1微生物基礎知識2微生物的污染與控制3潔凈室（區）環境的控制4潔凈室（區）環境的監測目錄CONTENTS5微生物室簡述當前第1頁\共有63頁\編于星期五\10點1.微生物的分類2.微生物的特點3.相關術語4.微生物與藥品第一章微生物基礎知識Chapter

1當前第2頁\共有63頁\編于星期五\10點第一章微生物基礎知識1.微生物的分類微生物定義：一類形態微小，結構簡單，用肉眼難以看到，必須借助光學顯微鏡或電子顯微鏡才能看清的低等微小生物的系統。當前第3頁\共有63頁\編于星期五\10點微生物的特點體積小，比表面積大吸收多，轉化快適應性強，易變異分布廣，種類多生長旺，繁殖速度快第一章微生物基礎知識2.微生物的特點當前第4頁\共有63頁\編于星期五\10點第一章微生物基礎知識2.微生物的特點球菌螺旋菌桿菌金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、腐生葡萄球菌、肺炎鏈球菌、腦膜炎球菌（大部分是G+也有G-）分為弧菌和螺菌：幽門螺桿菌、霍亂弧菌、副溶血弧菌……（生活在淡水或海水里）大腸桿菌、鼠疫桿菌、雙岐桿菌（常見的益生菌）、結核分歧桿菌……微生物按形態分類革蘭氏陽性細胞壁含肽聚糖多，脂類少。革蘭氏陰性細胞壁含肽聚糖少，脂類多。當前第5頁\共有63頁\編于星期五\10點第一章微生物基礎知識2.微生物的特點葡萄球菌鏈球菌雙球菌四聯球菌八疊球菌球桿菌鏈桿菌弧菌螺菌放線菌微生物按形態分類球菌桿菌螺旋菌當前第6頁\共有63頁\編于星期五\10點第一章微生物基礎知識3.相關術語細菌菌落單個或少數細菌細胞生長繁殖后，會形成以母細胞為中心的一堆肉眼可見、有一定形態構造的子細胞集團。細菌的菌落特征可作為鑒定細菌菌種的依據霉菌菌落主要指絲狀真菌。往往能形成分枝繁茂的菌絲體，但又不像蘑菇那樣產生大型的子實體。酵母菌菌落菌落特征與細菌相似，但比細菌菌落大而厚，菌落表面光滑、濕潤、粘稠，易挑起，菌落顏色均一。3.1菌落是由單個細菌（或其他微生物）、細胞或一堆同種細胞在適宜固體培養基表面或內部生長繁殖到一定程度，形成肉眼可見的子細胞群落。cfu：Colony-FormingUnits（菌落形成單位）在活菌培養計數時，由單個菌體或聚集成團的多個菌體在固體培養基上生長繁殖所形成的集落，稱為菌落形成單位，以其表達活菌的數量。當前第7頁\共有63頁\編于星期五\10點第一章微生物基礎知識3.相關術語培養基是由人工方法配制而成的，專供微生物生長繁殖使用的營養基質。水碳源氮源生長因子無機鹽營養物A.營養因素B.微生物生長的影響因素pH溫度氧氣滲透壓3.2培養基當前第8頁\共有63頁\編于星期五\10點第一章微生物基礎知識4.微生物與藥品微生物與藥品

微生物的分布極為廣泛，它們在自然界的物質轉換作用中，絕大多數對人類是有益的，在制藥工業中，有些藥品和制劑，本身就是微生物，如菌苗、疫苗、微生物制劑；有些藥品是以微生物的代謝物作為原料或經其有效作用參與制藥過程，如抗生素制劑、葡萄糖、氨基酸、酶類制劑等。從藥品生產的衛生學而論：微生物對藥品原料、生產環境和成品的污染，都是造成生產失敗、成品不合格，直接或間接對人類造成危害的重要因素。受到污染的藥品會引起使用者的感染甚至引起嚴重后果。注射了污染微生物的針劑會導致局部感染或敗血癥；使用了污染的軟膏或乳膏會引起皮膚和粘膜感染；服用了污染大腸桿菌、沙門氏菌等致病菌的制劑會導致腸道傳染病的發生和流行。受到微生物污染的藥品還可能產生化學和物理變化而變質，使藥品失效或產生毒害作用。藥品中污染的微生物類型有很多種，如細菌、霉菌、酵母菌、放線菌等。當前第9頁\共有63頁\編于星期五\10點1.相關術語2.潔凈室（區）污染來源3.GMP與微生物控制4.污染途徑與預防手段5.污染來源與控制第二章微生物的污染與控制Chapter

