藥物不良反應監測新0第一頁，共50頁。典型藥物不良反應●已烯雌酚引起少女陰道癌

1966--1969年，美國婦科醫師赫伯斯特等發現8例十幾歲少女患陰道癌的罕見病例。

1971年開始,2年時間收集8--25歲的91例陰道癌患者，母親在孕期服用己烯雌酚的有49例。經流行病學研究，母親在孕期應有已烯雌酚治療先兆性流產與其女性后代陰道癌有密切關系。

典型的遲發性藥品不良反應：己烯雌酚所致的陰道癌可遲到13--22年后于子代表現出來。第二頁，共50頁。●1961反應停事件二十世紀最大的藥害事件，引起世界震驚。酞胺哌啶酮即沙利度胺（反應停），藥廠宣傳它是安全有效、無毒的催眠鎮靜藥。還特別介紹說，這種藥可消除孕婦常見的惡心、嘔吐、乏力、和食欲不振等妊娠反應1956年，聯邦德國開始出售格侖南蘇藥廠生產的新藥，上市后十分暢銷。歐洲各國、澳大利亞、加拿大、拉丁美洲與非洲各國、日本等17個國家采用近100個商品名相繼投放市場出售。第三頁，共50頁。1961年，聯邦德國婦科學會上，有3位醫生報告有很多嬰兒發生畸形。畸形兒的特征：沒有臂和腿，手和腳直接連在身體上，故稱為“海豹肢畸形”。這些嬰兒有一半死亡，能生存下來的小孩具有正常的智力。1961年11月，西德兒科學會上，連茨教授提出，婦女在懷孕期間服用反應停可能是海豹肢畸形的原因，幾乎同時，澳大利亞醫師伯力特也得出同一結論。

第四頁，共50頁。

根據：畸形兒的母親在懷孕期間都服用過反應停。畸形發生率與反應停銷量成正比關系。銷量大的國家，畸形發生率高。胚胎學證明可根據婦女受孕后多少天服用反應停，就可清楚的預言可發生什么樣的畸形。比如受孕34-38天服用反應停，可能發生雙耳與顱神經的畸形，在39天服藥則缺少腿和臂，在40-45天服藥則發生無膽囊和小腸畸形，及心臟畸形，在50天以后服藥則可不發生畸形。動物實驗：在兔和猴中，已證明，反應停可引起其后代發生畸形。在適當的時間內給孕猴一次劑量的反應停就可以使其后代100%發生畸形。第五頁，共50頁。

1956--1962僅在德國就出現了8816例怪胎，在日本也有1002例產婦生產了畸胎——海豹肢嬰兒，截止1963年全世界共出現了11000多例。由此，世界各國立即停用，9個月后，海豹肢嬰兒才停止出現，但后果已無可挽回，約半數兒童已死亡，存活著也給社會和家庭帶來深重地負擔。這是發生在二十世紀規模最大的、世界性的、最悲慘的藥物災難。第六頁，共50頁。第七頁，共50頁。第八頁，共50頁。●PPA事件PPA（苯丙醇胺）是一種合成的擬交感胺，為食欲抑制藥和感冒咳嗽藥的一種常見成份，每月數百萬美國人服用含PPA的藥物。自1979年以來，已發生30余例個案報道，介紹了服用PPA后出現的顱內出血，受累者大部份是青春期女孩或年齡17--45歲的年青女性，他們服用含PPA的食欲抑制藥，多為首次服用后引起發生中風。1969--1991年美國FDA收到了22例由PPA引起出血性中風的自發性報告，其中16例服用食欲抑制藥，6例服用咳嗽感冒藥。

第九頁，共50頁。為回應公眾對這些病例報道的關注，1992年耶魯大學與FDA以及一些PPA藥物的生產商進行合作，設計一出血性中風項目（HSP）。研究結果表明：對男性：服用含PPA的感冒咳嗽藥未引起出血性中風危險增加，男性無一例使用食欲抑制藥。結果顯示：食欲抑制藥中的PPA（感冒咳嗽藥中的PPA也有可能）是女性出血性中風的一個獨立危險因素。

2000年11月15日，國家藥監局發布“關于暫停使用和銷售含苯丙醇胺的藥品制劑的通告”。自此中美史克公司的康泰克、康得停止了在中國的銷售。第十頁，共50頁。●“龍膽瀉肝丸”事件

