內臟/皮下脂肪組織面積比值高于冠狀動脈造影正常者；內臟/皮下脂肪組織面積比與冠狀動脈疾病嚴重程度間存在良好正相關。肥胖與冠狀動脈硬化程度存在正相關。不同的肥胖界定指標指示預報冠心病的作用存在差異。Keys等(1972)對年齡40～49歲的2442名美國鐵路工人，2439名北歐男性(芬蘭、荷蘭)和6519名南歐男性(意大利、希臘和捷克)5年發(fā)病率的研究表明，采用“hard”標準(冠心病致死和確診心肌梗塞)時，相對體重不增加冠心病危險性，而采用“any”標準(hard和經(jīng)典心絞痛或經(jīng)臨床或心電圖證實為冠心病)時，BMI≥27者，易患冠心病。許多研究結果顯示，腰臀比值(WHR)與冠狀動脈硬化存在明顯相關關系，WHR比腰圍更能指示冠狀動脈疾病，而對于女性而言，腰/身高比率可能是比BMI或WHR更好的冠心病危險因素預報因子。二、肥胖與高血壓已有研究表明，高血壓與體重之間存在一定的相關性。Framingham研究中心的調查研究顯示，相對體重、體重指數(shù)(BMI)、皮膚皺襞厚度、臂圍、臀圍等肥胖指標與血壓呈正相關，超過理想體重20％或更多的人，發(fā)生高血壓病的機會為正常人的10倍。馮寧平等(1997)有關少兒的研究結果認為，13歲肥胖少年有14.0％并發(fā)高血壓，顯著高于對照組，為同齡正常少兒的3.5倍。李東光等(1995)的統(tǒng)計資料結果發(fā)現(xiàn)，肥胖是高血壓的危險因素，而向心性肥胖比勻稱性肥胖的危險性更大。雖然有一些肥胖個體血壓正常，而一些原發(fā)性高血壓患者也并不超重，但是，總體水平上，肥胖者發(fā)生高血壓的比例要高得多。血壓升高朝著體重增加的方向移動。肥胖是高血壓的重要危險因素之一已確定無疑(朱智明等，1999)。雖然肥胖與高血壓的關系已勿容置疑，但是與體重增加相關的血壓升高的生理機制還有待于進一步研究。盡管如此，肥胖致高血壓的發(fā)病機制已激起許多學者的強烈興趣(朱智明等，1999)：(1)已有的研究結果表明，肥胖致高血壓病變可能是由于肥胖會引起全身血流動力學變化，心動過速、心輸出量增加，高血壓與之有關。相對于其它組織而言，脂肪組織血流相對較低，肥胖與外周血管擴張和非脂肪組織血流增加有關，但是，肥胖者局部血管擴張的機制仍不清楚。(2)肥胖致腎臟壓力性尿鈉排泄異常，壓力性尿鈉排泄曲線移至更高血壓部位，只有在升高血壓的情況下，方能維持患者正常的鈉鹽排泄。這可能是由于腎臟血流動力學改變、腎小管重吸收增加所致。此外，最近的研究認為，腎臟內所受物理壓力的改變可能是導致肥胖者鈉潴留和血壓升高的原因。(3)肥胖致胰島素血癥，從而引起高血壓。血液中高胰島素會導致腎小管對鈉的重吸收，使正鹽水平平衡；或致交感神經(jīng)系統(tǒng)活性增強；也有可能增加血管平滑肌細胞內鈉離子的濃度，引起血管收縮，血壓升高；或者刺激血管與心肌細胞增殖，導致血管腔狹窄，心肌肥厚。(4)腎素-血管緊張素系統(tǒng)(Renin-Angiotensin-System,RAS)可能激活腎小管重吸收增加，使血壓升高。(5)交感神經(jīng)活性增加可能是肥胖引起高血壓的一個重要原因。肥胖可能會使交感活性增強而負交感活性減弱，交感活性增強引起腎素分泌大大增加，導致壓力性尿鈉排泄改變。(6)內部脂肪堆積會致使游離脂肪酸(FFA)水平升高，而且，通過增加FFA水平而升高血壓、總外周壓力、多數(shù)血管床的壓力，局部FFA脂肪組織灌注可引起血管收縮，反映脂肪酸具有直接加壓于血管床的作用。(7)腎臟神經(jīng)調節(jié)。Kassab等(1995)去除雙側腎神經(jīng)狗的研究表明，腎臟交感神經(jīng)在調節(jié)和加強RAS方面起重要作用。此外，肥胖還可能與許多其它因素一起通過別的途徑誘發(fā)高血壓。肥胖致高血壓的原因多種多樣，錯綜復雜，其確切機制的揭示有待于進一步研究。三、肥胖與糖尿病盡管并非所有的肥胖者都患糖尿病，但絕大多數(shù)研究表明，肥胖是非胰島素依賴型糖尿病(NIDDM)及青少年發(fā)病的成年型糖尿病(MODY)的重要誘發(fā)因素，而且，糖尿病發(fā)生率隨肥胖程度的增加而增加，中度肥胖者糖尿病發(fā)生率高于正常人4倍，極度肥胖者甚至高出正常人30倍(朱智明等，1999)。與BMI<21相比，女性BMI為25時患糖尿病的危險性增加了5倍，BMI為30時增加28倍，BMI達到35以上時增加93倍；男性BMI25～26.9時患糖尿病的危險性增加2.2倍，BMI29～30時增加6.7倍，BMI達到35以上時增加42倍。脂肪的分布也獨立地影響糖尿病：腰圍對于40英寸(102cm)時，即使BMI不變，糖尿病患病危險性也增加3.5倍(Leanetal.,1998)。FFA在體內通過葡萄糖－脂肪酸循環(huán)影響糖代謝(田浩明，1999)，F(xiàn)FA水平升高既可增加胰島素抵抗，又能引起胰島素血癥(Bodenetal.,1997),抑制組織通過胰島素介導的葡萄糖的攝取和利用，影響胰島素分泌，促進肝葡萄糖(HGP)的輸出，引起血糖濃度升高。血液中FFA受脂肪組織中激素敏感性脂肪酶(HSL)和蛋白酯酶(LPL)調節(jié)，分別調控脂肪組織甘油三酯(TG)的分解與合成，這種作用受胰島素的抑制與促進。肥胖者FFAs代謝紊亂，胰島素抑制FFAs生成作用下降，F(xiàn)FAs通過刺激胰島素的分泌增加血液中胰島素濃度至生理高限，以使其自身代謝正常化，高水平FFAs和高胰島素血癥共存，引起胰島β細胞失效和外周胰島素抵抗(IR)之間的惡性循環(huán)(圖23-1)。胰島素抵抗從某種意義上講是肥胖機體為防止進一步增重而產生的一種代償性機制。胰島素抵抗不僅僅存在于脂肪細胞，骨骼肌的胰島素抵抗加強了脂肪組織的胰島素不敏感性。Ob/ob和db/db胖小鼠具有高血糖、高甘油三酯和高胰島素血癥(Coleman,1978;Ingalletal.,1994)，這是Leptin信號途徑缺陷的次生癥狀(Chenetal.,1996;Zhangetal.,1994)。TZDs(Thiazolidinediones)是PPAR(PeroxisomeProliferatoractivatedReceptor-)的激動劑，相當于胰島素致敏物，能降低血清葡萄糖、甘油三酯和胰島素水平(Fujiwaraetal.,1988)。TZDs通過激活RXR(RetinoidXRecptor):PPAR異二聚體而進一步加強RXR特異選擇性配體LG100268(Boehmetal.,1995)和LGD1069(Boehmetal.,1994)降低血清葡萄糖、甘油三酯和胰島素水平的作用，也暗示RXR的配體可能改變動物葡萄糖的體內平衡(Mukherjee,1997)。RXR配體和PPAR配體刺激轉錄和降低非胰島素依賴性糖尿病動物的高血糖和高甘油三酯癥水平，這種作用具有累加性和協(xié)同性。