2當前第10頁\共有63頁\編于星期五\10點第二章微生物的污染與控制1.相關術語1.1污染污染：指當某物與不潔凈的或腐壞物接觸或混合在一起使該物變得不純凈或不適用時，即受污染。1.2污染源污染源：指向環境排放或釋放有害物質或對環境產生有害影響的場所、設備和裝置。微生物傳播污染的四大媒介：人、空氣、水和表面。在無菌藥品生產中人員帶來的污染是最大的污染源。當前第11頁\共有63頁\編于星期五\10點1.3微生物的污染定義：因微生物產生、附著而給特定的環境帶來的不良影響。微生物對藥品、生產環境和成品的污染是造成生產失敗、導致產品腐敗變質。成品不合格的重要因素。自身污染由于患者和員工自身攜帶微生物而污染。01接觸污染由于和非無菌的用具、機械或人的接觸而污染。02空氣污染由于空氣中所含微生物的沉降、附著或被吸入而污染。03其他污染由于其他因素（如昆蟲）而污染。04控制污染的途徑：有效地阻止室外的污染侵入室內；迅速有效地排除室內已發生的污染；控制污染源，減少污染發生量……潔凈室（區）環境的控制非常重要！第二章微生物的污染與控制1.相關術語當前第12頁\共有63頁\編于星期五\10點01污染類型塵粒污染微生物污染殘留物污染02傳播污染媒介空氣水表面人員03造成污染的原因原輔材料內包裝材料設備與容器生產環境操作人員生產過程第二章微生物的污染與控制2.潔凈室（區）污染來源當前第13頁\共有63頁\編于星期五\10點風險：手部的交叉污染皮膚屑片的脫落與散布不正確的穿著工作服不正確的行為風險：環境控制或屏障系統失控；公用設施（氣體、水等）失控…風險：通過氣鎖間傳遞；在進入之前的消毒失效…第二章微生物的污染與控制2.潔凈室（區）污染來源當前第14頁\共有63頁\編于星期五\10點坐著不動能產生10萬個顆粒走能產生500萬個顆粒跑能產生1500萬個顆粒第二章微生物的污染與控制2.潔凈室（區）污染來源當前第15頁\共有63頁\編于星期五\10點微生物控制物料驗證質量控制與質量保證設備生產管理機構與人員廠房與設施原料衛生輔料衛生包裝材料衛生清潔驗證滅菌驗證設備驗證工藝衛生監測環境衛生監測個人衛生監測工藝用水設備清潔清潔規程衛生管理規程防止污染、交叉污染的措施體檢管理生產人員衛生衛生培訓空氣凈化技術生產環境衛生公用設備衛生第二章微生物的污染與控制3.GMP與微生物控制GMP與微生物控制當前第16頁\共有63頁\編于星期五\10點藥品生產工藝過程中污染途徑與預防手段污染途徑污染物的類型危害程度無菌工藝要求程度預防手段直接污染容器、管道污染人員的手指無菌部件內包裝材料嚴重幾率大污染負荷高涉及范圍廣有可能整批報廢無菌（無菌工藝）消毒（非無菌工藝）非無菌工藝：器具清洗、干燥或滅菌設備容器密封清潔衛生操作間接污染操作間的空氣操作人員的身體一般幾率小污染負荷低涉及范圍小消毒區域的封閉控制人員的培訓與更衣高效過濾器區域的氣流設計和控制日常的消毒與監控第二章微生物的污染與控制4.