龍膽瀉肝丸功效：清肝膽，利濕熱。內含關木通,關木通為馬兜鈴屬植物,這種植物中含有馬兜鈴酸成分,可引進嚴重的腎病,稱為馬兜鈴酸腎病。故又將“龍膽瀉肝丸”事件稱為馬兜鈴酸事件。馬兜鈴酸腎病的臨床表現為：惡心、嘔吐、水腫、少尿，患者受損的腎臟會逐漸硬化、縮小、甚至衰竭死亡。馬兜鈴酸對人體產生的嚴重腎損害不可逆轉。第十一頁，共50頁。原因分析

1963年國家藥典中收載了三種木通:木通科木通,毛莨科川木通,馬兜鈴屬關木通,后來因木通科木通資源短缺,將之刪去,由此造成品種混用問題。經臨床試驗、流行病學研究證實，關木通具有嚴重腎毒性。第十二頁，共50頁。國家藥監局監管措施：將龍膽瀉肝丸由非處方藥轉為處方藥管理關木通不再入藥，要求凡生產龍膽瀉肝（丸、膠囊、顆粒、片）的企業務必于2003年4月30日前將處方中的關木通替換為木通。含關木通的中藥制劑必須在醫師的指導下使用；腎病腎者、孕婦、新生兒禁用。兒童及老人一般不宜使用，此類制劑不宜長期使用，長期使用者應定期查腎功能。

這個應用700多年歷史的中藥為大家敲響了中藥不良反應監測的警鐘。第十三頁，共50頁。WHO國際藥物監測

合作計劃概況1961反應停事件發生1962世界衛生大會要求WHO總干事采取措施，研究用藥更加安全的方法1968WHO制訂一項有10個國家參加的國際藥物監測合作試驗計劃——收集和交流ADR報表、術語、藥品目錄、發展計算機報告管理系統。第十四頁，共50頁。1970世界衛生組織大會認為合作實驗計劃已取得成功，決定在日內瓦設立一永久性的組織——WHO藥物監測中心（WHOMonitoringCentre)1971該中心開始全面工作1978中心遷至瑞典的東部城市烏普沙拉（Uppsala),命名為：世界衛生組織國際藥物監測中心（WHOCellaboretingCentreforInternationnalDrugMonitoring)第十五頁，共50頁。第十六頁，共50頁。

1997更名：烏普沙拉中心（UMC）（UppsalaMonitoringCentre)1968--2000共有66個國家加入此組織，正式成員國60個，非正式成員國6個。至2002年，共有70個國家加入此組織，正式成員國64個，非正式成員國6個。UMC已收到60個成員國的ADR報告成為了解和評價藥物安全的依據。第十七頁，共50頁。我國藥品不良反應

監測工作的現狀我國的ADR監測工作始于20世紀80年代。

1983年衛生部起草了《藥品毒副反應報告制度》，后改名為《藥品不良反應監測報告制度》。

1984年國家頒布了藥品管理法，該法規定藥品生產、經營、使用單位要經常考察并組織調查藥品的質量、療效和不良反應。這為我國依法進行藥品不良反應監測工作提供了依據。

第十八頁，共50頁。1989年11月國家ADR監測中心（原衛生部ADR監測中心）成立，并在全國確立了第一批66個ADR重點監察醫院，總后勤部也確立了19個重點監察醫院。1998年3月我國正式加入WHO國際藥品監測合作計劃，并開始履行成員國定期向WHO國際藥品監測合作中心報送ADR報告的義務。

1998年8月19日，國家藥品監督管理（SDA）正式掛牌成立。國家藥品不良反應監測中心劃歸SDA，負責組織實施全國ADR監測工作。第十九頁，共50頁。1998年SDA在北京、上海等10個醫療單位進行了ADR監測試點工作。1999年11月SDA與衛生部聯合頒布了《藥品不良反應監測管理辦法（試行）》。至2002年底，已有31個省成立了藥物不良反應監測中心。

第二十頁，共50頁。2001年2月新修訂的《藥品管理法》也對ADR監測制度做出明確規定。2001年7月16日國家ADR監測信息網絡系統正式開通。2003年9月1日國家藥監局作出決定:<<藥品不良反應監測通報>>從第四期開始不定期向全社會公布,公眾可隨時登陸國家ADR監測中心網站()進行查詢。2004年3月4日,《藥品不良反應報告和監測管理辦法》正式實施。第二十一頁，共50頁。藥物不良反應及監測知識學習★藥物不良反應術語及其定義●藥物不良反應（AdverseDrugReaction)

藥物不良反應(adversedrugreactions,簡稱ADR）系指合格的藥品在正常的用法用量下出現的有害的和與用藥目的無關的反應第二十二頁，共50頁。●嚴重不良反應(Seriousadervseeffect)

