復刻結構，重現功能構建組織器官“替身2023類器官技術與行業研究報告目錄前言r1技術人才政策資本驅動，類器官全產業鏈發展格局初步形3 r2類器官構建的四大要素0 r3類器官技術釋放價值不斷拓展應用場景5 r4崛起前路依舊有重重挑戰1 未來展望8 版權說明前言類器官是一種體外培養的由干細胞分化而來的自組裝三維細胞團。盡管類器官并不是真正意義上的人體器官，但是類器官具有干細胞對應組織器官的細胞類型和復雜空間形態，并能夠表現出細胞與細胞之間、細胞與其周圍基質之間的相互作用和空間位置形態，而且其能夠模擬組織器官的部分功能和生理反應，與來源組織具有極高的相似性。自2009年首類器官被建立以來,類器官領域呈現快速發展趨勢，該項突破性的成果也得到了科研界和產業界的廣泛認可。2013年，Science雜志將類器官列入年度十大科學突破；2015年，MIT科技評論將類器官技術列為全球十大突破性技術之一；2017年，NatureMethods雜志將類器官評選為年度技術；2019年，TheNewgladralfee雜志將其稱為優良的臨床前疾病模型。作為一項生命科學的基礎研究工具，類器官技術對生物醫學產生了顛覆性影響，改進了體外探索生命現象和醫學問題的手段和方法，在眾多領域都展現出巨大的應用潛力包括發育生物學和疾病建模藥物篩選與研發精準醫學再生醫學等。由于類器官技術在基礎研究上具有重要價值同時在醫藥行業具有廣闊的應用前景。基于此，DeepTech研究團隊對類器官技術和產業進行研究并撰寫本報告。本報告系統梳理類器官技術發展脈絡，探討類器官技術應用場景，明悉類器官產業現狀，洞察類器官行業未來面臨的挑戰和發展方向。Chaper1技術人才政策資本驅動，類器官全產業鏈發展格局初步形成類器官模擬組織器官構建組織器官替身”歷史演進類器官研究進入快車道科研成果逐年提升中國科研力量位居世界第二類器官領域科研學者圖譜政策為類器官技術開山拓路資本要素助力行業發展類器官全產業鏈發展格局初步形成類器官是一種體外培養的由干細胞分化而來的自組裝三維細胞團。盡管類器官并不是真正意義上的人體器官，但是類器官具有干細胞對應組織器官的細胞類型和復雜空間形態，并能夠表現出細胞與細胞之間、細胞與其周圍基質之間的相互作用和空間位置形態，而且其能夠模擬組織器官的部分功能和生理反應，與來源組織具有極高的相似性。類器官應至少具備以下3種特征：11細胞類型：必須包含一種以與來源器官相同細胞類型2器官功能：應該表現出來源器所特有的一些功能3組織方式：細胞的組織方式當與來源器官相與類器官極易混淆的概念——器官芯片，指的是一種在微流控芯片上構建的人體器官生理微系統，可以在體外模擬構建包含有多種活體細胞、功能組織界面、生物流體和機械力刺激等復雜因素的組織器官微環境，反映人體組織器官的主要結構和功能體征。概念學科領域核心技術優勢局限性類器官偏向于生物學3D培養技術高仿真性具有與人體器官高度相似的織學特征和功能可控性可重性較差器官芯片偏向于生物學工程微流控芯技術建模的可控性和標化上具有優勢生物學的仿生度較差表1|類器官和器官芯片技術比較（來源：公開資料，DeepTech）類器官技術已經成功構建幾乎所有的組織器官，相關研究進入快車道。早在20世紀80年代就經提出了“organoid”一詞，但直到2009年，HansClevers團隊將來源于小鼠腸道的成體干細胞培養出首個具有小腸隱窩和絨毛結構的微型腸道類器官，使得類器官的研究進入了快車道。經過近些年類器官技術的快速發展，目前，幾乎所有的組織器官都可以在體外構建3D培養的類器官，包括人多能干細胞來源的腸道、視網膜、腦、肝、腎、胃、肺、胰腺、結腸、心臟和血管類器官以及人成體組織來源的胃肝胰腺胎盤和肺類器官。HansClevers類器官先驅2013年，Science雜志評為年度十大技術。2015年，MIT科技評論十大科技突破之一。2018年，NaureMehods評為年度方法。2018年，Science雜志首次報道腸癌類器官藥敏篩查系統，敏感度100%，特異性陽性預測率88%，陰性預測率100%。2019年，TheNewEnglandJournalofMedicine雜志成為優良的臨床前疾病模型2021年，類器官作為“培養皿中的宇航員登上中國空間站。

