§4.1概述

指天然產(chǎn)的一類含氮的有機化合物；多數(shù)具有堿性且能和酸結(jié)合生成鹽；大部分為雜環(huán)化合物且氮原子在雜環(huán)內(nèi)；多數(shù)有較強的生理活性。§4.1

鴉片中的嗎啡——鎮(zhèn)痛作用

麻黃中的麻黃堿——止喘作用長春花中的長春堿——抗癌活性黃連中的小檗堿——抗菌消炎作用

例如：2

生物堿化學結(jié)構(gòu)的研究為合成藥物提供了線索例如：植物古柯中的有效成分古柯堿（可卡因，cocaine）雖有很強的局部麻醉作用，但是毒性較大，久用容易成癮；但對它的研究發(fā)展了莨菪類生物堿的研究，并導致局部麻醉藥普魯卡因的產(chǎn)生。生物堿作為先導化合物3生物堿作為先導化合物可卡因，可使中樞神經(jīng)興奮4生物堿作為先導化合物莨菪堿東莨菪堿抗膽堿藥，解痙làngdàng5

游離堿：堿性極弱，以游離堿的形式存在

成鹽：有機酸有：檸檬酸、酒石酸等；特殊的酸類：烏頭酸、綠原酸等;

無機酸：硫酸、鹽酸等。苷類：以苷的形式存在于植物中；酯類：多種吲哚類生物堿分子中的羧基，常以甲酯形式存在

N-氧化物：植物體中的氮氧化物約一百余種。存在形式6檸檬酸:又稱枸櫞酸,2-羥基丙烷-1,2,3-三羧酸酒石酸:2,3-二羥基丁二酸烏頭酸:1,2,3-丙烯三羧酸

jǔyuán7綠原酸:是由咖啡酸與奎尼酸（1-羥基六氫沒食子酸）生成的縮酚酸，異名咖啡鞣酸，系統(tǒng)名:1,3,4,5-四羥基環(huán)己烷羧酸-(3,4-二羥基肉桂酸酯)咖啡酸綠原酸8

按植物來源分類；

如：石蒜生物堿，長春花生物堿；

按化學結(jié)構(gòu)分類；

如：異喹啉生物堿、甾體生物堿；

按生源結(jié)合化學分類；

如：來源于鳥氨酸的吡咯生物堿。§4.2生物堿的分類910（一）吡咯烷類：水蘇堿（益母草）水蘇堿，活血調(diào)經(jīng)，利尿消腫一、來源于鳥氨酸的生物堿（2,5-二氨基戊酸）11（二）莨菪烷（托品）類：莨菪堿（洋金花）12莨菪堿（阿托品:消旋莨菪堿）山莨菪堿東莨菪堿13（三）吡咯里西啶類(pyrroslizldine)大葉千里光堿，抗炎，鎮(zhèn)痛14（一）哌啶類二、來源于賴氨酸的生物堿（2,6-二氨基己酸）胡椒堿（胡椒），鎮(zhèn)靜安神、解毒、舒筋活血15檳榔堿檳榔次堿治療青光眼，驅(qū)絳蟲作用16（二）吲哚里西啶類：一葉萩堿（一葉楸）

一葉楸堿，穴位注射治療小兒麻痹后遺癥，面神經(jīng)麻痹

qiū17（三）喹諾里西啶類苦參堿氧化苦參堿治療慢性肝炎18（一）喹啉類三、來源于鄰氨基苯甲酸的生物堿NCH3OCHHONCHCH2奎寧（金雞鈉堿）存在于金雞鈉樹皮中，有抗瘧疾療效19

喜樹堿R=H羥基喜樹堿R=OH135781014161718192021具有抗癌活性20（二）丫啶酮類：三油柑堿（鮑氏三油柑）山油柑堿具有顯著抗癌作用，抗瘤譜較廣，現(xiàn)已有人工合成品。丫啶21四、來源于苯丙氨酸和酪氨酸的生物堿（一）苯丙胺類：麻黃堿（麻黃）

收縮血管，治療鼻炎22（二）異喹啉類鹿尾草堿擴血管，降血壓鎮(zhèn)靜鹿尾草定23（1）芐基異喹啉類：罌粟堿（罌粟）罌粟堿舒張血管治療腦血管痙攣（三）芐基異喹啉類24蝙蝠葛堿，抗心律失常藥