污染途徑與預防手段當前第17頁\共有63頁\編于星期五\10點第二章5.污染來源與控制5.1空氣、壓縮空氣存在的微生物類型來源影響因素監測方法措施與手段產芽孢的細菌：桿菌屬、梭菌屬的菌種不產芽孢的細菌：葡萄球菌屬、鏈球菌屬霉菌：青霉屬、曲霉屬的菌種酵母菌：紅酵母菌屬的菌種塵埃人的皮膚人的體液衣服水滴附著的微粒大小空氣濕度決定的沉降系數浮游菌監測沉降菌監測表面微生物監測過濾層流技術化學消毒紫外線（UV）微生物的污染與控制當前第18頁\共有63頁\編于星期五\10點第二章5.污染來源與控制5.2水存在的微生物類型來源影響因素監測方法措施與手段革蘭氏陰性菌（98%）微球菌屬酵母菌真菌放線菌原水軟化水去離子水蒸餾水反滲透水分配系統原水質量水的處理與分配膜過濾法化學法過濾法物理處理法微生物的污染與控制當前第19頁\共有63頁\編于星期五\10點第二章5.污染來源與控制5.3人員（皮膚與呼吸道）存在的微生物類型來源影響因素監測方法措施與手段金黃色葡萄球菌八疊球菌類白喉菌不動桿菌產堿菌親脂的酵母菌真菌類的表皮癬菌、小芽胞癬菌、發癬菌浮生細菌（耳道）皮膚頭發耳道分泌物不良操作習慣接觸藥物的幾率衛生操作習慣人員培訓與考核接觸皿法個人衛生措施（洗滌、更衣、消毒）防護衣微生物的污染與控制當前第20頁\共有63頁\編于星期五\10點第二章5.污染來源與控制5.4物料存在的微生物類型來源影響因素監測方法措施與手段植物源性致病菌如：歐文菌、假單胞菌、乳酸菌、芽孢桿菌、鏈球菌、黑霉菌、鏈格菌、鐮刀霉菌、無菌絲酵母菌等等未經處理的物料物料操作中的污染，如取樣、操作等物料處理的效率儲存條件物料未保護，導致污染微生物限度檢查熱處理過濾輻射環氧乙烷從滅菌溶劑再結晶衛生操作微生物的污染與控制當前第21頁\共有63頁\編于星期五\10點第二章5.污染來源與控制5.5建筑、設備存在的微生物類型來源影響因素監測方法措施與手段霉菌：分歧孢子霉菌、曲霉菌墻壁天花板地板排水門窗設備管道材料選型施工維護潔凈設計接觸皿法清潔驗證衛生設計衛生材料清潔（SOP、清潔劑、消毒劑）滅菌清洗室設計清潔工具微生物的污染與控制當前第22頁\共有63頁\編于星期五\10點1.潔凈室（區）的簡介2.潔凈室（區）的布局圖3.潔凈室（區）的管理第三章潔凈室（區）環境的控制Chapter