2007年，HansClevers團隊發現小腸和結腸的干細胞為Lgr5+細胞。2009年，HansClevers團隊使用小鼠腸干細胞在體外自組織形成具有小腸隱窩和絨結構的小腸類器官。2010年，胃類器官被首次成功培育。2011年，由人多能干細胞和原代成體干胞發育而來的腸類器官被成功制作。2011年，由鼠胚胎干細胞培育而來的視膜類器官被首次成功培育。2012年，由人多能干細胞發育而來的視膜類器官成功培育。2013年，由人多能干細胞發育而來的腦器官被成功培育。肝、腎、胰類器官被成培育。2014年，前列腺、肺類器官被成功培育。2015年，乳腺、輸卵管、海馬體類器官成功培育。2020年，蛇毒液腺類器官被成功培育。2021年，胎盤類器官被成功培育。類器官領域的科研成果呈現快速增長趨勢。WebofScience數據庫中檢索”organoid“,從HansClevers成功構建小腸類器官起，2009年發表23篇，發展到2022年發表1682篇，至今發表7019篇，類器官技術相關科研文獻逐年上升。從文獻發表的國家/地區看，中國發表文獻1095篇，位居第二位，成為類器官領域的重要科研力量中國科研的積累將加速類器官產業化。180016001400120010008006004002000200920102011201220132014201520162017201820192020202120222023圖1|類器官歷年文獻數量（來源：WebofScience）圖2|類器官文獻的國家/地區分布（來源：WebofScience）科研學者所在單位研究方向HasCleers荷蘭烏德勒支大學腸類器官類器官領域奠基人rgenlh奧地利科學院腦類器官TasHartg美國約翰霍普金斯大學腦類器官和人工智能TaariTaee日本東京醫科和牙科大學肝臟類器官elssaLttle澳大利亞墨爾本大學腎臟類器官attasLtlf瑞士洛桑聯邦理工學院類器官微環境ertxellHh德國馬克斯·普朗克分子細胞生物學和遺傳學研究所肝臟和胰腺類器官aeleLaaster英國劍橋大學腦類器官B-go奧地利科學院胃腸道類器官Sasaean奧地利科學院心臟類器官陳曄光南昌大學腸胃類器官向陽飛上海科技大學腦類器官華國強復旦大學附屬腫瘤醫院腫瘤類器官惠利健中國科學院分子細胞科學卓越創新中心肝類器官曾藝中國科學院分子細胞科學卓越創新中心胰類器官秦建華中國科學院大連化學物理研究所類器官芯片表2|類器官領域部分科研學者圖譜（排名不分先后。來源：公開資料，DeepTech）類器官技術的發展除了科研積累和技術創新驅動外，相關支持性政策的出臺也起到了開山拓路的作用。國際和國內不斷出臺政策為類器官的廣泛應用松綁，類器官領域展現出強勁的發展勢頭。美國2011年美國2011年，美國國立衛生研究院（NIH）、美國食品和藥物管理局（FDA）和美國國防部高級研究計劃局（DARPA）合作，創建了微生理系統計劃rslgalSstesprogram），以改善預測藥物在人體中是否安全的過程。該計劃首次把類器官和器官芯片相關技術上升到國家戰略層面。2022年，美國通過了FDA現代化法案2.0，該法案的主題是推動減少臨床前試驗對動物的應用，用更現代的科學方法代替，例如器官芯片和微生理系統。2022，美國FDA批準了全球首個完全基于“類器官芯片”研究獲得臨床前數據的新藥NCT04658472進入臨床試驗。歐盟2020年，類器官研究項目進入歐盟地平線2020戰略計劃。該項目結合了單細胞特征分析和類器官技術，用以驗證類器官是人類生物學的可靠模型。該項目是歐盟地平線2020框架計劃資助的六個試點行動之一，旨在開發一個開放存取的“類器官單細胞圖譜”，將幫助歐盟完成對人體細胞圖譜工程的奠基。類器官技術的發展除了科研積累和技術創新驅動外，相關支持性政策的出臺也起到了開山拓路的作用。國際和國內不斷出臺政策為類器官的廣泛應用松綁，類器官領域展現出強勁的發展勢頭。中國中國2021年1月，科技部下發的《關于對“十四五”國家重點研發計劃6個重點專項2021年度項目申報指南征求意見的通知》中，把“基于類器官的惡性腫瘤疾病模型”列為“十四五”國家重點研發計劃中首批啟動重點專項任務。“十四五”國家重點研發計劃中重點指出，類器官作為一項重大的技術突破被用于疾病模型的建立中，且可用于研究病理狀態下干細胞變異異質性及其發生機理挖掘疾病診療的新靶標，探索診療新策略。