因此，RXR:PPAR異二聚體可能是一種解除胰島素抗性功能復合體的分子靶位(MolecularTarget)，通過降低和解除胰島素抗性，恢復胰島素敏感性和正常功能，降低血糖血脂(Mukherjeeetal.,1997)。DGATDGAT交感神經(jīng)糖皮質激素、性激素、胰島素抵抗Leptin脂肪組織FFAs肝臟糖元異生作用↓蛋白質異常:HDL↓LDL↑骨骼肌胰島素抵抗↑胰島素敏感性↓從循環(huán)系統(tǒng)獲得的葡萄糖↓氧化能力↓高胰島素血癥補償性胰島素釋放↑胰β-細胞功能失常高血糖圖23-1體脂增加對胰島素和血糖的影響脂肪降解↑，合成↓Barroso等(1999)鑒定報道了與人類高胰島素抵抗及2－型糖尿病相關的PPAR兩種功能性喪失突變體。PPAR在許多細胞，尤其是脂肪細胞核中存在，起著受體和轉錄因子雙重作用。當PPAR和配體(如TZD)結合時，受配體激活，結合到基因啟動子的特異DNA序列上，和RXR一起激活特異基因的轉錄(SchwartzandStven,1999)。PPAR突變也可能會導致癌變。增強PPAR信號也可能與人類肥胖有關。Barroso等的研究顯示，功能性PPAR喪失突變的人都表現(xiàn)出“胰島素抗性綜合癥(InsulinResistanceSyndrome)”：胰島素抗性、糖尿病、高血壓、脂異常病(Dyslipidaemia)、皮膚著色異常(Nigricans,棘皮癥)。當過多的脂肪沉積在腹腔時，容易引起胰島素抗性，導致脂肪細胞和骨骼肌、肝臟細胞的胰島素敏感性下降，過多的載脂細胞釋放的FFA提供了替代的代謝底物，降低了對葡萄糖作為能源物的要求，即增強了胰島素抗性。不過，由于有的FFA是PPAR的配體，如果肥胖改變了這些FFA的有效性，也可能降低PPAR信號，產生胰島素抗性。Barroso等(1999)還發(fā)現(xiàn)，兩種PPAR突變體的轉錄受到了明顯的損害，而且，當PPAR和兩種PPAR突變體蛋白之一共同培養(yǎng)時，正常PPAR的功能受到損害，這種顯性負突變有助于解釋為什么單個等位基因突變會導致發(fā)病(Barrosoetal.,1999;Schwartzandsteven,1999)。四、肥胖與睡眠呼吸異常胸壁和腹腔脂肪數(shù)量增加胸腔和隔膜的機械性質，導致呼吸活動的變化，減少了肺活量并改變了肺部的通氣方式(Kopelman,2000)，還導致呼吸系統(tǒng)整體應變性下降，當肥胖患者平躺時，這些變化明顯加強。在眼快速運動(rapideyemovement,REM)睡眠時，肌肉自主活動能力下降，動脈氧飽和程度下降，CO2含量增加。REM睡眠時，瘦人呼吸不規(guī)則、偶爾出現(xiàn)呼吸窒息現(xiàn)象并不少見，而肥胖者由于呼吸機制受到了影響，呼吸窒息頻率升高，嚴重缺氧，結果心率異常。有證據(jù)表明，肥胖者呼吸障礙發(fā)生在喉部，與控制舌部運動肌肉的功能喪失有關。清醒時動脈氣體正常而REM睡眠時氧飽和度決定現(xiàn)象并不少見。絕經(jīng)前肥胖婦女睡覺時動脈氧飽和度下降不足7％，不存在呼吸暫停現(xiàn)象，絕經(jīng)后則下降超過7％，而且伴有呼吸窒息現(xiàn)象。極少數(shù)肥胖患者睡眠甚至醒著時動脈CO2和氧水平低下，呼吸異常、不規(guī)則。這些患者的呼吸常常被打斷，睡眠過程經(jīng)常被呼吸困難所阻斷，以保證窒息后補償性呼吸。患者白天常常欲睡，并伴有低氧/高CO2、肺部血壓升高、心臟右側異常，臨床上稱為肥胖型低通氣綜合癥，即原來的Pickwickian綜合癥。對3034名BMI>35的瑞典人的研究結果顯示，50％的男性和三分之一的女性睡眠時打鼾，存在呼吸窒息，比較而言，15.5％的瑞典男性睡眠時打鼾(Grunsteinetal.,1995)。睡眠時呼吸窒息增加了心肌梗塞和心臟病發(fā)作的危險性。第三節(jié)肥胖癥的發(fā)生機理一、肥胖癥的發(fā)生肥胖在現(xiàn)代社會越來越普遍，人們常常指責這是貪食和懶惰的緣故，然而，實際上在同一環(huán)境中的人有的會發(fā)胖，有的則不然(RavussinandDanforthJr,1999)。Ravussin和Danforth將過度攝食后的能量消耗分成幾個方面：a.過度攝食后，靜息代謝率(RestingMetabolicRat,RMR)適度增加，平均約占過剩能量的8％；b.用來吸收和儲藏攝食能量的食物熱效(ThermicEffectofFood,TEF)的升高約占日過剩能量的14％(與攝食成比例)。約4％轉化為非脂肪組織（蛋白質和糖元），其余部分包括物理活動消耗和轉化為脂肪組織。人類過度攝食所儲藏的能量85％以上以脂肪形式存在，其最初形式是甘油三酯(TG)。物理活動由意識控制的活動和非意識控制的NEAT(NonexerciseActivityThermogenesis)兩部分組成，由于有意識的活動一般保持恒定，因此，NEAT決定著物理活動的變化，從而決定脂肪轉化量。當NEAT增加時，轉化成脂肪的能量所占的比例下降；反之則增加。Levine等(1999)的研究表明，日總消耗能量的2/3是由于NEAT(人的坐立不安、姿勢的維持等物理活動)增加的緣故。NEAT的變化導致脂肪儲藏上相差10倍(相關系數(shù)0.77，P<0.001)，暗示攝食過度的人如果NEAT消耗的能量多，人就能夠保持苗條，反之，則積累大量的脂肪，導致肥胖。不過，這種解釋還有待于進一步證實(RavussinandDanforth,1999)。這里又有另一個問題：為什么有的人容易坐立不安而有的人則非如此呢？Christin等的研究提供了一個令人感興趣的解釋：交感神經(jīng)的活性可能決定人的坐立不安與否。體重(更確切地講，體脂)是受生理控制的，正常生物，體重無論是增加還是減少都會引起有效的反作用，對抗體重改變。體重調控受兩方面影響：其一，遺傳因子。遺傳因子在體重調控中的主導地位是顯而易見的。除了一、二個顯著不同之外，許多座位突變都不能產生與ob、tubby和fat相似的典型肥胖突變，暗示有許許多多基因的等位突變對體重有調節(jié)作用，也表明遺傳調控包括孟德爾式的單基因調節(jié)和微效多基因數(shù)量調節(jié)(Barshetal.,2000)。其二，環(huán)境因子，包括：a.理化環(huán)境因子；b.文化背景；c.物理活動；d.精神狀態(tài)；e.胎兒營養(yǎng)。有證據(jù)表明，子宮內胎兒發(fā)育時期營養(yǎng)不足可能決定其后發(fā)生的肥胖、高血壓、2－型糖尿病，而且，這些病變獨立于遺傳背景(Kopelman,2000)。基因和環(huán)境的相互作用難以預測。