二甲雙胍乳酸酸中毒草稿第一頁，共十六頁，編輯于2023年，星期六草稿各種降糖藥物的比較降糖藥物作用機制HbA1c降幅(%)降糖外效應副作用二甲雙胍通過減少肝臟葡萄糖的輸出和改善外周胰島素抵抗而降低血糖↓1%-2%↓體重↓心血管事件↓死亡胃腸道反應；乳酸酸中毒(罕見)磺脲類通過刺激胰島β細胞分泌胰島素，增加體內胰島素水平而降低血糖↓1%-2%/低血糖體重增加格列奈類通過刺激胰島素的早期分泌而降低餐后血糖↓0.3%-1.5%/低血糖;體重增加α-糖苷酶抑制劑通過抑制碳水化合物在小腸上部的吸收而降低餐后血糖↓0.5%-0.8%/胃腸道反應22010年中國2型糖尿病防治指南第二頁，共十六頁，編輯于2023年，星期六草稿根據指南推薦，首先考慮二甲雙胍是否合適2型糖尿病藥物治療的首選藥物應是二甲雙胍如果沒有二甲雙胍的禁忌癥，該藥物應該一直保留在糖尿病的治療方案中——2010年中國2型糖尿病防治指南中國2型糖尿病防治指南2010版中華醫學會糖尿病學分會32010年中國2型糖尿病防治指南第三頁，共十六頁，編輯于2023年，星期六草稿乳酸性酸中毒發生率比苯乙雙胍和丁雙胍低得多腎功能不全和透析患者發生率可能增加由于苯乙雙胍致乳酸酸中毒的幾率較大（既往研究證明大于1/500），雙胍類降糖藥物自應用于臨床之日起，就似乎總被作為乳酸酸中毒的代名詞。基于安全考慮，苯乙雙胍相繼被美國、英國等很多國家禁用，而二甲雙胍也不幸被株連，長期被打入冷宮，無人問津。然而近年來隨著多個循證醫學研究結果的揭曉，人們逐漸認識到二甲雙胍具有多種其它降糖藥物無法比擬的益處，且因為它與苯乙雙胍存在結構及作用機制的不同，所致的乳酸酸中毒的幾率遠遠低于苯乙雙胍1。二甲雙胍的乳酸酸中毒第四頁，共十六頁，編輯于2023年，星期六草稿一、

乳酸的產生、代謝、排泄

葡萄糖在缺氧狀態下進行糖酵解產生乳酸，乳酸可在肝臟及腎臟通過糖異生而轉化為葡萄糖提供能量，此過程中所產生的氫離子可被機體血液緩沖系統中和及通過腎臟、肺臟排泄2。缺氧時乳酸產生增多或肝腎功能不全時對乳酸代謝、清除下降均可造成血乳酸濃度上升。機體血液緩沖系統、肺臟、腎臟、細胞內外離子交換會將所產生的多余的酸中和、排泄掉，借以維持內環境的穩態。若乳酸生成過多超過了機體酸堿平衡代償能力而使血PH值下降即發展為乳酸酸中毒3。第五頁，共十六頁，編輯于2023年，星期六草稿二、二甲雙胍對乳酸代謝的影響二甲雙胍的降糖機制目前尚不完全明了，機制之一可能為抑制肝臟糖異生，即抑制乳酸異生為葡萄糖，從而起到降糖作用。然而在這一過程中可致乳酸堆積，這可能是二甲雙胍引起血乳酸水平上升進而發展為乳酸酸中毒的主要原因。然而有研究證實二甲雙胍并不影響2型糖尿病患者體內乳酸的濃度4。Stumvoll等的研究也表明,二甲雙胍雖可因抑制乳酸轉變為葡萄糖而導致乳酸積聚,但同時也可促進乳酸氧化為CO2后排出體外,從而降低乳酸水平，兩種作用相互抵消,不會造成乳酸酸中毒。第六頁，共十六頁，編輯于2023年，星期六草稿三、二甲雙胍的藥代動力學