2021年11月，國家藥品監督管理局藥品審評中心發布《基因治療產品非臨床研究與評價技術指導原則（試行）》和《基因修飾細胞治療產品非臨床研究技術指導原則（試行）》，首次將類器官列入指導原則當中。時間類器官相關文件2022年7月《類器官藥物敏感性檢測指導腫瘤精準治療臨床應用專家共識》（2022年版）2022年7月《腫瘤類器官診治平臺的質量控制標準中國專家共識》（2022年版）2022年9月T/CSCB0005—2022《人腸道類器官》團體標準2022年9月T/CSCB0006—2022《人腸癌類器官》團體標準2023年2月T/CMBA020—2023《人正常乳腺及乳腺癌類器官制備、凍存、復蘇和鑒定操作指南》表3|類器官相關專家共識和團體標準（來源：公開資料整理，DeepTech）類器官技術的火熱吸引資本要素進入該領域，助力行業發展。國內類器官公司的成立時間集中在2015年至2021年，整個行業處于早期的起步階段。與之相匹配的是在資本市場上，類器官公司的融資也處于早期階段，大部分處于天使輪至A輪。商業化較早的科途醫學大橡科技創芯國際經過多輪融資先后進入B輪和re-B輪。從一級市場看，在資本市場遇到寒冬的2022年，類器官行業融資情況較為樂觀，輪次從天使輪到B輪金額從數千萬到上億元不等不完全統計。公司名稱成立時間公司所在地融資輪次最近一融資時融資規模科途醫學2016北京B公司名稱成立時間公司所在地融資輪次最近一融資時融資規模科途醫學2016北京B輪2022數千萬元大橡科技2018北京re-B輪2022近億元創芯國際2016廣州re-B輪20221億元丹望醫療2019上海輪202112億元伯楨生物2021蘇州輪2023近億元艾名醫學2020杭州re-輪2022數千萬元樸衡科技2021蘇州天使輪2022近千萬元弘瑞醫療2021浙江臺州天使輪2022千萬元精科生物2015廣州天使輪2018未批露普羅布諾2020重慶天使輪2020未批露萬何圓2020上海天使輪2022未批露明澳生物2021深圳天使輪2021未批露準星醫學2021杭州天使輪2022未批露目前，國內類器官全產業鏈發展格局初形成，上中下游均有布局，但尚未形成集中化產業集群，類器官創新公司數量不足，且主要集中在沿海發達地區。擁有核心技術優勢和完整生產鏈、盡早布局該行業的企業將具有先發優勢。隨著政策、科研、資本等要素的助力預計有更多的類器官公司涌現類器官產業創新生態逐漸完備。上游中游上游中游下游試劑耗材設備公司代表公司上游以提供類器官培養提的試劑耗材和設備為主，Sga-lrhTerserCrg金斯瑞廈門模基生物奧格諾生物包括提供基質材料、細胞生長因子、培養基和生物反應器等。主要是國際知名的生物試劑提供商，國內的類器官創新企業也有布局，同時國內也開始出現創新公司專門提供類器官的培養原材料，如廈門模基生物。類器官平臺公司代表公司中游公司以類器官技術為核心，提供類器官培養、華醫再生丹望醫療伯楨生物艾名醫學科途醫學大橡科技創芯國際存儲和類器官相關專業服務（如藥敏檢測、新藥研發）等業務。國內創新公司主要集中在沿海發達城市。隨著公司技術和商業模式的成熟，創新公司開始向西拓展業務，如華醫再生、艾名醫學均在成都設置醫學檢測所提供藥敏檢測服務等。科研應用臨床應用研發應用類器官技術最先在校科研院所應用，要集中于發育生物研究和疾病建模等學研究。目前類器科研市場穩步增長。醫院在臨床上主要于為癌癥中晚期患進行藥敏檢測，提精準治療。類器官臨床應用逐漸在全各地醫院展開。類器官技術應用于新藥篩選、毒理檢測拓展適應癥等藥物研發領域。類器官藥物研發市場仍處于初步探索階段。高校科研院所醫院患者醫藥企業COChaper2類器官構建的四大要素細胞來源多能干細胞和成體干細胞基質材料由占據壟斷地位可溶性因子指導類器官細胞分化和增殖類器官培養方法以浸沒式基質膠培養為主類器官可以從多能干細胞（Pluripotentstemcell，PSC）或成體干細胞（Adultstemcell，ASC）中培養而來。而PSC又可以分為胚胎干細胞（Embryonicstemcell，ESC）和誘導多能干細胞（Inducedpluripotentstemcell,iPSC）。另外，還有一種特殊的類器官是腫瘤類器官，由活檢樣本或手術切除的腫瘤組織中分離的腫瘤細胞培養而成。不同來源的類器官具有不同的特性及用途：SC來源的類器官SC來源的類器官例如神經外胚層如視杯、大腦類器官僅來源于PSC，因而研究精神遺傳疾病、發育生物學主要利用PSC類器官SC來源的類器官ASC來源于組織中具有再能力的前體細胞，主要應于研究成體組織生物學、織再生等。