二、體重與肥胖的調控體重調控的研究是一些重要的醫(yī)學和社會學問題的中心(Freidman,2000):首先，肥胖是西方國家和發(fā)展中國家十分嚴重的健康問題；其次，肥胖的家族研究為指示基因和環(huán)境在決定人類性格中所扮演的角色提供了全面的機遇；其三，該領域的研究對營養(yǎng)狀態(tài)的改變影響其它器官系統(tǒng)功能的研究具有啟示作用；其四，肥胖研究與包括無意識活動在內的許許多多人類行為的分子基礎研究交叉。1．肥胖信號分子體重受生理調控(FriedmanandLeibel,1992)，即通過生理活動調節(jié)能量平衡－食物的攝入和能量的輸出。下丘腦腹內側核(VMN)是中央神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)調節(jié)食物攝入最重要的飽足(Satiety)中心，而外側下丘腦(LHA)則稱之為饑餓中心(Brayetal.,1990)。體重增加是攝食增加和能量消耗減少的共同結果(Brobeck,1946)。下丘腦感受儲藏的能量多少，從而調節(jié)食物的攝入和能量消耗，以維持體重(BrobeckandYale,1948)。Havery1959年首次提出，輸入信號系統(tǒng)中至少有一種成分存在于血液循環(huán)中。但是，輸入下丘腦的信號物質以前一直不清楚，最近的研究證明，至少肥胖基因的產物Leptin和胰島素起著信號物質的作用。有三種理論對輸入下丘腦的信號物質作出了解釋(Zhangetal.,1994)：a.脂肪郁積理論。該理論認為，CNS通過原生質的某種脂肪代謝物和下丘腦相互作用，影響能量平衡，進而調控體脂儲藏量；b.血糖穩(wěn)定理論。強調血糖水平是調控能量儲存的關鍵性信號之一；c.體溫調控理論。認為體溫是一種輸入到CNS中心控制食物攝入的重要信息。然而，脂肪郁積理論由于迄今尚未識別出來自脂肪的信號而未能確認，血糖穩(wěn)定理論和體溫調控理論都不能完全解釋活體理論平衡的精確機制。（1）胰島素胰腺分泌的胰島素是人類認識的第一個作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)(centralnervoussystem,CNS)控制體重的激素信號，從循環(huán)系統(tǒng)進入大腦，誘導能量攝入減少。體重增加時，胰島素分泌增加，補償胰島素抵抗，這樣才能維持葡萄糖的穩(wěn)態(tài)平衡。胰－細胞補償性分泌功能受損會引起進食增加，從而導致2－型糖尿病肥胖。因此，胰島素分泌加強可能增加輸入大腦中胰島素的量，有利于阻止肥胖癥加重。胰島素受體由下丘腦神經(jīng)元細胞外的－亞基和細胞內的－亞基組成。-亞基參與胰島素的配合作用，而-亞基則將胰島素信號轉移給神經(jīng)細胞，-亞基含一個酪氨酸激酶結構域，在胰島素與-亞基配合時通過酪氨酸殘基磷酸化激活細胞內信號蛋白：胰島素受體底物-1(Insulin-receptorsubstrate-1,IRS-1)和tub，細胞內信號蛋白進一步激活胰島素敏感代謝途徑，和基因轉錄。（2）LeptinLeptin是第二個被發(fā)現(xiàn)的傳入CNS從而調控體重的肥胖信號，由肥胖基因(obesegene)編碼。正常人循環(huán)系統(tǒng)中l(wèi)eptin和胰島素水平與體脂水平相一致，進入CNS的量與其在血漿中的量存在一定比例關系。Leptin在CNS控制體內能量穩(wěn)態(tài)平衡方面扮演著比胰島素更重要的角色。Leptin缺如會導致極度肥胖，這類生物過度攝食不受胰島素水平調節(jié)，而且，胰島素缺乏并不引起肥胖。最近，給胰島素缺如糖尿病大鼠選擇性注射外源leptin研究表明，是leptin缺乏，而不是胰島素缺乏是該類大鼠進食增加的根本原因。這些證據(jù)表明，盡管胰島素和leptin可能都參與了CNS的能量穩(wěn)態(tài)平衡調控，leptin的作用比胰島素顯得更為重要。當然，這并非意味著胰島素在體重調節(jié)中不起作用。脂肪合成離不開胰島素，胰島素缺乏時即使大量進食，體重也不增加，從而導致血液中葡萄糖濃度過高，許多葡萄糖通過尿液排出體外。與胰島素不同，leptin受體是激酶受體超級家族成員，其本身無酪氨酸激酶活性，但是，該受體的膜內區(qū)有Janus激酶(JAK)結合位點，leptin與受體胞外區(qū)結合后激活JAK，JAK再進一步磷酸化細胞內的信號轉導轉錄(STAT)蛋白，激活細胞核內leptin依賴性基因的轉錄，這一機制還有待于進一步研究。下丘腦存在葡萄糖反應神經(jīng)元(glucose-responsiveneuron)，葡萄糖氧化產生ATP，影響葡萄糖反應神經(jīng)元的膜電位，從而關閉質膜上ATP敏感性K+通道，增加細胞內K+，增加細胞燃燒率(firingrate)，leptin則使K+通道處于開放狀態(tài)，降低膜電勢，從而減少神經(jīng)元細胞燃燒率。2．肥胖基因（1）肥胖基因的發(fā)現(xiàn)1950年，美國Jackson實驗室發(fā)現(xiàn)一種自然隱性突變系C57BL/6Job/ob小鼠，表型特征是過度肥胖和2－型糖尿病，并推測與ob基因的突變有關。1959年Hervey首次提出，在有關肥胖的傳入信號系統(tǒng)中，至少有一種成分存在于信號系統(tǒng)中。1978年，Coleman等人對C57BL/6Job/ob小鼠和正常野生型小鼠進行交叉循環(huán)灌流時發(fā)現(xiàn)，肥胖小鼠食欲和體重均明顯下降，表明肥胖小鼠體內缺乏一種能調節(jié)食欲和代謝的血源性因子，可能是一種具有調節(jié)營養(yǎng)攝入和代謝作用的激素，并提出肥胖基因(obesegene,ob)編碼這一血源性因子產生的假說。1992年，F(xiàn)riedman等發(fā)現(xiàn)了具有5個單基因突變的小鼠可導致肥胖表型。Friedman領導的研究小組歷經(jīng)8年的研究，于1994年底應用定位克隆(PositionalCloning)技術在C57BL/6Job/ob小鼠第6號染色體近端的小眼基因和Waved-1基因叢中發(fā)現(xiàn)并克隆出了肥胖基因。在SM/SKc-Dac小鼠發(fā)現(xiàn)了第二個肥胖基因的共同同位基因。目前，至少有6種單基因突變或表達異常均可導致鼠肥胖表型，在人類也發(fā)現(xiàn)了這些基因的同源基因。Ob基因的表達產物Leptin是在1994年張一影等人首次定位克隆出ob基因后才被發(fā)現(xiàn)的。Leptin最初在成熟脂肪組織中被發(fā)現(xiàn)。1995年Halaas首次應用免疫沉積法證實在瘦人血漿中存在Leptin。趙云濤等1996年應用放射免疫分析法首次進行了人血漿中Leptin的定量研究，1995年Altmann等用重復PCR擴增方法對構建的人的肥胖基因進行擴增，并借助大腸桿菌生產純化出Leptin。