3當前第23頁\共有63頁\編于星期五\10點第三章潔凈室（區）環境的控制1.潔凈室（區）的簡介潔凈室（區）：需要對懸浮粒子及微生物含量進行控制的房間（區域）。其建筑結構、裝備及其使用均具有防止該區域內污染物的引入、產生和滯留的功能。HVAC：Heating,VentilationandAirConditioning或者Heating,Ventilation,Air-conditioning

andCooling的英文縮寫，就是供熱通風與空氣調節。1.1相關定義空氣調節去除污染物制冷or采暖除濕or加濕去除粒子保證房間壓差提供新鮮的空氣18~26℃45~65%HVAC不能做什么？不能對已污染的表面進行清潔；不能彌補操作人員不按程序操作帶來的負面影響；不能創造奇跡！HVAC旨在：確保人員的舒適性；保護設施內部人員和設施外部人員不受空氣中有害物質的危害；保證產品質量；保證產品生產所要求的空氣環境。當前第24頁\共有63頁\編于星期五\10點第三章潔凈室（區）環境的控制1.潔凈室（區）的簡介1.1相關定義單向流（unidirectionalairflow）：沿著平行流線，以一定流速、單一通路、單一方向流動的氣流，曾被稱為層流。非單向流（nonunidirectionalairflow）：具有多個通路循環特性或氣流方向不平行的，不滿足單向流定義的氣流，曾被稱為亂流。送風口：含靜壓箱，高效過濾器，散流板，在改建和新建各級潔凈室，可作為終端高效過濾裝置在潔凈頂棚等處?；仫L口：回風用的。室內負荷一定時，需要給室內送的冷風量是一定的。室內風相對于新風來說，夏季溫度一般較低，所以利用回風道回一些風進空調箱，跟少量新風混后，制成冷風送入室內。相對于全部用新風制冷風來說，可以有效地節能。排風口：排風用的。當前第25頁\共有63頁\編于星期五\10點第三章潔凈室（區）環境的控制1.潔凈室（區）的簡介1.1相關定義傳遞窗（Transferwindow）：主要適用于潔凈區與非潔凈區之間，或潔凈室與潔凈室之間的小貨物傳遞，可有效的減少潔凈室門的開啟次數，把潔凈區的污染減少到最低程度。氣鎖室（airlock）：一般設置在潔凈室的出入口，是用以阻隔外界污染氣流和控制壓差而設置的緩沖間，這些氣鎖室通過若干扇門對出入空間進行控制，同時還為穿/脫潔凈服、消毒、凈化等操作提供場所。當前第26頁\共有63頁\編于星期五\10點潔凈度潔凈環境內單位體積空氣中含大于或等于某一粒徑懸浮粒子的統計數量來區分的潔凈程度。懸浮粒子用于空氣潔凈度分級的空氣懸浮粒子尺寸范圍在0.1μm~1000μm的固體和液體粒子。沉降菌用標準（GB/T16294）提及的方法收集空氣中的活微生物粒子，通過專門的培養基，在適宜的生長條件下繁殖到可見的菌落數。浮游菌用標準（GB/T16293）提及的方法收集懸浮在空氣中的活微生物粒子，通過專門的培養基，在適宜的生長條件下繁殖到可見的菌落數。潔凈工作服為把工作人員產生的粒子限制在最小程度所使用的發塵量少的潔凈服裝。自凈時間潔凈室被污染后，凈化空調系統開始運行至恢復到穩定的規定室內潔凈度等級的時間。第三章潔凈室（區）環境的控制潔凈室（區）的潔凈度必須以塵粒和微生物為環境控制對象。二者相比，微生物更難控制。