引起死亡致癌?致畸,致出生缺陷對生命有危險并能導致人體永久的或顯著的傷殘對器官功能產生永久損傷;導致住院或住院時間延長;第二十三頁，共50頁。●不良反應與不良事件區分不良反應（不良作用）是一種不良的結果，它是由藥物的某種性能引起的，而不良事件是患者服藥時發生的一種不良結果，它的發生不一定與這種藥物有關或根本無關，這是一個重要區別點。●信號(signal)對某一不良事件和藥物之間可能的因果關系所作的信息報道，這種因果關系以往完全不清楚或文字記載不完整。起動信號通常需要一篇以上報道，取決于事件的嚴重性和信息的質量。第二十四頁，共50頁。★藥物不良反應如何分類？藥物不良反應通常按照其與正常藥理作用有無關聯而分為兩類：A和B型。●A型藥物不良反應（TypeAadversedrugreactions)又稱為劑量相關的不良反應(dose-relatedadversereactions)。該反應為藥理作用增強所致。常和劑量有關，可以預測，發生率高而死亡率低，如苯二氮卓類引起的瞌睡，抗凝血藥所致出血等。在藥物不良反應中，副作用、毒性反應、過度效應屬A型不良反應。首劑效應、撤藥反應、繼發反應等屬于A型藥物不良反應。第二十五頁，共50頁。●B型藥物不良反應（(TypeBadversedrugreactions)

又稱劑量不相關的不良反應(non-dose-relatedadversereactions)。它是一種與正常藥理作用無關的異常反應，一般和劑量無關聯，難于預測，發生率低（據國外數據，占藥物不良反應的20---25%）而死亡率高，如氟烷引致的惡性高熱，青霉素引起的過敏性休克。藥物變態反應和特異質反應屬B型反應。第二十六頁，共50頁。★藥物不良反應的發生率有多少?

據國外有關文獻報道，藥物不良反應發生率如下：（1）住院病人：10--20%；（2）住院病人因藥物不良反應死亡者；0.24%-2.9%;

（3）因藥物不良反應而住院的病人：0.3%-5.0%。第二十七頁，共50頁。★藥物不良反應發生頻率通常如何表示？

國際醫學科學組織委員會（簡稱CIOMS）推薦用下列術語和百分率表示藥物不良反應發生頻率：十分常見（≥10%）常見（≥1%，〈10%）偶見（≥0.1%,<1%)

罕見（≥0.01%，<0.1%)

十分罕見（〈0.01%）第二十八頁，共50頁。★為何要加強藥品不良反應監測?

藥品上市前安全性試驗研究的局限性病例有限研究時間有限觀察期短試驗對象選擇范圍有限(不包括特殊用藥人群)用藥條件控制嚴格(患有某些疾病不得參試)研究目的單純(僅限于試驗規定的內容)因此，加強藥品上市后的監測有利于及時發現各種類的不良反應，特別是嚴重的和罕見的不良反應。第二十九頁，共50頁。★ADR監測在藥品上市后安全性評價中的作用及時發現嚴重罕見的ADR避免重復發生藥品再評價的依據為政府決策提供技術支持藥物流行病學與臨床藥理學研究基礎促進生產商的自律行為ADR信息通報制度(馬兜鈴酸腎毒性警示)第三十頁，共50頁。★如何預防藥物不良反應？

藥物不良反應有些是很難避免的，有些是可以避免的，用藥時注意下述幾點可預防或減少不良反應的發生。了解患者的過敏史或藥物不良反應史。老年人病多，用藥品種也較多，醫師應提醒患者可能出現的不良反應，至于小兒，尤其新生兒，對藥物的反應不同于成人，其劑量應按體重或體表面積計算，用藥期間應加強觀察

孕婦用藥應特別慎重，尤其是妊娠頭三個月應避免用任何藥物，若用藥不當有可能致畸。第三十一頁，共50頁。由于一些藥物可經乳汁進入嬰兒體內而引起不良反應，故對哺乳婦女用藥應慎重選擇。肝病和腎病患者，除選用對肝腎功能無不良影響的藥物外，還應適當減量。用藥品種應合理，避免不必需的聯合應用，還應了解患者自用藥品的情況，以免發生藥物不良相互作用。應用新藥時，必須掌握有關資料，慎重用藥，嚴密觀察。第三十二頁，共50頁。應用對臟器功能有損害的藥物時，須按規定檢查器官功能，如應用利福平、異煙肼時檢查肝功能，應用氨基糖苷類抗生素時檢查聽力、腎功能，應用氯霉素時檢查血象注意藥物不良反應的早期癥狀，以便即時停藥和處理，防止進一步發展。應注意藥物的遲發反應（delayedeffet),這種反應常發生于用藥數月或數年后，如藥物的致癌、致畸作用。第三十三頁，共50頁。★ADR監測的主要方法有哪些?