（2）肥胖基因的結構ob基因在小鼠中位于第6號染色體上，在人類位于7q31.3。人和小鼠的ob基因均包含3個外顯子及兩個內含子。人類ob基因跨度18Kb，兩個內含子長度分別為10Kb和1.9Kb，將3個外顯子間隔開，轉錄3.5Kb的mRNA，內含子與外顯子的連接遵循TG/GA剪切規(guī)律，外顯子2和3共同編碼146個氨基酸組成的蛋白質分子。編碼區(qū)上游57bp處為轉錄起始位點，其上游28bp處為TATAA啟動子序列，3Kb的5‘端非翻譯區(qū)富含Sp-1、CCAAT增強子結合蛋白(C/BBP)、糖皮質激素反應因子(GRE)和cAMP反應因子結合蛋白(cREB)等轉錄因子結合位點和MER11、Alu兩個重復序列。在3’端編碼區(qū)的下游3.3Kb處為多聚腺苷酸信號AATAAA。小鼠ob基因跨度650Kb，轉錄4.5KbmRNA，外顯子2和3共同編碼167個氨基酸組成的蛋白質分子。開放閱讀框的3’末端帶有一個長長的非翻譯序列，5’和3’末端非翻譯序列中有50bp的直接重復(Ferrell,1993;Gongetal.,1996;Zhangetal.,1994)。ob基因在脊椎動物中具有高度保守性，人和小鼠基因編碼區(qū)核苷酸序列同源性高達84％，但是5’和3’端非翻譯區(qū)僅30％同源，N端信號肽同源性較其余部分略低。Murakami等(1995)和Ogawa等(1995)分別克隆了肥胖大鼠與SD大鼠的obcDNA。大鼠obmRNA約4.5kb，氨基酸水平上，大鼠與小鼠96％同源，大鼠與人84％同源，核苷酸(編碼區(qū))水平上亦然。大鼠obcDNA3’端非編碼區(qū)長達2.5kb，Wistar大鼠編碼區(qū)序列441bp，編碼無N－端信號序列的146個氨基酸（3）肥胖基因的表達與調控ob基因只在成熟的脂肪組織中表達，大量的研究事實證明了這一點。Maffei等(1995)用原位雜交法檢測到所有切片的脂肪細胞呈obmRNA陽性，但腦組織中未檢測到。C57BL/Ksdb/db小鼠每個脂肪細胞obmRNA水平大大增加，但是，脂肪組織基質細胞無obmRNA合成，反轉錄PCR獲得同樣結果，培養(yǎng)的脂肪細胞中的數(shù)據(jù)也支持上述結論。不但如此，不同部位的脂肪組織中的表達量明顯不同(ConsidineandCaro,1996;Masuzakietal.,1995)。原位雜交結果發(fā)現(xiàn)，人的皮下、網(wǎng)膜、淋巴管周圍、腹膜后、腸系膜脂肪墊中含豐富的obmRNA，腹股溝和子宮旁的脂肪組織obmRNA表達水平較低，而大腦、心、肺、肝、胃、脾、腎、胰、小腸、結腸、前列腺、睪丸和骨骼肌無明顯的obmRNA(Masuzakietal.,1995)。Montague等(1997)研究表明，皮下脂肪與網(wǎng)膜脂肪細胞的obmRNA相比，女性中為5.5倍，男性為1.9倍。進一步研究結果還表明，ob基因表達還存在性別差異，體重指數(shù)相同條件下，女性Leptin水平高于男性，而且，女性脂肪更傾向于分布在皮下，因此，在任何相同身體構成情況下，女性血清leptin濃度較男性高。至于種族和年齡，其對ob基因的表達影響不大(Cintietal.,1997;Maetal.,1996)。小鼠ob基因轉錄產物mRNA表達的初產物由167個氨基酸組成，分子量為18,000，從脂肪細胞分泌進入血液的過程中失去N-端由21個氨基酸組成的信號肽而形成Leptin。日本人及30％的野生型C57BL/6Job/ob小鼠的ob基因編碼區(qū)存在第49位谷氨先胺(Gln)密碼子的缺失，導致表達蛋白中少一個氨基酸，因而，正常脊椎動物ob基因及其表達的蛋白質存在Gln缺失型與Gln非缺失型兩種型式(Masuzakietal.,1995;Zhangetal.,1994)。Leptin在人血漿中的表達水平為0～100μg/L，Leptin在血清中的儲藏穩(wěn)定性較好，且不受標本采集方法、標本溶血、高血脂及標本反復凍融等變化的影響(Cintietal.,1997;Maetal.,1996)。Ob基因蛋白質產物以單體形式存在于正常小鼠和人血漿中，在C57BL/6Job/ob小鼠血液中檢測不到，但是，db/db小鼠血漿中Leptin的含量很高。人ob基因原始翻譯產物存在于微粒體膜時，大約有一半可被截去2000。體外用蛋白酶K分別處理18000和16000產物，18000產物完全溶解而16000產物不受影響，暗示16000產物能轉入微粒體囊腔，表明Leptin是一種分泌性分子。Leptin具強親水性，其氨基酸序列包括一個21個氨基酸組成的末端引導序列，但缺少跨膜區(qū)，因而表現(xiàn)為分泌蛋白。MacDougald等(1995)通過小鼠cDNA轉染人胚胎腎293細胞方法進一步證實Leptin具有分泌蛋白的特性。Ob基因初產物信號肽切割后，2個半胱氨酸殘基仍然保留在蛋白質中，暗示Leptin可能含有其它分泌性多肽所具有的特征二硫鍵。氨基酸序列和蛋白質二級結構檢測表明Leptin為球狀結構，無明顯跨膜區(qū)和N-端連接的糖基化氨基酸或二元氨基酸序列(Zhangetal.,1994)。Leptin有一定的晝夜節(jié)律性，能量攝入的改變如禁食、睡眠、體溫變化都可能影響Leptin的產生與分泌。Ob基因表達受多種因子調節(jié)，包括mRNA轉錄和蛋白質翻譯兩個層次。Ob基因mRNA只在成熟脂肪中表達，表明脂肪細胞周圍環(huán)境對obmRNA的高水平表達極為重要。不同來源血清培養(yǎng)3T3-L1脂肪細胞實驗發(fā)現(xiàn)，高濃度牛血清(cs)培養(yǎng)8小時，obmRNA的表達增加了3～4倍，同時，Leptin的分泌增加，而胎牛血清(FBS)則效果不明顯。禁食實驗研究結果表明，禁食16小時后，正常鼠obmRNA表達被抑制70％,接著再喂食的4小時中，obmRNA表達很快恢復，而ob/ob胖鼠obmRNA水平比瘦鼠高4倍，且不受禁食影響，暗示obmRNA的下調受功能性基因產物的調節(jié)。肥胖與Leptin抵抗有關，Leptin抑制肥胖作用與神經(jīng)內分泌系統(tǒng)不可分割，它們共同組成一個精確的閉合回路。Leptin由脂肪細胞分泌后以內分泌、旁分泌等形式作用于大腦脈絡叢、下丘腦、肝臟、胰臟、腎臟和肺等的Leptin受體，尤其是作用于下丘腦的ARC、VMN、DMN、PVN、SCN和LHA，抑制NPY等食欲促進因子的合成與分泌，促進黑色素細胞刺激素(Melanocortin)、CRH等食欲抑制因子的合成與分泌，減少食物的攝取，增加能量消耗；同時，Leptin還抑制30A5前脂肪細胞中乙酰輔酶A還原酶基因的表達，減少脂肪酸和脂質的合成，抑制胰島素合成與分泌，拮抗肝臟胰島素的生物效應，從而調節(jié)機體的肥胖。