因為：1、存在范圍廣2、生長速度快3、生存能力強1.1相關定義1.潔凈室（區）的簡介當前第27頁\共有63頁\編于星期五\10點指殺滅或去除物體上所有微生物的方法，包括抵抗力極強的細菌芽胞。sterilization滅菌殺死病原微生物、但不一定能殺死細菌芽孢的方法。通常用化學的方法來達到消毒的作用。用以消毒的藥品稱為消毒劑。disinfection消毒殺滅物體中的致病菌，物體中還含有芽孢、嗜熱菌等非致病菌anticorrosive殺菌指沒有活菌的意思。防止細菌進入人體或其他物品的操作技術，稱為無菌操作。sterile無菌第三章潔凈室（區）環境的控制1.1相關定義1.潔凈室（區）的簡介利用某種理化因素完全抑制霉腐微生物的生長繁殖anticorrosive防腐當前第28頁\共有63頁\編于星期五\10點第三章潔凈室（區）環境的控制1.潔凈室（區）的簡介1.2HVAC工作原理簡介利用過濾器有效地控制送入室內的全部空氣的潔凈度，由于細菌都會依附在微粒上，微粒過濾同時也濾掉了細菌；利用合理的氣流組織排除已經發生的污染，由送風口送入潔凈空氣，使室內產生的微粒和細菌被潔凈空氣稀釋后強迫其由回風口進入系統的回風管路，在空調設備的混合段和從室外引入的經過過濾的新風混合，再經過進一步過濾后又進入室內，通過反復的循環就可以把污染控制在一個穩定的水平上，這個水平就應該低于相應的潔凈度級別；通過調整，潔凈區與非潔凈區之間、不同級別潔凈區之間的壓差不低于10帕，相同潔凈度級別的不同功能操作間之間保持適當的壓差梯度，防止污染或交叉污染。當前第29頁\共有63頁\編于星期五\10點第三章潔凈室（區）環境的控制1.潔凈室（區）的簡介1.2HVAC工作原理簡介空調系統換氣次數空氣流型氣流方向排風位置空氣速率過濾效率空氣流量房間壓力A級：0.36~0.54m/sC級：≥25次/hD級：≥15次/hC、D級：非單向流A級：單向流當前第30頁\共有63頁\編于星期五\10點第三章潔凈室（區）環境的控制1.潔凈室（區）的簡介1.3潔凈室（區）的特點表面光滑、易于清潔、無死角；不同潔凈度級別的房間有足夠的壓差；天花板密封；A級區無地漏、其他區域地漏應液封設置更衣室；更衣室的潔凈度級別與高級別的房間相同門設計成連鎖；HVAC系統有報警裝置；氣流流型有效。當前第31頁\共有63頁\編于星期五\10點第三章潔凈室（區）環境的控制1.潔凈室（區）的簡介1.4潔凈室（區）分級A級高風險操作區，應當用單向流操作臺（罩）維持該區域的環境狀態。單向流系統在其工作區域必須均勻送風。（0.36~0.54m/s）|B級高風險A級潔凈區所處的背景區域|CD無菌藥品生產過程中重要程度較低操作步驟的潔凈區|當前第32頁\共有63頁\編于星期五\10點第三章潔凈室（區）環境的控制2.潔凈室（區）的布局圖2.1潔凈室（區）布局圖——潔凈廠房當前第33頁\共有63頁\編于星期五\10點第三章潔凈室（區）環境的控制2.潔凈室（區）的布局圖清洗滅菌室培養基的配制、滅菌；污染物的處理、滅菌；平皿、三角瓶的洗刷；器皿的晾干…微生物限度室微生物陽性室對試樣進行微生物限度檢查；培養基平板制備；致病菌檢查時的初步增菌試驗；限度檢查方法學驗證試驗…陽性對照試驗；菌種的傳代等；增菌培養后的檢查；培養基適用性檢查…培養室增菌及培養…生化室微生物計數及結果觀察；菌種保存；已滅菌培養基的儲存…2.2潔凈室（區）布局圖——微生物室當前第34頁\共有63頁\編于星期五\10點第三章潔凈室（區）環境的控制3.