腫瘤類器官腫瘤類器官更多用于腫瘤物研發以及腫瘤精準治療領域。來源的類器官是研究發育過程和遺傳疾病很好的模型iPSC類器官應用更加廣泛。人類多能干細胞具有無限自我更新并分化為幾乎所有器官特異性的細胞類型其中SC因涉及倫理問題使用受限與SC相比，iPSC類器官的形成需要先將體細胞（通常是皮膚或者成纖維細胞）重編程為具有多能干性的PSC，隨后暴露于調控胚層發育和組織特異性定型因子中，激活或抑制關鍵信號通路以形成3D類器官。PSC來源的類器官可以包含來自不同胚層（外胚層、中胚層和內胚層）的不同細胞類型。腸道類器官是典型的內胚層衍生的類器官，PSC在TGF-β信號的刺激下形成定形內胚層之后4和Wt3以時間和劑量依賴的方式協同作用誘導后腸內皮層的形成。大腦類器官是外胚層衍生的類器官，而由于ESC更類似于外胚層細胞，因此在沒有外源誘導劑的情況下SC即可自主神經分化。iSC技術實現了人體特定類型細胞的無限獲取如神經元心肌細胞和胰腺細胞，為人類疾病建模和藥物篩選等提供豐富資源。此外，PSC類器官形成過程遵循體內胚胎發育的命運軌跡，因而可用于重現組織或器官時空上的發育過程和內在變化，是研究發育過程和遺傳疾病很好的模型。類器官也許能夠為組織再生和移植提供新的可能ASC通常從組織器官中分離出來，其分化能力十分有限，在含有支持其干細胞活性的生長因子的特定培養基中可以形成類器官。ASC的效力有限導致所有ASC衍生類器官中只有單一的上皮細胞類型，缺乏基質、神經和血管系統。與PSC來源的類器官相比，ASC來源的類器官的成熟度更接近組織的成熟度，因此它們可以用于研究上皮組織的維持和再生可以為組織修復和病毒感染性疾病提供更好的模型。成功建立ASC類器官的前提是必須充分認識體內調控干細胞生態位因子和信號通路，培養體系中各因子細微的變化都可能產生不同的培養結果。例如，人類Lgr5+肝干細胞為雙潛能干細胞，在類器官標準培養條件下只生成導管上皮類器官，但在培養基中添加Notch抑制劑、FGF19、BMP7和地塞米松的情況下，具有生成成熟肝細胞的潛能。如今已相繼培養出一系列ASC類器官，包括幾乎所有消化系統的類器官如肝臟、胰腺結直腸胃膽囊等，以及部分非消化系統的類器官如前列腺乳腺肺等。目前，人類對于ASC的認識還十分有限，隨著體內ASC調控機制的深入研究，ASC類器官也許能夠為組織再生和移植提供新的可能。 圖3|從PSC和ASC產生多種類器官（來源：CyoSMART）腫瘤類器官是類器官領域應用最廣泛臨床研究最多的領域腫瘤類器官是患者腫瘤良好的體外替身。腫瘤類器官通常是從腫瘤患者活檢樣本或者手術切除的腫瘤組織中提取的細胞培養而成，也可以從外周血、腹水和胸腔積液等液體樣本中分離的腫瘤細胞培養而成。腫瘤類器官在很大程度上保留了原始腫瘤組織的組織學病理學特征以及遺傳學信息并且在組織結構上更接近于原始腫瘤。藥敏篩查是腫瘤類器官最常見的應用之一。2018年，Science雜志首次報道腸癌類器官藥敏篩查系統，敏感度100%，特異性93%，陽性預測率88%，陰性預測率100%。還有更多的類似研究均有力地證實了來源于癌癥患者的腫瘤類器官可有效地預測患者臨床治療結局。目前，腫瘤類器官是類器官領域應用最廣泛、臨床研究最多的領域。與傳統的癌癥細胞系模型、人源腫瘤異種移植模型（patient-derivedtumorxenograft,PDX）相比，腫瘤類器官是一種周期短、效率高、成本低,并能準確反映疾病病理生理狀態的模型在研究癌癥的發生發展、腫瘤間異質性研究、腫瘤基因-藥物聯系、腫瘤靶點預測及藥物敏感性測試等方面有著巨大的應用潛力。特征腫瘤細胞系PDX腫瘤類器官實驗成本低高中技術難道低高中細胞異質性低高高細胞功能低中高高通量篩選適用性高低高藥篩一致性低高高基因可修飾性高低高精準醫療程度低高高表5|腫瘤研究模型優劣勢對比（來源：公開資料，DeepTech）用于構建類器官的細胞被分離后，通常需要接種到生物衍生的細胞外基質材料上。細胞外基質是細胞外呈現網絡膠狀的大分子纖維，為類器官形成三維空間結構提供基質，其主要成分包括纖維蛋白、糖蛋白、蛋白聚糖和糖胺聚糖等。細胞外基質具有組織特異性可以傳遞生化和生物力學信號這些信號參與調節細胞粘附遷移、增殖和分化，從而指導細胞命運和發育過程。