Leptin作用于神經(jīng)系統(tǒng)、內分泌系統(tǒng)的同時，也受其反饋調節(jié)。胰島素在血糖代謝中起著關鍵性作用，調節(jié)人體血糖濃度，而且，它還和糖皮質激素、性激素等共同作用，調節(jié)血糖中Leptin水平。增高胰島素水平，4～8小時血糖正常，高胰島素血癥可介導血漿Leptin濃度升高，長期(3～4天)接觸胰島素(大量進食)會增加體內外Leptin的分泌率。Boden等(Bodenetal.,1997)改變胰島素水平的研究發(fā)現(xiàn)，開始24小時內，無論胰島素水平多高都不能使Leptin水平明顯升高，24小時后，尤其是48小時后，血漿Leptin水平迅速升高，而且，這種上升具有劑量依賴性。胰島素濃度200pmol/L時，無明顯改變，800pmol/L時，血漿Leptin濃度增加70％。胰島素儲藏于胰β細胞分泌顆粒中，以胞吐方式釋放(Wollheinetal.,1996)，Ca2+是胞吐作用的主要決定因子(Ashcroftetal.,1994;Gembaletal.,1992;Lang,1999;Satoetal.,1997;Wollheinetal.,1996)。在Ca2+信號關閉的情況下，葡萄糖起著分泌誘導作用，胰β細胞線粒體產生的谷氨酸在其中起信使作用(MaechlerandWollhein,1999)。胰島素不直接促進ob基因的表達和Leptin分泌，甚至抑制地塞米松的誘導作用，胰島素的基礎水平與Leptin水平相關。糖皮質激素對ob基因的轉錄和血清中Leptin水平也有重要調節(jié)作用。糖皮質激素可能直接或間接地影響ob基因表達及其產物的分泌：a.糖皮質激素可以間接增加下丘腦中NPY含量，從而調節(jié)ob基因的表達，同時降低外周胰島素敏感性(Dallmanetal.,1995)；b.糖皮質激素也可能引起胰島素拮抗，使胰島素處于高水平狀態(tài)，進而間接導致胰島素水平升高(汪啟迪，1999)；c.糖皮質激素還可能直接調控ob基因轉錄(Wabitschetal.,1996)。這種調節(jié)受激素結構差異的影響，還依據(jù)作用對象而有所不同。地塞米松可以提高人類循環(huán)中Leptin水平，但是，降低小鼠脂肪細胞ob基因的表達水平(Dagogo-Jacketal.,1997)，而甲基強的松龍對Leptin的分泌卻無影響。肥胖個體內臟脂肪ob基因持續(xù)暴露于皮質類固醇及其應答性增強，可導致局部和門靜脈的高Leptin血癥。Cushing綜合癥病人的高皮質類固醇血癥對血清Leptin濃度無直接影響，而是通過高胰島素血癥和/或胰島素敏感性降低間接起作用(黃欣，1999)。甲狀腺素會使基礎代謝率(BMR)和產熱作用增加，甲狀腺異常往往伴有體重異常，而且，甲狀腺素對兒茶酚胺作用于β-腎上腺受體有允許作用(PermissiveEffect)，刺激這類受體可抑制Leptin表達，因而推測甲狀腺素對Leptin有間接抑制作用。固醇類激素，尤其是睪酮對調節(jié)血清Leptin水平起重要作用。血清Leptin水平存在性別差異，女性血液循環(huán)中Leptin水平高于男性，這種差異由占優(yōu)勢的性別類固醇環(huán)境而非遺傳上的性別決定的。此外，去甲腎上腺素可降低Leptin的表達，β3受體激動劑和cAMP水平升高也有相似作用(Halleuxetal.,1998)。甲狀腺素和生長素等與ob基因之間也可能存在相互調節(jié)作用。白介素(IL)-等細胞因子對Leptin在不同器官中的表達水平差異有重要調節(jié)作用。癌癥病人服用重組人IL-1(rhIL-1)后血清Leptin水平呈劑量依賴性升高，其機制可能是IL-1直接刺激脂肪細胞Leptin的生產，或IL-1刺激促皮質素釋放激素(CRH)分泌，CRH增加腎上腺皮質類固醇產生，從而增加血清Leptin濃度。連續(xù)服用至第5天時，Leptin濃度又回落到用藥前水平，暗示其它機制或因子可能在Leptin產生中起作用(Mantzorosetal.,1997)。TNF及其血清中可溶性受體sTNF-R55系統(tǒng)和Leptin系統(tǒng)是影響能量平衡和葡萄糖體內平衡的兩個系統(tǒng)。肥胖機體過度表達TNF，并與胰島素抵抗正相關。TNF是主要由激活的巨噬細胞產生的一種細胞因子，其受體是一種跨膜蛋白，包括60KU的TNFR1和80KU的TNFR2。TNF與受體結合后，通過級聯(lián)信號傳遞，啟動多種激素敏感性脂肪酶活性，促進脂肪分解，減少脂肪細胞堆積。TNF系統(tǒng)的分化與人類能量消耗增加和體重下降有關，該系統(tǒng)可直接促進ob基因的表達和血清中Leptin水平升高。Leptin系統(tǒng)可能在TNF系統(tǒng)的能量消長作用中起介導作用，也可能介導細胞因子對內分泌功能的作用。Grinspoon等(1996)和Eckert等(1998)的研究表明，Leptin水平與胰島素樣生長因子－I(IGF-I)存在相關關系(Sarrafetal.,1997)。大腸桿菌胞壁脂多糖(LPS)也有促進ob基因表達的作用，這可能是機體在感染性疾病狀態(tài)下食欲低下的原因。環(huán)境因子也影響leptin的敏感性，高脂肪食物會引起leptin抵抗(FriedmanandHalaas,1998)。大量研究發(fā)現(xiàn)，Leptin與BMI呈正相關，Leptin水平隨體脂和肥胖嚴重程度的增加而增高。相對于體內脂肪總量和腹腔內臟脂肪而言，循環(huán)系統(tǒng)中的Leptin與皮下脂肪的關系更密切。（4）ob基因表達產物的生理功能Leptin最重要的生理功能是影響攝食。Pelleymounter等(1995)用磷酸緩沖鹽(PBS)溶解純化的Leptin腹腔注射5周齡C57BL/6Job/ob與C57BL/6J+/?小鼠，注射量為0.1、1.0、10.0mg/Kg，正常體重8周齡的C57BL/6J小鼠作對照，注射等體積的PBS。結果顯示，ob/ob胖小鼠組注射Leptin后，食物攝入量減少52.6％，而+/?小鼠盡管注射Leptin后頭4天攝食量減少，但是，總食物消耗與使用Leptin前及對照組無差別，對照組+/+與之相似。Shimomura等(1999)連續(xù)12天每天以5μgPBS(對照)或重組leptin注射野生型、轉基因aP2-nSREBP-1c和ob/ob小鼠后檢測，aP2-nSREBP-1c和ob/ob小鼠原本非常低的血漿leptin水平恢復正常，而外源leptin的輸入并不會使野生型小鼠leptin水平升高。aP2-nSREBP-1c和ob/ob小鼠的攝食量比野生型分別高約17％和60％，注射leptin后，二者的攝食量分別下降了16％和35％。