潔凈室（區）的管理物理消毒：機械、熱力、輻射（紫外和電離）化學消毒：含氯化合物（漂白粉、次氯酸鈣、二氧化氯、二氯異氰尿酸鈉等）、醇類（75%乙醇）、酸類（乳酸）、過氧化物類（過氧乙酸、過氧化氫、臭氧等）3.1潔凈室（區）衛生3.1.1消毒方法物理消毒清潔工具如拖布、擦布等紫外燈照射等化學消毒0.1%新潔爾滅溶液（臨用現配）75%乙醇溶液（保存期一周）當前第35頁\共有63頁\編于星期五\10點第三章潔凈室（區）環境的控制3.潔凈室（區）的管理3.1潔凈室（區）衛生3.1.2滅菌方法常用的滅菌方法有濕熱滅菌法、干熱滅菌法、輻射滅菌法、氣體滅菌法和過濾除菌法。只要物品允許，應盡可能選用最終滅菌法滅菌。濕熱滅菌法應確認滅菌柜在不同裝載時可能存在的冷點。當用生物指示劑進一步確認滅菌效果時，應將其置于冷點處。本法常用的生物指示劑為嗜熱脂肪芽孢桿菌孢子。微生物室常用的滅菌方式是濕熱滅菌法，滅菌條件有121℃×15min和121℃×30min。當前第36頁\共有63頁\編于星期五\10點第三章潔凈室（區）環境的控制3.潔凈室（區）的管理人員：只允許經過批準并受過專門訓練的工作人員進入潔凈區，進入潔凈區的人員不得化妝，不得佩戴飾物。工作人員首先在入口處換上專用潔凈鞋，進入一更，脫去普通工作服，洗手進入二更。自上而下穿戴好相應潔凈級別的口罩、工作服、工作鞋，進入緩沖間，用75%乙醇消毒雙手及手腕部，方可進入潔凈室。工作結束后，進入二更自下而上脫掉潔凈工作鞋、工作服、口罩，折好放入布袋中。進入一更，穿上普通工作服，在入口處脫下專用潔凈鞋，方可走出潔凈區。物品：物品由一般區進入潔凈區時，先將物品用浸潤75%乙醇的擦布擦拭干凈，將一般區傳遞窗打開，把物品放入傳遞窗中，將門關閉。打開傳遞窗紫外燈照射消毒30分鐘，關閉紫外燈后，方可從潔凈區內將傳遞窗打開，取出物品，將門關閉。物品由潔凈區傳遞至一般區時，將潔凈區傳遞窗打開，把物品放入傳遞窗中，將門關閉。從一般區將傳遞窗打開，取出物品，將門關閉。不能通過傳遞窗進入潔凈區的大的物品，先要在一般區清潔干凈，然后在緩沖間內進一步用75%乙醇擦拭消毒后，再搬進潔凈室。3.2進出管理當前第37頁\共有63頁\編于星期五\10點第三章潔凈室（區）環境的控制3.潔凈室（區）的管理3.2進出管理3.2.1進出一般區走廊換鞋洗手更衣操作工序進出3.2.2進出潔凈區走廊脫（穿）鞋脫（穿）衣洗手穿（脫）潔凈服操作工序進出手消毒當前第38頁\共有63頁\編于星期五\10點第三章潔凈室（區）環境的控制3.潔凈室（區）的管理《潔凈區清潔衛生管理規程》正常生產情況下，潔凈區的清潔內容和頻率見附表。長期停產的房間必須經徹底清潔并消毒后方可使用。生產工序徹底清場后需用消毒劑全面消毒，每周一次。生產前再用75%乙醇對接觸物料的設備、器具表面消毒。大掃除：徹底清洗地板、墻、房頂、電氣設備、窗、固定和可移動設備，每年至少4次。在大掃除期間，不得進行生產。3.3清潔、消毒方法清潔內容清潔方法清潔周期清潔劑、消毒劑走廊洗衣房更衣室清潔間