另外，細胞外基質儲存和釋放生長因子和其他信號分子。目前最常用于類器官培養的基質材料是康寧公司的Matrigel，在行業內處于壟斷的地位。Matrigel從小鼠肉瘤中純化，其主要由層粘連蛋白和膠原蛋白IV組成。Matrigel也有其局限，例如成本較高，批次間存在差異性，動物來源對于臨床轉化應用以及藥物的檢測有影響等。因而開發批次差異小、非動物來源且成本低、性能優的基質膠是類器官產業化需要解決的關鍵性問題之一。近年來，基質材料已經從基質膠發展到了多種天然或合成材料制備的水凝膠系統。基于天然聚合物的水凝膠由單一或多種成分組成，蛋白類如膠原蛋白和纖維蛋白，多糖類如透明質酸海藻酸聚糖和纖維素脫細胞組織的水凝膠保留了生長因子、多肽、聚糖等重要的生化信號，并且已經在臨床上用于組織再生，因而也被用于類器官培養的研究。另外，人工合成聚合物水凝膠具有分子明確和制造工藝穩定等優勢，從而使類器官培養更加穩定和可重復。目前，常見的人工合成聚合物水凝膠有聚乙二醇聚乳酸-羥基乙酸共聚物聚己內酯等用于類器官的培養。基材基質膠天然聚合物脫細胞組織水凝膠人工合成聚合物優勢內置營養物質和蛋白的混合物；現成的商化產品；易于操作惰性；低毒性生物降解性低毒性；與原生細胞基質非常相似；高生活性；生物降解性化學成分確定；機械降解性能可調節劣勢臨床不適用；批次間異；動物來源；價格機械強度低；乏組織特異性機械強度低；快速降解低生物活性；低細胞附；缺乏組織特異性表6|不同基質材料的優劣勢比較（來源：公開資料，DeepTech）培養基中的可溶性因子指導類器官細胞分化和增殖，促進類器官的形成。對于類器官培養除基礎培養基外仍需要細胞因子小分子抑制劑等多種可溶性因子的參與，不同類器官所需培養條件不盡相同，與組織來源高度相關，各成分在特定的組織來源類器官培養中發揮至關重要的作用。制備不同的類器官需要使用不同的細胞因子組合。介導類器官形成的信號通路與體內器官發育與穩態維持的信號通路相同，這些可溶性因子在類器官培養過程中，通過激活或抑制特定類器官類型的信號通路來指導干細胞的分化增殖，從而促進類器官的形成。圖4|制備不同類器官需要不同的可溶性因子組合（來源：NatRevMolCellBiol）目前類器官的培養方法包括浸沒式基質膠培養氣液界面培養和生物反應器培養。圖5|類器官的物理培養（來源：NaureReviewsGeneics）浸沒式基質膠培養技術是目前類器官培養應用最廣泛的技術。在這種培養方法中，首先將培養前的組織通過機械剪切和酶消化的方式制成細胞懸液再將分離消化后的細胞與基質膠混合浸沒并接種到培養板中根據類器官的類型，加入特定的培養基和細胞因子小分子抑制劑等進行培養。氣液界面培養是呼吸系統生理學高度相關的培養體系該方法通過組織的預處理獲得細胞懸液在細胞接種小室中將細胞懸液與膠原蛋白凝膠混合。待其凝固后將接種小室放置于培養皿中并加入特定培養基使其浸沒接種小室底部培養基通過可滲透膜擴散到接種小室中為細胞提供營養細胞頂層暴露于空氣中，可以有效促進肺上皮細胞呈假復層形態粘液纖毛分化和粘液分泌，并具有屏障功能等，從而很好地模擬肺上皮細胞的體內特性。生物反應器培養用于類器官的擴大培養類器官培養過程中，類器官的營養供應和廢物清除依賴于物質的擴散當類器官生長到更大的組織結構時物質擴散的效率會變低因而在類器官尤其是腦類器官擴大培養中大于毫米級別的類器官由于營養無法及時進入和廢物無法及時清除使得類器官內部出現壞死使用生物反應器培養可以部分解決這些問題，生物反應器可以實現對培養基的pH、溫度、溶解氧、葡萄糖甚至其他營養物等實時在線監測并通過連續攪拌和循環灌注的手段，最大限度地提高營養供應和廢物清除減少剪切應力構建適合類器官的擴大培養條件。Chaper3類器官技術釋放價值不斷拓展應用場景研究發育生物學和疾病的優良模型藥物篩選與研發的高性價比平臺精準醫學時代的試藥替身方興未艾的再生醫學類器官與體內組織具有很高相似度類器官與體內組織具有很高相似度以此為基礎的功能性藥物檢測將為患者提供更精準的伴隨診斷結果推動患者個性化精準用藥步入tn時代。ss類器官技術在科研端被廣泛地應用于發育生物學和疾病建模等方面的研究。類器官在功能和結構上與體內器官相似可用于研究發育生物學也可用于模擬致病過程，包括退行性疾病傳染性和遺傳性疾病模型。