因而Leptin在調節(jié)食欲中扮演著重要角色。Leptin還調節(jié)體內的能量消耗。大多數(shù)肥胖個體具有高水平的leptin，體重減少或leptin下降會引起負的能量平衡，即攝入能量大于消耗的能量(Friedman,2000)。上述實驗檢測結果表明，應用PBS的ob/ob胖小鼠耗氧量較對照組明顯降低，體溫明顯下降，活動量也減少，而應用Leptin10.0mg/Kg不影響對照組氧耗量，但是卻能夠使ob/ob胖小鼠耗氧量恢復正常，總活動量增加，暗示Leptin在能量調節(jié)中的重要作用。Sarmiernto等(1997)每天給正常小鼠注射20g.Kg-1后，其棕色和白色脂肪的產熱酶和脂肪酶如非偶聯(lián)蛋白1與2、脂蛋白酯酶、激素敏感型酯酶等的表達選擇性迅速增加，而脂肪合成酶等的表達減少，導致脂肪迅速分解和體重減輕。體外脂肪培養(yǎng)實驗結果顯示，源于正常表型Zuckerfa/fa大鼠的白色脂肪墊暴露于0.1和io.onmol/Lleptin24小時后，脂解作用各自升高了9倍和16倍，原代培養(yǎng)的棕色脂肪的蘋果酸酶和脂蛋白酯酶的mRNA分別增加了1.8和1.9倍，而leptin受體突變的肥胖fa/fa大鼠則未見變化。Leptin調節(jié)體重和體脂的作用是通過上述兩方面功能的共同結果：一方面調節(jié)食物的攝入，另一方面調節(jié)能量消耗。Pelleymounter等的研究中，應用Leptin10.0mg/Kg.d和1.0mg/Kg.d的ob/ob胖小鼠體脂明顯降低，前者體重減少22.2％，而且呈劑量依賴性；+/?小鼠應用10.0mg/Kg小鼠體脂也明顯減少，而+/+小鼠則減少不明顯。Halaas等(1995)的研究結果與Pelleymounter等的結果一致。Campfield等(1995)的研究也證明，Leptin能夠減輕ob/ob胖小鼠的體重，但是，Leptin停用后6～7天，攝食即增加到與對照組相似，但未超出。Halaas等(1995)采用腹腔注射Leptin方法研究db/db胖小鼠發(fā)現(xiàn)，C57BL/Ksdb/db胖小鼠應用Leptin后體重及攝食與對照組比無差異。Campfield等(1995)采用插管于腦側室法注射Leptin(1g/鼠)，ob/ob胖小鼠和+/?鼠攝食和體重減少，而db/db胖小鼠卻不受影響。不論是外周還是中樞神經(jīng)系統(tǒng)，給予Leptin均可減少ob/ob胖小鼠的攝食和體重，但對db/db胖小鼠則無效，推測可能是由于db/db糖尿病胖小鼠存在Leptin受體缺陷和(或)受體作用后信號通路病變(朱智明等，1999)。Tartaglia首先發(fā)現(xiàn)小鼠脈絡神經(jīng)叢含Leptin受體(LPR)，屬細胞激肽類I型受體，其基因又稱糖尿病基因，位于小鼠第4號染色體。現(xiàn)已證實，C57BL/KsJdb/db小鼠、Zucker及Wistarfa/fa大鼠下丘腦部位Leptin受體存在基因突變不能與Leptin結合并感受其血漿水平變化(Chuaetal.,1996)。Zucker大鼠LPR胞內區(qū)均存在806A→C無義突變(Gln269-Pro)。目前，尚未發(fā)現(xiàn)人類肥胖者Leptin受體變異。張一影等(1994)發(fā)現(xiàn)，C57BL/6Job/ob肥胖小鼠編碼區(qū)一個胞嘧啶(C)被胸腺嘧啶(T)取代，密碼子變成TGA，引起表達蛋白于105氨基酸處提前終止合成，而SM/Ckc_+Dacob2J/ob2J小鼠mRNA轉錄起始處7Kb上游多態(tài)性的BgLⅡ片段增大，使啟動子結構或序列改變，mRNA不表達，Leptin的缺失或功能缺陷可能是這兩種小鼠肥胖發(fā)生的直接原因(Zhangetal.,1994)。Coming等(1996)研究發(fā)現(xiàn)，D7S1875、ob1875<208bp/DRD2TaqA1等位基因與年輕女性的BMI相關，孿生子配對分析亦表明肥胖與ob基因的標記物D7S514、D7S680、D7S530有關，極度肥胖人群(BMI≥40Kg/m2)研究結果顯示，ob基因兩側標記物與肥胖基因表型直接連鎖。先天性普遍性脂營養(yǎng)不良(CongenitalGeneralizedLipodystrophy,CDL)是一種少見的常染色體隱性紊亂病，患病生物出生時就明顯見到少量脂肪，并具有嚴重的胰島素抗性，導致高胰島素血癥、高血糖和擴大的脂肪肝(SeipandTrygstad,1996)。Shimomura等1998年培育出具有CGL特征的小鼠，這種小鼠在aP2(adipose-specific)增強子的調控下表達一種稱之為nSREBP-1C(Sterol-regulatory-element-bindingProtein-1C)的截形核蛋白。SREBP-1C(又稱ADD)(Tontonozetal.,1993)是激活編碼動物細胞脂肪合成酶基因轉錄的三種SREBP之一(BrownandGoldstein,1997)。NSREBP-1c缺少一個膜附著結構域，因而無需蛋白水解酶，nSREBP以不受調控的方式進入細胞核。CGL小鼠脂肪組織明顯缺少幾種編碼包括Leptin在內的脂肪特異性蛋白質的mRNA，編碼Leptin的mRNA在nSREBP-1C轉基因小鼠中減少了90％(Shimomuraetal.,1998)。Shimomura等采用連續(xù)系統(tǒng)輸入低劑量重組Leptin方法證明，CGL小鼠的胰島素抵抗性可以由外源Leptin克服，暗示CGL小鼠的胰島素抵抗是由于Leptin缺乏所致，并且，CGL小鼠Leptin對胰島素敏感性和葡萄糖配置的調控作用獨立于其對攝食的作用。人類CGL患者細胞質Leptin水平也極低(Pardinietal.,1998)，因而Leptin治療可能對CGL患者有效(Shimomuraetal.,1999)。研究者曾提出“節(jié)儉基因型”假說，認為動物和人在長期演化中形成了在食物豐富的時候以脂肪形式儲藏能量以備食物不足饑餓之需的機制。Gura等(1997)相信，Leptin可能充當身體對饑餓作出反應的調控子角色。這得到了內分泌學家LucianoRossetti及其同事的支持(Gura,2000)。總而言之，ob基因及其產物Leptin具有廣泛的生物學功能，在調節(jié)食欲和控制能耗中扮演重要的角色，但是，Leptin并非單獨起作用，它與胰島素、神經(jīng)內分泌系統(tǒng)等多種因子共同協(xié)調作用，調節(jié)食物的攝食、能耗和體重體脂。研究表明，外源性重組Leptin不僅可以使內源性缺乏Leptin的先天性肥胖小鼠體重下降，而且，能夠使血漿Leptin水平較高的后天飲食誘發(fā)肥胖小鼠體重體脂下降。