（2）雙芐基異喹啉類[biàn]2526（3）嗎啡烷類嗎啡堿Morphine強大鎮(zhèn)痛作用青藤堿Sinomenine治療關(guān)節(jié)炎27嗎啡堿R=R’=H嗎啡R=CH3,R’=H可待因R=R’=-COCH3

海洛因

嗎啡屬于異喹啉族生物堿，是微溶于水的結(jié)晶，味苦。它對中樞神經(jīng)有麻醉作用，有極快的鎮(zhèn)痛效力，是醫(yī)藥上常用的局部麻醉劑，但易成癮。可待因是嗎啡的甲基醚，與嗎啡有同樣的生理作用，成癮性較嗎啡差，用于鎮(zhèn)咳。存在于大麻中的毒品海洛因是嗎啡的二乙酰基衍生物。

28嗎啡堿A,D環(huán)類似物—杜冷丁，鹽酸哌替啶鎮(zhèn)痛作用約為嗎啡的1/8~1/629小檗堿類原小檗堿類（4）原小檗堿類和小檗堿類30小檗堿（黃連素）治療胃腸炎、細菌性痢疾藥根堿31

（一）簡單吲哚類：靛青苷（蓼藍）

靛青苷（靛苷）治療白血病

五、來源于色氨酸的生物堿吲哚liǎoPolygonumtinctorium32（二）色胺吲哚類吳茱萸堿治療高脂血癥

33（三）半萜吲哚類：

麥角新堿（麥角菌類）麥角新堿子宮收縮藥34（四）單萜吲哚：利血平（蘿芙木）利血平治療高血壓

35（一）單萜類生物堿：龍膽堿（龍膽科）龍膽堿（秦艽堿甲）抗炎鎮(zhèn)痛六、來源于萜類的生物堿[jiāo]36（二）倍半萜類生物堿：石斛堿（石斛）石斛堿解熱鎮(zhèn)痛

37（三）二萜類生物堿烏頭堿，主治關(guān)節(jié)炎人口服0.2mg即可引起中毒，致死量為2～5mg38環(huán)常綠黃楊堿D（黃楊科）七、來源于甾體的生物堿適用于冠心病心絞痛心功能不全39浙貝甲素，浙貝母堿鎮(zhèn)咳作用40常見氮雜環(huán)類生物堿基本母核類型吡咯

四氫吡咯

咪唑

吡咯里西啶

吲哚里西啶

吲哚41蒎啶

吡啶

吡嗪莨菪烷喹喏里西啶

嘌呤類

Quinolones42噻嗪類

丫啶酮類

喹啉

異喹啉

43嗎啡烷類

芐基異喹啉原小檗堿型

小檗堿型

44毒藜堿dl-anabasine菸堿nicotine檳榔堿arecoline§4.3生物堿的性質(zhì)(1)性狀：少數(shù)為液體45

顏色：多為無色或白色，少數(shù)有色。46一葉萩堿成鹽后則無色。一葉萩堿黃色47

味覺：多具有苦味。

揮發(fā)性：多無揮發(fā)性，少數(shù)具揮發(fā)性。48

多為左旋光性有的產(chǎn)生變旋現(xiàn)象

例如：菸堿

中性溶液——左旋光性

酸性溶液——右旋光性多數(shù)左旋體呈顯著生理活性。(2)旋光性：49*酸、堿均為1%。(3)溶解度

游離堿

類別

極性

溶解性

H2OCHCl3H+OH-

一般（非酚性）較弱脂溶性

-

++

-

季銨堿

強

水溶性

+

—

++

氮氧化物

半極性

中等水溶

+

±

++兩性:Ar-OH較弱

脂溶性

-

+++-COOH強

水溶性

+

-

++50

少數(shù)酚性堿，由于各種原因而導致不溶堿水中。51

成鹽生物堿

多易溶于水，不溶或難溶有機溶劑。含氧酸鹽的水溶性往往較大。與大分子有機酸所形成的鹽水溶性差。與小分子有機酸或無機酸成鹽水溶性較好。521.堿性的來源（4）酸堿性532.堿性強弱的表示方法54（a）雜化方式3.影響堿性強弱的因素55（b）誘導效應連接供電基團使堿性增強。56氮原子附近若有吸電基團，堿性減弱。連接吸電基團使堿性減弱57（c）立體因素58（d）分子內(nèi)氫鍵偽麻黃堿（9.74）的共軛酸與