01利用大腦器官繪制人類大腦發育圖譜012022年Natre研究顯示瑞士蘇黎世聯邦理工學院的科研團隊利用干細胞培育出大腦類器官，并在六個月的時間里仔細研究了它們的生長發育情況。通過大腦類器官技術和單細胞測序技術研究了發育過程中細胞位置、基因表達和染色體可及性等數據，隨后利用這些數據繪制了人類大腦發育圖譜，用于顯示大腦類器官內每個細胞的分子指紋。02大腦類器官揭示神經發育疾病的人類特異性疾病機制0203PSC衍生的大腦類器官成功用于模擬成人腦部疾病的早期階段，例如阿爾茨海默氏癥、帕金森氏癥疾病。另外，利用自閉癥譜系障礙患者來源的端腦類器官研究發現，FOXG1基因及其下游基因表達水平異常增加使-氨基丁酸能神經元前體細胞產生過量，抑制性神經元突觸數量顯著增加，從而導致自閉癥譜系障礙患兒皮質發育異常，這表明FOXG1可作為特發性自閉癥譜系障礙潛在的藥物靶點。03類器官作為傳染病的體外研究模型腸類器官不僅應用于恒河猴輪狀病毒的病理學研究,還作為諾如病毒的體外研究模型。研究證實,禽流感H7N2及H7N9，豬流感H1N1，以及呼吸道合胞病毒可以感染人支氣管類器官。而在對抗新冠病毒的過程中，肺類器官、腸類器官在研究新冠病毒入侵機制高通量抗病毒藥物篩選等研究中發揮了重要作用。藥物在進入臨床之前需要經過篩選和評估以確定其適應證、有效性和安全性，然而由于現有的體外和體內藥物篩選模型的局限性新藥的臨床前開發緩慢且昂貴低效。而類器官的出現為藥物篩選和研發提供了新的高性價比平臺，有望縮短新藥研發時間提高新藥研發效率。01結直腸癌類器官效篩選藥物01HansClevers團隊利用19個結直腸癌類器官模型篩選83種藥物，包括臨床應用的靶向藥物一線化療藥物以及臨床試驗中的藥物，研究藥物敏感性與DT分子特征之間的聯系并測試臨床試驗藥物的有效突變靶點，如IWP-2對RNF43突變型結直腸癌有效，發現了該突變類型潛在的治療策略。02腫瘤類器官庫篩選新型雙特異性抗體022022年，NatureCancer上的一項研究首次使用來自癌癥患者的類器官庫對500多個雙特異性抗體進行篩選，從中發現了名為MCLA-158的EGFR×LGR5雙特異性抗體，能夠有效抑制結直腸癌類器官的生長，并防治轉移的發生。該研究為醫藥公司使用類器官進行藥物發現奠定了基礎。03類器官用于藥物安全性測試03使用正常組織類器官檢測藥物的安全性，通過細胞毒試驗（如乳酸脫氫酶釋放試驗）并配合活細胞計數等手段判斷藥物對健康組織的毒性。目前多種健康組織類器官，如肝臟類器官、心臟類器官和腎臟類器官等，用于藥物的毒理學研究。已有研究者使用肝臟類器官測試了多種藥物的劑量依賴肝毒性，并探索了一些藥物導致肝毒性的分子機制。目前，類器官用于精準醫療，尤其是腫瘤藥物敏感性檢測是目前類器官商業化的主流應用場景。類器官目前可篩選的藥物種類包括化療藥、小分子靶向藥、抗體藥物等。藥篩的核心檢測指標，通常為IC50以及細胞抑制率，根據這些指標在篩查的藥物中選取對腫瘤抑制效果最佳的藥物。20182018年，Science一篇關于類器官藥敏檢測有效性的文章為類器官藥敏檢測的發展奠定了理論基礎。該項研究利用71名結直腸癌和胃食管癌患者的110份新鮮組織樣本構建了人源類器官，經過研究發現，類器官的表型和基因型圖譜顯示與原始患者腫瘤高度相似，在預測抗癌藥物的有效性上，類器官具有100%的敏感性，93%的特異性，88%的陽性預測值以及100%的陰性預測值。因此腫瘤類器官在精準醫療中逐漸得到廣泛的應用，為癌癥的個性化治療提供大規模藥物篩選平臺和重要資源。腫瘤類器官與原始患者腫瘤高度相似腫瘤類器官藥敏檢測展現出多個優勢速度快腫瘤類器官藥敏檢測展現出多個優勢類器官構建成功率高以及培養速度快。常規來說，在類器官培養一周之后就可以進行藥篩。從樣本采集到出具藥敏結果的全流程已經可以很好地控制在2周之內。通量高從可篩查的藥物通量來說，利用類器官不僅可以在孔板上進行多種藥物的篩查，每個藥物還可以測試不同的濃度，多個實驗平行開展。臨床相關性強類器官用于癌癥藥篩的臨床相關性和預測有效性在多項研究中都已經得到了較為充分的證實。再生醫學的目標是替換或重新啟動因疾病、損傷、年齡或其他問題而受損的組織或器官。類器官越來越多地被用作種子材料，被用于移植研究以評估再生能力。盡管類器官技術轉化為臨床可移植的器官仍需要漫長的過程，但類器官移植為再生醫學的研究提供了一個新的希望。