Leptin在肥胖小鼠治療中的成功，燃起了人們對ob基因產物治療人類肥胖癥的希望，可以預期，隨著ob基因及其產物生物學功能與作用機理的進一步闡明，Leptin在人類肥胖癥治療中將扮演著越來越重要的角色。3．中樞神經(jīng)調控系統(tǒng)腦區(qū)損傷或腦神經(jīng)通路切除研究證明：下丘腦內側區(qū)的弓狀核(ARC)、VMN、背內側核(DMN)、室旁核(PVN)、視交叉上核(SCN)和LHA都能影響攝食行為，它們之間可能形成食欲調節(jié)通路(Kalraetal.,1999)，構成下丘腦食欲調節(jié)網(wǎng)絡的“網(wǎng)絡中心”(石瓊等，1999)。受外來調節(jié)因子如成熟脂肪細胞中肥胖基因的蛋白質產物Leptin和松果腺合成與釋放的退黑素等的作用，下丘腦食欲調節(jié)網(wǎng)絡產生多種神經(jīng)肽，調節(jié)食欲和能量消耗。所產生的神經(jīng)肽可以分為兩大類(Kalra,1997;KalraandKalra,1996)：一.食欲促進因子。包括：a.神經(jīng)肽Y(NPY)，36肽，主要來源于ARC和DMN，是最重要的食欲促進因子，對多種食欲促進因子和食欲抑制因子具有重要調節(jié)作用。b.黑素細胞凝聚素(MCH)，周期性的19肽，最初是在真骨魚中作為減輕魚皮膚色澤激素被發(fā)現(xiàn)的(Kawauchietal.,1983)。幾乎在leptin被發(fā)現(xiàn)的同時，Joslin糖尿病中心與哈佛醫(yī)學院的內分泌學家Maratos-Flier的研究小組利用差異顯示法在小鼠中找到了MCH，與生長激素抑制物受體(Somatostatinreceptors)序列同源，MCH在ob/ob胖鼠中的表達活性比正常小鼠高2～3倍。MCH主要來源于LHA和未定帶，在與嗅覺學知和強化機制相關的大腦區(qū)表達水平更高(Saitoetal.,1999)。MCH調控哺乳動物大腦的多種功能，尤其是與攝食行為相關的功能，是神經(jīng)遞質和神經(jīng)肽系統(tǒng)調控食物攝取和能量平衡的重要成員之一：ⅰ.直接將MCH注入大鼠大腦能促進進食(Quetal.,1996;Rossietal.,1997)；ⅱ.MCH前體mRNA在遺傳肥胖小鼠和禁食動物中受下丘腦調控；ⅲ.缺乏MCH的小鼠進食很少，體形很瘦(Shimadaetal.,1998)。黑暗開始時的下丘腦區(qū)MCH處理，可以增強大鼠的夜間攝食活動。MCH在功能上與-MSH拮抗。MCH的配體是人類孤G-蛋白偶聯(lián)受體(OrphanG-Protein-coupledReceptor)SLC-1，該配體由353個氨基酸組成。SLC-1的mRNA和蛋白質在下丘腦的VMN和DMN中表達，與介導MCH促進攝食的功能相一致(Chambersetal.,1999)。納摩爾濃度的MCH就能夠通過Gi和(或)Gq蛋白途徑明顯促進SLC-1所介導的攝食和能量平衡調控。MCH和NPY系統(tǒng)間存在不少平行之處，MCH和NPY可能一起協(xié)同調節(jié)機體的能量穩(wěn)定狀態(tài)(Kalraetal.,1999)。Maratos-Flier提出MCH的“比薩餅作用(thePizzaEffect)”假說：當人處于飽食狀態(tài)時，MCH之類的神經(jīng)肽處于最低水平，但是，某些很可人的食物的氣味會啟動這些神經(jīng)肽的釋放。Maratos-Flier的解釋是：“即使你不餓，無需攝入能量，但你仍然會吃比薩餅，因為你知道比薩餅的味道好極了”。目前，尚未證實在人類肥胖患者中存在足以解釋leptin抗性的MCH缺陷，這可能是由于肥胖患者leptin進入大腦過程受阻(Gura,2000)。c.谷氨酸(Glu)，大量存在于下丘腦的不同部位，參與食欲刺激作用的Glu受體選擇性位于LHA，Glu受體激動劑N－甲基－D－天冬氨酸(NMDA)的刺激作用可能與LHA合成的食欲促進因子(如NPY和GAL)有關；d.食欲素(Orexins,OX)，OX神經(jīng)元主要位于下丘腦的背區(qū)、外側區(qū)和圍穹隆區(qū)(PFH)(Sakaraietal.,1998;Deleceaetal.,1998)。OX刺激攝食活動呈劑量相關性，OXA的作用相對較強。OX對食欲的刺激作用可能是通過活化其受體而實現(xiàn)的。雖然OX神經(jīng)元末梢可終止于大多數(shù)下丘腦區(qū)，但是，調節(jié)OX作用的受體分布有限，OX對食欲的刺激作用可能部分與NPY有關。e.甘丙肽(GAL)，29肽，主要源于ARC、DMN和PVN。GAL對攝食行為的誘導作用可能部分與NPY有關，還可能通過部分活化GAL受體來實現(xiàn)。可以刺激ARC中β－內啡肽(β-END)和PVN中去甲腎上腺素(NE)的釋放等等。f.內源性鴉片樣肽(EOP)，鴉片受體拮抗劑可降低由GAL或-氨基丁酸(GABA)受體激動劑誘導的食欲刺激作用。g.GABA，在下丘腦區(qū)大量存在，PVN中GABA可能通過與NPY的共同釋放來強化其刺激食欲的作用。此外，還可能抑制促黑激素-(-MSH)的釋放，從而提高靶位點對其釋放的NPY的反應強度(Kalraetal.,1999)。h.去甲腎上腺素(Noradrenaline)，在腦干區(qū)合成，有的去甲腎上腺素神經(jīng)元與NPY共位于PVN，而PVN注射去甲腎上腺素顯著促進食物攝取，反復注射會明顯增加體重。Ob/ob小鼠PVN的去甲腎上腺素水平升高，暗示leptin可能抑制該腦區(qū)去甲腎上腺素的終端釋放。大鼠的研究支持該觀點，表明去甲腎上腺素促進合成代謝。二.食欲抑制因子。包括：a.促腎上腺皮質激素釋放激素(CRH)家族。①.CRH，41肽，CRH生成細胞主要位于PVN的小細胞層(pPVN),主要作用是刺激垂體釋放促腎上腺皮質激素，進而促進腎上腺分泌皮質類固醇。CRH還可以抑制食欲促進因子的刺激作用，其限制食欲的作用位點也位于PVN內。CRH的作用可能是通過CRHR1和R2型受體來實現(xiàn)的；②.尿皮質激素，與CRH的序列有45％同源，在抑制由饑餓誘導的攝食活動中發(fā)揮比CRH更強的作用(Spinaetal.,1996)，這可能歸因于其對受體CRHR2有更高的親和力。尿皮質激素能降低大鼠的食量和攝食頻率，與CRH一樣，尿皮質激素也是通過提高產熱和脂解作用來增加能量消耗的，但是，尿皮質激素主要位于LHA和視上核；b.神經(jīng)降壓素(NT)，主要位于ARC、PVN和DMN，可以抑制大鼠自主性或NE誘導的攝食活動。NT與NPY間可能存在拮抗作用(MogaandSaper,1994)。c.