C2-OH形成分子內(nèi)氫鍵穩(wěn)定性大于麻黃堿（9.58），所以偽麻黃堿的堿性強于麻黃堿。59用途：鑒別——試管、TLC或PC顯色劑；提取分離——檢查是否提取完全。主要內(nèi)容：

1.沉淀試劑

2.反應原理

3.反應條件

4.結(jié)果判斷（5）沉淀反應60用的生物堿沉淀劑種類很多，通常是一些重金屬鹽類或分子量較大的復鹽，以及特殊的無機酸或有機酸的溶液，常用的沉淀劑如下：

(1)碘化鉍鉀試劑(Dragendoff試劑，BiI3·KI)：在酸性溶液中與生物堿反應生成桔紅色沉淀[Alk·KI·(BiI3)n，為一種絡鹽，Alk表示生物堿，下同]。此反應很靈敏。沉淀試劑金屬鹽類:61反應原理：生成更大多分子復鹽和絡鹽62

(2)碘-碘化鉀試劑(Wagner試劑，I2·KI)：在酸性溶液中與生物堿反應生成棕紅色沉淀(Alk·HI·In)。

(3)碘化汞鉀試劑(Mayer試劑，HgI2·KI)：在酸性溶液中與生物堿反應生成白色或黃白色沉淀[AlK·HI·(HgI2)n]。

(4)硅鎢酸試劑(Bertrand試劑，SiO2·I2WO3)：在酸性溶液中與生物堿反應生成灰白色沉淀。63(5)磷鉬酸試劑(Sonnenschein試劑，H3PO4·I2MoO3)：在中性或酸性溶液中與生物堿反應生成鮮黃色或棕黃色沉淀。此反應很靈敏。(6)苦味酸試劑(Hager試劑)：在中性溶液中與生物堿生成淡黃色沉淀。(7)氯化金試劑(HAuCl4試劑)：在酸性溶液中與生物堿反應生成黃色晶形沉淀。由于不同生物堿產(chǎn)生的結(jié)晶形狀常不同，可用于鑒別。64沉淀反應條件（1）通常在酸性水溶液中生物堿成鹽狀態(tài)下進行；

（若在堿性條件下則試劑本身將產(chǎn)生沉淀）（2）在稀醇或脂溶性溶液中時，含水量>50%；

（當醇含量>50%時可使沉淀溶解）（3）沉淀試劑不易加入多量。

（如：過量的碘化汞鉀可使產(chǎn)生的沉淀溶解）65結(jié)果的判斷（1）鑒別時每種Alk需采用三種以上沉淀試劑；

（沉淀試劑對各種Alk的靈敏度不同）（2）直接對中藥酸提液進行沉淀反應，則

陽性結(jié)果——不能判定Alk的存在

陰性結(jié)果可判斷無Alk存在氨基酸、蛋白質(zhì)、多糖、鞣質(zhì)等

+沉淀試劑——沉淀66§4.4生物堿的提取與分離（一）提取1.酸水提取法

2.醇類溶劑提取法

3.與水不相混溶的有機溶劑提取法

671.酸水提取法：冷提法（滲漉法、冷浸法）

酸性水——0.1%~1%H2SO4、HCl、HOAc等生藥H+/H2O藥渣Alk

OH-/H2OH+/H2OOH-弱堿及雜質(zhì)親水性Alk68酸水提取法

此法缺點：

提取液體積較大（濃縮困難）

提取液中水溶性雜質(zhì)多

解決方法：

（1）離子交換樹脂法

（2）沉淀法69雷氏銨鹽沉淀法70季銨堿的水溶液

水溶液沉淀(雷氏復鹽)雷氏銨鹽沉淀沉

淀濾

液濾液

(B2SO4)硫酸鋇沉淀季銨堿的鹽酸鹽加酸水調(diào)至弱酸性加新配制的雷氏銨鹽飽和/H2O溶丙酮（乙醇）中加Ag2SO4飽和水溶液加入氯化鋇（BaCl2）71