0102類器官治療難治性潰瘍性大腸炎首例臨床試01022022年7月7日，日本東京醫科齒科大學研究團隊宣布實施了干細胞衍生類器官移植人體的臨床研究，他們對一例難治性潰瘍性大腸炎患者移植了使用患者自身健康的腸道黏膜干細胞培養的類器官。這種再生醫療的嘗試屬于世界首創，同時這項干細胞衍生類器官移植試驗的安全性將在未來一年內得到驗證。胰島類器官用于治療糖尿病有研究團隊使用過表達PD-L1的慢病毒感染iPSC細胞,經逐步誘導產生人胰島類器官將人胰島類器官移植到具有正常免疫能力的糖尿病小鼠體內后,過表達PD-L1的胰島類器官能夠使小鼠血糖恢復正常超過50天。目前，胰島類器官已能成功恢復糖尿病小鼠和糖尿病非人靈長類動物的血糖，胰島類器官在移植治療糖尿病中的潛力剛剛開始展現。03類器官移植用于子宮內膜的修復與再生03寧夏醫科大學總醫院的研究團隊成功建立了小鼠子宮內膜來源的類器官，并證實該類器官與小鼠子宮內膜原組織表達高度一致，且具有干細胞特性及擴增能力。利用宮腔粘連小鼠模型證實成熟類器官可以促進宮腔粘連小鼠子宮內膜的修復與再生，且移植后的宮腔粘連小鼠受孕繁殖能力明顯得到改善。這一結果充分證明宮腔粘連小鼠的組織損傷可以通過類器官移植來獲得有效的修復。Chaper4崛起前路依舊有重重挑戰血管化限制類器官擴大培養阻止類器官后期發育和成熟類器官成熟度和功能有限無法完全復制人體器官缺乏標準化不同方案培養的同種類器官之間有差異重復性和一致性是類器官技術商業化的重大瓶頸合規發展是類器官行業發展的長久之策類器官技術目前正處于技術爆發和科研成果井噴的階段，類器官產業也正處于起步階段。目前，一些挑戰限制了類器官技術的產業化進程，如類器官的血管化問題、成熟度和功能有限標準化問題重復性和一致性問題產業化應用合規問題等。血管化問血管化問題大多數類器官本身并不具備血管化的結構。隨著類器官體積和復雜性的增加，由于氧氣和營養擴散的限制以及代謝廢物的增加，常導致類器官內部細胞缺氧和死亡阻止類器官后期發育和成熟限制了其在臨床上的應用。案添加內皮生長因子有研究顯示，在培養肝臟類器官時，在培養基中補充血管內皮生長因子后在類器官中成功誘導出血管樣結構。共培養有研究將類器官腫瘤細胞和血管內皮細胞共同培養，以期生成血管結構從而解決類器官血管化缺失問題。模型細胞生長微環境解決血管化問題最直接的方式就是在體外創造一個與體內近似的細胞生長微環境而解決這一問題首要的任務是要確定究竟是什么因素對誘導血管形成起決定性作用，尤其需要確定在細胞內部是否存在限制短板，例如不同器官環境中細胞承受的壓力、血液成分、細胞內部pH的改變等因素均可能影響血管生成。成熟度和功能有成熟度和功能有限目前的類器官模型都沒有完整重現器官來源的所有細胞類型、細胞成熟水平以及器官的整個生理功能，僅表現出器官的某些功能。絕大多數類器官模型都缺少組織特異性細胞類型，包括免疫細胞、血管形成細胞、神經或微生物組等。另外，類器官的成熟度有限，只能形成類似于胎兒的組織而非成人組織并且缺乏體內重要的生理過程以及血管淋巴管和神經功能，仍無法完全復制人體器官。案使用小分子化合物為了克服類器官成熟度和功能有限的問題許多方案在研究過程中，包括使用小分子化合物（如BDNF）對類器官進行預處理加速類器官的成熟。生物反應器利用生物反應器培養類器官可以部分解決類器官的氧氣和營養需求促進類器官成長和成熟。動物嵌合體技術另外異種移植形成類器官動物嵌合體技術可以促進類器官形成神經或血管網絡。標準化問標準化問題目前，多個組織器官和多個腫瘤類器官已經成功培養，類器官的培養已經不再是首要難題。但是，不同實驗室以及公司所采用的類器官培養技術及培養基方案各不相同，尤其是所用的生長因子、氨基酸、小分子抑制劑等可溶性因子不同，導致不同方案培養得到的類器官有差異，各個應用場景所獲得的實驗結果會出現不同程度差異。類器官從實驗室研究到產業化應用面臨著標準化問題。案專家共識目前無論是國際上還是國內都在積極推動類器官標準化，在質量控制標準臨床應用等不同應用場景形成專家共識。針對類器官全鏈條制定標準類器官行業仍需要更強有力的文件來推動行業的標準化針對類器官制備的整個鏈條制定標準和參數無論是臨床樣本的運輸，臨床樣本的質量標準還是到類器官的制備標準、培養標準，以及應用場景的操作流程和關鍵質控點。重復性和一致性問重復性和一致性問題重復性和一致性是類器官技術商業化的重大瓶頸類器官培養及藥物篩選、藥敏篩查等過程中仍采用人工操作模式，人為因素參與過多、自動化程度低，導致了系統偶然性造成的誤差較大，存在實驗結果可重復性和一致性較差的問題，難以滿足商業化應用需求，限制了類器官向臨床研究和商業化應用轉化。