胰升糖素樣肽－1(GLP-1)，在下丘腦區(qū)廣泛分布，但是，其結合位點主要位于ARC和PVN(Shughrueetal.,1996)，抑制食欲的作用與受體的活化密切相關。GLP-1能夠抑制NPY誘導的攝食行為，但是，這種作用只與PVN中NPY啟動的突觸后信號傳導有關(Turtonetal.,1996)。GLP-1通路可能是Leptin的調節(jié)因子。d.促黑皮素(MC)，-MSH是MC中研究最多的，由鴉片促黑色素皮質激素原(Pro-opmelanocortin,POMC)基因編碼一個稱為POMC的前體蛋白，借助于細胞內某種酶的作用，切割成由13個氨基酸組成的-MSH和其它幾種多肽激素，廣泛分布于下丘腦區(qū)。1996年，德國漢堡大學的一個研究小組證明，POMC基因突變是人類極度肥胖、紅發(fā)、腎上腺缺陷遺傳綜合征的根本原因。-MSH抑制攝食行為，受MC-4受體(MC-4R)調節(jié)。Seeley等(1997)發(fā)現(xiàn)，基因型肥胖小鼠Leptin-POMC--MSH-MC4-R信號通路存在缺陷是出現(xiàn)食欲亢進的部分原因。Leptin缺陷型小鼠突變體產生的-MSH很少，暗示leptin刺激-MSH生產，-MSH隨后抑制食欲(Gura,2000)。斯坦福大學遺傳學家GregBarsh估計，人類3％～5％的過度肥胖是由于-MSH的受體蛋白MCR-4的編碼基因突變所致，因為，MCR-4的缺乏可能阻礙了-MSH的食欲抑制作用。e.野鼠色蛋白(AgP),在野鼠色致死型雜合體小鼠(AY/a)中，肥胖綜合癥的出現(xiàn)是由于AgP-MC4-R傳遞的食欲抑制信號發(fā)生紊亂所致(Siracusa,1994)。近來克隆出的ART基因與編碼AgP的基因(AgrP)高度同源。AgrP是MC4-R的選擇性強抑制物，其在PVN的釋放可以消除MC4-R對-MSH的限制性調節(jié)作用。f.CART(CocaineandAmphetamine-RegulatedTranscript)。向腦室中引入CART可以抑制大鼠和小鼠夜間及饑餓引起的攝食行為(Lambertetal.,1998)，可抑制NPY誘導的攝食活動。在生理性食欲抑制因子中，CART通路可能是最有效的。g.膽囊收縮素(CCK)，在進食伊始給予CCK即有飽和感，服用特效CCK拮抗物后，機體恢復進食欲望。CCK能夠減少每次進食量，但是，動物每天自主進餐次數(shù)明顯增多。h.細胞激酶信號抑制子－3(SuppressorofCytokineSignaling-3,SOCS-3),當注射Leptin于正常動物時，下丘腦迅速產生SOCS-3蛋白，該蛋白阻止Leptin受體進一步發(fā)送信號的作用，可能從而介導了Leptin抗性。i.血清素，由腦干遠端細胞組成，是一些肥胖治療藥物中樞系統(tǒng)的最初作用靶位。血清素信號抑制攝食，但是，血清素信號異常只能導致中等程度肥胖，相對于MC4R或leptin受體缺如型肥胖則更是如此。最近研究(Galapaietal.,1999)發(fā)現(xiàn)，leptin對血清素的促進作用可能暗示leptin的減肥作用可能部分是由血清素介導的。下丘腦食欲調節(jié)網(wǎng)絡是一個精細的調節(jié)環(huán)路，其中任何一個單元的信息平衡被打破，都可能破壞機體內的能量穩(wěn)定狀態(tài)，從而導致食欲亢進或厭食(石瓊等，1999)。不僅如此，下丘腦食欲調節(jié)網(wǎng)絡還必須與肥胖基因產物leptin、脂源性腫瘤壞死因子(TNF-)、游離脂肪酸(FFA)、解偶聯(lián)蛋白1基因(UCP1)、β3腎上腺受體基因(β3AR)、Mahogany基因、PTP－1B基因等相互作用，平衡交感神經(jīng)與副交感神經(jīng)的張力，才能夠平衡動物的攝食和耗能，維持體重正常恒定。這些基因的突變等導致其產物的不足、缺乏或無活性都會引起體內代謝平衡紊亂，導致肥胖，甚至可能向后代遺傳。4．中樞神經(jīng)系統(tǒng)對攝食的調控VMN具有刺激抑制攝食的作用，VMN切除會誘導攝食增加和肥胖，刺激和切除LHA的作用與此相反。隨著研究的深入，控制攝食和體重的特殊大腦“中心”的提法已逐漸為不延續(xù)神經(jīng)元途徑所代替，從而對與調節(jié)體內能量儲存有關的輸入信號作出整體反應。弓狀核鄰接于大腦第三室底部，是神經(jīng)元細胞的弓狀延長樣集合，約占下丘腦長的二分之一，NPY和AGRP(Agouti-relatedprotein)共位于弓狀核神經(jīng)元，證明單神經(jīng)元細胞型可以包含多種合成代謝作用分子。POMC和苯異丙胺調控轉錄子(amphetamine-regulatedtranscript,CART)也位于弓狀核神經(jīng)元的不同相鄰亞區(qū)，暗示大腦弓狀核神經(jīng)元回路在能量穩(wěn)態(tài)平衡中具有特別重要的作用。弓狀核局部leptin顯微注射誘導厭食反應，弓狀核損毀后leptin抑制進食作用受阻，支持弓狀核轉導leptin信號到神經(jīng)元反應子的假說。多數(shù)NPY/AGRP和POMC/CART神經(jīng)元共同表達leptin受體，并且，這兩類神經(jīng)元均受leptin調控，但是，其調控作用相反，NPY/AGRP神經(jīng)元受leptin抑制，leptin水平低時該類神經(jīng)元被激活，胰島素不足好象也抑制這些神經(jīng)元，胰島素受體在弓狀核高度集中。與此相反，低水平leptin和胰島素抑制POMC和CART在弓狀核的表達，阻止或減弱神經(jīng)肽反應。PVN缺如引起增食性肥胖癥，而LHA缺如則導致厭食和體重下降。大鼠非自愿過度攝食會使弓狀核POMCmRNA水平升高3倍。這些證據(jù)表明弓狀核是輸入的循環(huán)系統(tǒng)leptin和胰島素信息轉導到神經(jīng)元反應子的主要部位(Schwartzetal.,2000)。厭食和喜食信號分子可能在PVN和LHA中合成(Schwartzetal.,2000)，與此相對應，PVN在中樞調控作用下合成促皮質激素釋放激素(CRH)、促甲狀腺素釋放激素(FRH)和催產素(oxytocin)等神經(jīng)肽。TRH、CRH、催產素、MCH和食欲素神經(jīng)元構成二級神經(jīng)元信號途徑，位于LHA/PFA(外穹隆區(qū)，perifornicalarea)。受來自弓狀核的黑色素皮質激素或CART的抑制和NPY信號的促進。二級神經(jīng)元信號途徑并非被動接受來自弓狀核的信息，這些神經(jīng)元可能主動修飾得到的信息，輸出神經(jīng)信號，控制其它器官的生理活性，從而調控攝食（圖23-2）。Leptin受體存在于PVN和LHA，暗示二者可能是肥胖信號直接作用靶位，值得注意的是下丘腦弓狀核lepti