自發報告系統(spontaneousreportingsystem）處方事件監測(prescriptioneventmonitoring)醫院集中監測(intensivehospitalmonitoring)病例對照研究(case-controlstudies)隊列研究(co-hortstudies)醫學記錄鏈(recordlinkage)等。

第三十四頁，共50頁。★ADR監測方法中哪種最常用?

有什么優缺點？

以自發報告系統最為常用。優點：監測范圍廣，能監測所有的患者(包括住院和門診患者，以及所有上市藥品，不受時間限制，可作長期觀察)；最為經濟，不需要昂貴設備，耗資少，便于推廣;

可發現罕見的、新的不良反應，以及特殊人群和藥物合用發生的ADR；可以及早發現潛在的ADR問題的信號，從而形成假說，提出早期警告。第三十五頁，共50頁。

自發報告系統的主要缺點：漏報和不報

迄今為止，自發報告系統仍然是上市藥品安全性監測的最主要方法，是WHO國際藥物監測合作計劃大多數成員國采用的基本方法。

第三十六頁，共50頁。★對可疑不良反應的因果關系如何分級？

肯定(certain)

很可能(probable/likely)

可能(possible）可能無關(unlikely)

待評價無法評價

5和6均不屬于因果關系的正式術語，前者是指報告資料有待作進一步的補充和評價，然后再決定其級別；后者是由于報告資料不足或存在矛盾而無法評價。第三十七頁，共50頁。★ADR因果關系評價的常用方法有哪些？

ADR因果關系評價(causalityassessment)是藥物安全性監測管理中一項十分重要而復雜的步驟。目前，國際上對ADR因果關系評價有多種方法，如:Karach和Lasagna方法計分推算法貝葉斯不良反應診斷法等其中以Karach和Lasagna方法為最常用.第三十八頁，共50頁。Karach和Lasagna方法的評價準則用藥與反應出現的時間順序是否合理以往是否有該藥反應的報道；發生反應后撤藥的結果；反應癥狀清除后再次用藥出現的情況有否其它原因或混雜因素。第三十九頁，共50頁。肯定（definite）：

用藥以來的時間順序是合理的

該反應與已知的藥物不良反應相符合

停藥后反應停止

重新開始用藥，反應再現

很可能(probable)：

時間順序合理

該反應與已知的藥物不良反應相符合

停藥后反應停止

無法用患者疾病來合理地解釋

第四十頁，共50頁。可能(possible)：

時間順序合理與已知的藥物不良反應符合患者疾病或其他治療也可造成這樣的結果

可能無關(unlikely)時間順序合理與已知的藥物不良反應不符合不能合理地以患者疾病來解釋第四十一頁，共50頁。國家藥品不良反應信息通報是很多國家尤其是一些發達國家藥品不良反應監測機構反饋藥品安全信息的有效方式。通過這種方式提示藥品生產企業、醫務工作者及公眾注意某些藥品存在的安全性問題。國家藥品不良反應通報第四十二頁，共50頁。美國的澳大利亞的《AUSTRALIANADVERSEDRUGREACTIONSBULLETIN》英國的《CURRENTPROBLEMSinpharmacovigilance》加拿大的《CanadianAdverseDrugReactionNewsletter》第四十三頁，共50頁。

《通報》性質技術性通報，屬于告知性質；

《通報》目的避免嚴重藥品不良反應的重復發生，為安全用藥筑起一道有效屏障；

注意的問題被通報的藥品并不表明是不合格的藥品，也不應與“毒藥”、“假藥”、“劣藥”“不能使用”相提并論。不作為醫療糾紛、醫療訴訟和處理藥品質量事故的依據。第四十四頁，共50頁。目前我國國家藥品不良反應信息通報已發布11期，對32種西藥,8種中藥注射劑,3種中成藥及含馬兜鈴酸的中藥制劑進行了通報。這些內容是促進安全合理用藥的重要資源，應引起醫務人員的高度重視。第四十五頁，共50頁。已通報品種：乙雙嗎啉白血病壯骨關節丸肝損害清開靈注射液過敏反應苯甲醇兒童臀肌攣縮癥感冒通出血性不良反應龍膽瀉肝丸腎損害阿司咪唑過敏反應酮康唑肝損害安乃近粒細胞減少癥第四十六頁，共50頁。已通報品種甲紫溶液致癌腦蛋白水解物注射液過敏性休克噻氯匹啶再生障礙性貧血氯氮平粒細胞減少癥右旋糖酐40過敏性休克甘露聚糖肽注射液胸悶，呼吸困難葛根素注