案自動化系統為推動這一前沿技術的發展及產業化應用伯楨生物結合類器官技術開發及應用中的實際痛點全力打造全球首款類器官自動化培養及高通量藥物篩選系統解決了現階段類器官技術成本高通量低、數據一致性和可重復性差等迫切問題可實現類器官從原代培養、模型構建到藥物評價等一站式流水線生產并實現全流程的標準化、智能化自動化操作。產業化應用合規問產業化應用合規問題類器官行業的高質量產業化發展，須打通從組織、細胞等人類遺傳資源的采集、收集，到類器官的培養、建庫及最終各類產業化應用過程中，人類遺傳資源監管生物安全個人信息保護與數據安全等問題上的合規路徑。隨著人類遺傳資源管理條例的實施，國家對人類遺傳資源的使用要求日趨規范如何合法合規獲取使用類器官和原代細胞是必須要考慮的問題。案法律法規界定在類器官技術產業化應用問題上還有待國家在法律層面和監管層面作進一步更詳細的規定。與國家級人類遺傳資源庫合作類器官商業公司與國家級人類遺傳資源庫在戰略層面和業務層面探討合作通過共同投入在共建類器官樣本庫開發類器官模型，并實現合法合規的產業化應用是一條值得嘗試的路徑。未來展望類器官芯片融合類器官和器官芯片優勢拓展應用邊界類器官智能開啟以類腦器官為硬件的生物計算新范式盡管類器官具有巨大的潛力，但現有的類器官培養系統具有一些局限性，限制了其被廣泛應用。于是，研究人員開始從生物工程和材料領域汲取靈感，以產生生理上更相關且適合目標應用的類器官。微納加工技術和微流控技術的巨大進步使得器官芯片取得了顯著進展。器官芯片指以微流控技術為核心，隨后引入細胞、細胞外基質、檢測細胞功能的傳感器等元素構成的人體器官生理微系統，主要優勢在于能夠精確控制細胞及其微環境。基于此，類器官芯片（Organoid-on-a-chip）整合了類器官與器官芯片的優勢特點，集成多種功能結構單元，如類器官培養腔、微流控、執行器、生物傳感器等，從而形成器官生理微系統。類器官芯片不僅具有類器官的優勢，可以模擬器官的發育過程、生理狀態和功能，重組來源組織功能和生理結構，還具有器官芯片能夠精確控制細胞及其微環境的優勢，實現了在微米尺度上操控流體以及對參數變化的動態捕捉進一步提高了生物模型的仿真度以及對實驗參數變化的靈敏度。圖6|融合類器官和器官芯片技術設計類器官芯片（來源：LifeMedicine）近幾年，類器官芯片技術已經取得了一些重要進展，研究人員相繼建立了多種類器官芯片體系，如腦、腸、肝、胰島、腎、視網膜等，以及集成多種類器官的類器官互作芯片等。類器官芯片以微型結構為特征具有高通量和高靈敏度的特點集成類器官的分選、培養、觀察、刺激誘導、檢測分析等一系列實驗過程于一體，目前已經初步應用于發育生物學藥物測試疾病模型等領域。類器官芯類型細胞來源應用腦hiPSC模擬腦早期發育過程和產前環境因素(尼古丁、重金屬鎘、酒精)暴露hESC模擬大腦折疊的物理過程肝臟hiPSC肝毒性藥物測試,模擬非酒精性脂肪肝病腸hiPSC模擬腸隱窩和絨毛結構的空間排列和生理功能hASC構建血管化結腸類器官；通過炎癥因子刺激構建結腸炎癥模型胰島hiPSC模擬胰島發育過程，研究胰島的關鍵細胞組成和功能胃hPSC模擬胃生理蠕動腎hPSC模擬腎小球血管發育和腎類器官形態發生的過程ASC構建BK病毒感染、惡性和遺傳性腎臟疾病模型視網膜hiPSC評估藥物性視網膜病變；驗證腺相關病毒視網膜基因治療載體心肌-肝臟hiPSC多層分區設計實現兩種類器官的共培養,用于抗抑郁藥氯米帕明的物毒性研究肝臟-胰島hiPSC在分區設計的微陣列芯片上實現了肝和胰島類器官的動態培養和相互作用研究,模擬了高糖條件下Ⅱ型糖尿病的主要病理特征和對降藥二甲雙胍的響應hiPSC:人誘導多能干細胞/hESC:人胚胎干細胞/hPSC:人多能干細胞/hASC:人成體干細胞表7|類器官芯片的應用進展（來源：LifeMedicine，DeepTech整理）類器官芯片技術有利于類器官通量產生和血管化形成，使得類器官具有更高的可重復性和更復雜的結構，并可以模擬多種類器官相互作用條件以及組織微環境控制，部分彌補了現有類器官系統的局限性成為類器官技術未來發展的方向之一。類器官技術與多種創新技術融合，拓展應用邊界。類器官技術通過與活細胞成像和高通量分