溶解性：重結(jié)晶法堿性強弱：pH梯度萃取

（p58圖4-1）色譜法（二）分離72吸附劑：柱色譜法常用氧化鋁、硅膠展開劑：游離Alk常以苯、乙醚、氯仿等溶劑洗脫色譜法73A、葡萄糖；B、季銨堿；C、酚性弱堿性生物堿D、非酚性叔胺堿；E、非酚性弱堿性生物堿1、上述混合物的酸水液用氯仿萃取，氯仿層用2％氫氧化鈉萃取，可提出（）2、留于氯仿層的是（）3、氯仿萃取后的酸水層用氨水堿化至pH9～10，再用氯仿萃取，可提出（）4、堿水層酸化后用雷氏鹽沉淀法可分離得到（）例題74正確答案：C、E、D、B75化學降解法（P60）譜學法§4.5生物堿的鑒定和結(jié)構(gòu)測定

76化合物A(C7H15N)用碘甲烷處理生成水溶性的鹽B(C8H18IN)。用濕的氧化銀處理后加熱，生成C(C8H17N)。C再用碘甲烷處理，隨后同Ag2O/H2O懸浮液共熱，生成三甲胺和D（C6H10）。D經(jīng)催化氫化生成E(C6H14)。E的核磁共振譜顯示七重峰和二重峰兩組峰。它們的強度之比1:6。寫出A、B、C、D的結(jié)構(gòu)式。化學降解法—Hoffman徹底甲基化77E(C6H14)兩種類型的氫7重峰2重峰—CHCH3CH3CH—H3CH3CE(C6H14)78D（C6H10）C(C8H17N)B(C8H18IN)A(C7H15N)79譜學法：紫外光譜、紅外光譜、質(zhì)譜、核磁共振UV——反映分子中所含共軛系統(tǒng)情況；IR——利用特征吸收峰，鑒定結(jié)構(gòu)中主要官能團；NMR——各種技術(shù)圖譜測定結(jié)構(gòu)；MS——依據(jù)文獻，結(jié)合主要生物堿類型的質(zhì)譜特征進行解析。801HNMR譜（一維）CH,CH2,CH3中質(zhì)子信號的歸屬1H化學位移相關(guān)二維NMR譜

（自旋體系的解析）13CNMR譜（一維）DEPT譜（識別碳原子基團）1H-13C化學位移相關(guān)二維NMR譜確定碳原子骨架NOE相關(guān)二維NMR譜NOE差譜（確定1H的空間排布）

確定分子結(jié)構(gòu)（1H原子的歸屬）13C原子的歸屬生物堿結(jié)構(gòu)確定的NMR程序81參考文獻分析化學手冊，第七分冊，核磁共振波譜分析于德泉，楊峻山，主編化學工業(yè)出版社，1999：北京CHEMDRAW模擬核磁圖畫好結(jié)構(gòu)式,然后選中structure->predict1H-NMR或者13-NMR1H是氫譜13是碳譜821HNMR一般規(guī)則取代基-CH3-CH2-CH3-CH2-CH2-CH3-CHCH3-(CH3)3-NH22.472.741.102.611.430.933.071.031.15-NHCOCH32.713.211.123.181.550.964.011.131.28-NO24.294.371.584.282.011.034.441.531.59831HNMR一般規(guī)則8485通常由于NH

質(zhì)子的快速交換，H-N-C-H的自旋結(jié)合很難觀察到。如果有CH-NH-C=結(jié)構(gòu)部分，常常可見裂分峰（如烯胺、芳香胺、酰胺）實際上，偶合常數(shù)與構(gòu)型和構(gòu)象有關(guān)。如果能夠自由旋轉(zhuǎn)：

JH-C-N-H=5~6

如果用三氟乙酸作溶劑，可抑制氨離子的質(zhì)子交換，可以觀察到H-N+-C-H的自旋偶合，此時

JH-N+-C-H=5~686多環(huán)生物堿質(zhì)子的化學位移8713CNMR波譜法在生物堿結(jié)構(gòu)解析中的應用88單取代環(huán)己烷的13CNMR化學位移取代基(R)abcd-NH251.137.725.826.5-NH3+Cl-51.533.425.626.0-N=C=N-55.735.024.725.5-NO284.631.424.725.589五元環(huán)芳香族含氮化合物的13CNMR化學位移90六元環(huán)芳香族含氮化合物的13CNMR化學位移911、由于生物堿結(jié)構(gòu)中N

原子的電負性影響，使-碳