二甲雙胍結構穩定，幾乎不與白蛋白結合，主要以原形自腎臟排泄，不經肝臟代謝和膽道排泄，半衰期短，清除迅速，12小時即可排出約90%，血中二甲雙胍濃度主要取決于腎功能狀態。正常腎功能不會造成二甲雙胍的蓄積，除非腎功能嚴重受損，否則二甲雙胍在體內的排泄不會受到很大影響，藥物發生蓄積的可能性很小5。有研究證實，二甲雙胍在腎臟的平均清除率為440.8ml/min，是肌酐清除率的3.5倍，應是二甲雙胍不易在體內蓄積的原因。第七頁，共十六頁，編輯于2023年，星期六草稿四、二甲雙胍乳酸酸中毒的發生率二甲雙胍（格華止）乳酸酸中毒在各國乳酸性酸中毒的發生率中比例極低對11797例患者發生乳酸性酸中毒的回顧性分析*點代表每個國家乳酸性酸中毒的患病率；數字代表使用二甲雙胍的患者年數值對各國1980~1985年的回顧性分析顯示：二甲雙胍致乳酸酸中毒的發生率為9/100'000患者年(95%CI:0~21)(1999)Arisk-benefitassesementofmetforminintype2diabetesmellitus.DrugSafety,20,489-503;(1999)Incidenceoflacticacidosisinmetforminusers.DiabetesCare,22,925-927第八頁，共十六頁，編輯于2023年，星期六草稿2型糖尿病乳酸酸中毒發生率1Brown.DiabetesCare1998;21:1659-16632Misbin.NEJM1998;338:265-2663Howlett&Bailey.DrugSafety1999;20(6):489-503國家格華止治療前美國格華止治療后美國美國年份1993-19941995-19961995-1997治療人年數41,4361,000,0002,893,900總病例數74793病例數/1000人年0.16910.04720.0323第九頁，共十六頁，編輯于2023年，星期六草稿二甲雙胍與乳酸酸中毒薈萃分析長期服用二甲雙胍乳酸酸中毒年發生率為8.1/10萬人/年長期服用非雙胍類降糖藥乳酸酸中毒發生率為9.9/10萬人/年兩者無差別二甲雙胍與苯乙雙胍不同在于1不在肝臟羥化代謝,不受遺傳缺陷和肝功能影響2不改變肌肉乳酸代謝—不促進乳酸釋放而促進乳酸氧化3半衰期較短1.5-4.9小時4-13h與線粒體膜結合率不增加不抑制氧化磷酸化ATP形成不促進乳酸生成第十頁，共十六頁，編輯于2023年，星期六草稿Stumvolletal.N.EnglJ.Med.1995格華止不造成乳酸酸中毒的作用機制苯乙雙胍乳酸的氧化并不增加乳酸酸中毒的發生率會比較高第十一頁，共十六頁，編輯于2023年，星期六草稿五、乳酸酸中毒的高危因素

1、腎功能衰竭：多被認為是第一危險因素。因腎功能衰竭時可致二甲雙胍蓄積，可能會使乳酸生成增加，而同時腎臟對乳酸代謝及氫離子排泄障礙，造成血乳酸水平上升引起乳酸酸中毒。133umol/L以上為炎癥損傷期，186umol/L為腎功能損傷期，451umol/L為腎功能衰竭期【晚期（血肌酐值超過707nuol/L）為尿毒癥】

血肌酐(SCr)正常值：男54～106微摩/升（0.6～1.2毫克/分升）；女44～97微摩/升(0.5～1.1毫克/分升）。小兒24.9~69.7umol/L

二甲雙胍腎功能不全禁忌癥腎功能不全:血清肌酐水平≥1.5mg/dL(133umol/L)[男性]≥1.4mg/dL(124umol/L)[女性]禁用

第十二頁，共十六頁，編輯于2023年，星期六草稿二甲雙胍的禁忌證

肌肝清除率并不固定GFR

≥90正常60～89腎功能輕度下降30～59 腎功能中度下降 制造商(包裝盒里)2005德國糖尿病協會2003英國國家處方集2005英國國家臨床指南2002Howlett和Bailey1999腎功能損害肌酐清除率<60ml/min血漿肌酐>107μmol/l血漿肌酐>133μmol/l血漿肌酐>133μmol/l肌酐清除率<90ml/min心衰有有有ND有(嚴重)心血管疾病NDNDNDND有呼吸衰竭有有有ND有嚴重肝臟疾病有有有ND有組織缺氧有有有ND有急性和慢性酒精濫用有有NDND有老年ND有NDNDND靜脈用藥前比較治療中有有有NDND手術前ND有有NDND高熱量飲食(<1000千卡)ND有NDNDND消耗性疾病ND有NDNDND妊娠,哺乳期有ND有ND有糖尿病酮癥酸中毒,糖尿病前驅昏迷有ND有ND有HolsteinandStumvoll,Diabetologia2005第十三頁，共十六頁，編輯于2023年，星期六草稿結論觀點一：UKPDS及其他研究已顯示二甲雙胍（格華止）具有心血管益處，故其適應癥應適當放寬觀點二：目前的禁忌證是將乳酸性酸中毒的危險降到極低水平

的謹慎有效措施觀點三：沒有證據表明禁忌證條件下二甲雙胍（格華止）的安全性降低，應對二甲雙胍（格華止）的禁忌證重新定義觀點四：血清肌酐水平≥1.5毫克/分升（男性），≥1.4毫克/分升（女性）作為禁忌證的切點是否需要適當放寬第十四頁，共十六頁，編輯于2023年，星期六草稿2、肝功能受損：由于二甲雙胍不經過肝臟代謝，故肝功能不全患者應用二甲雙胍致乳酸酸中毒可能為肝臟對乳酸代謝（糖異生）受限，造成乳酸堆積。最常用的敏感指標丙氨酸氨基轉移酶(ALT)，

肝功能分級標準第十五頁，共十六頁，編輯于2023年，星期六草稿3、老年：因隨年齡增加，腎功能逐漸下降，易造成二甲雙胍及乳酸蓄積，加之可能存在心肺疾患出現缺氧狀態造成乳酸產生過多或腎臟對酸排泄能力下降，引起血乳酸濃度上升而出現乳酸酸中毒。考慮到安全性的問題，很多專家提出超過某個年齡段（如80歲），二甲雙胍應慎用甚至禁用，二甲雙胍說明書上亦有如此提法。但有觀點認為許多老年人腎功能正常、無嚴重心肺疾患、缺氧狀態，且體形偏胖，存在胰島素抵抗，應用二甲雙胍