地面、墻濕拖、擦1次／天

水池、清潔工具、地漏濕擦、水沖1次／天

房頂濕擦1次／周

衣柜、門窗及相關設施濕擦1次／周器具清洗間器具存放間內包材暫存間原料暫存間中間站等房間

地面、墻濕拖、擦1次／天

水池、清潔工具、地漏濕擦、水沖1次／天

托盤、運輸車、秤、吸塵器濕擦1次／天

門窗及相關設施濕擦1次／周

房頂濕擦1次／周生產操作間

地面、墻濕拖、擦1次／天

門窗及相關設施濕擦1次／天

房頂及相關設施濕擦1次/周整個級區

清潔工具消毒1次/周消毒劑1或3

墻、房頂及相關設施消毒1次/周消毒劑1或3

水池、地漏、地框消毒每天生產結束后消毒劑2或3消毒劑1、75%乙醇；2、0.5%醋酸洗必泰，3、0.1新吉爾滅。當前第39頁\共有63頁\編于星期五\10點第三章潔凈室（區）環境的控制3.潔凈室（區）的管理3.4常用的清潔劑、消毒劑3.4.1清潔劑BDACE洗潔精管道，設備油漬處理；地板，墻面的油漬處理；潔凈區工作服、帽、鞋的洗滌，拖布的洗滌；視污漬嚴重程度予以稀釋使用。高效潔廁靈各種陶瓷制品表面清潔；不得用于搪瓷表面清潔皂液、洗滌劑、洗衣粉溶液：按說明書使用玻璃清洗劑玻璃，瓷表面的清潔；噴霧至玻璃上揩擦1%氫氧化鈉溶液供設備、管道等清洗用當前第40頁\共有63頁\編于星期五\10點第三章潔凈室（區）環境的控制3.潔凈室（區）的管理3.4常用的清潔劑、消毒劑3.4.2消毒劑BDACE0.1%新潔爾滅：與普通肥皂或肥皂粉接觸時能使滅菌效果消除或減弱，因此必須用水充分清洗后使用。0.5%醋酸洗必泰：貯存在加鎖的房間內，避開日光和熱源。供地漏消毒用含0.5%醋酸洗必泰的75%乙醇液：貯存在加鎖的房間內，避開日光和熱源。供潔凈室和設備消毒用75%乙醇：儲存在加鎖的房間內，避開日光直射和熱源3%雙氧水：兼有潔凈和殺菌作用，可用于潔凈室生產用具和設備的清洗和消毒滅菌消毒劑的配制區域：根據使用區域，一般區直接在使用地點或清洗間配制，潔凈區在清洗間配制。當前第41頁\共有63頁\編于星期五\10點第三章潔凈室（區）環境的控制3.潔凈室（區）的管理3.5關鍵控制參數控制參數影響溫度(℃)和相對濕度(%)影響產品工藝條件和細菌的繁殖條件、由操作舒適度帶來的對產品質量的影響換氣次數(次/h)影響潔凈度和人員舒適度靜壓差(pa)影響潔凈度懸浮粒子(粒/m3)主要影響產品純度微生物限度(cfu/皿)影響產品質量、交叉污染和無菌程度照度(lux)影響產品的工藝條件（課件異物檢測）系統自凈時間(t)代表潔凈室系統的潔凈狀態的“恢復能力”第五十三條產塵操作間（如干燥物料或產品的取樣、稱量、混合、包裝等操作間）應保持相對負壓或采取專門的措施，防止粉塵擴散、避免交叉污染并便于清潔。當前第42頁\共有63頁\編于星期五\10點1.環境監測簡述2.環境監測相關術語3.環境監測標準及頻率4.環境監測操作步驟簡述第四章潔凈室（區）環境的監測Chapter

4當前第43頁\共有63頁\編于星期五\10點第四章潔凈室（區）環境的監測1.環境監測簡述第四章廠房與設施第二節生產區第四十八條應當根據藥品品種、生產操作要求及外部環境狀況等配置空調凈化系統，使生產區有效通風，并有溫度、濕度控制和空氣凈化過濾，保證藥品的生產環境符合要求。第九章生產管理第二節防止生產過程中的污染和交叉污染第一百九十八條應定期檢查防止污染和交叉污染的措施并評估其適用性和有效性。藥品制造廠房潔凈生產區和其他控制過程都是藥品生產保證程序中的一個重要部分。環境監測是用于評價生產環境控制效果的一種工具。環境監測的數據是用來評價清潔與滅菌程序的有效性。環境監測的目的當前第44頁\共有63頁\編于星期五\10點第四章潔凈室（區）環境的監測1.環境監測簡述環境監測的必要性D滿足供應E充分利用產能A質量符合性B法規符合性C降低質量成本F縮短放行周期當前第45頁\共有63頁\編于星期五\10點第四章潔凈室（區）環境的監測2.環境監測相關術語相關術語21超出關鍵參數的正常工作范圍，應采取調查和糾偏措施以防止達到糾偏限度。當超出某一關鍵參數的可接受標準，應進行調查并采取糾偏措施。警戒限糾偏限當前第46頁\共有63頁\編于星期五\10點第四章潔凈室（區）環境的監測2.環境監測相關術語空態動態靜態010302空態：潔凈室（區）在凈化空氣調節系統已安裝完畢且功能完備的情況下，但是沒有生產設備、原材料或人員的狀態。靜態：靜態a：潔凈室（區）在凈化空氣調節系統已安裝完畢且功能完備的情況下，生產工藝設備已安裝、潔凈室（區）內沒有生產人員的狀態。靜態b：潔凈室（區）在生產操作全部結束，生產操作人員撤離現場并經過20min自凈后。動態：潔凈室（區）已處于正常生產狀態，設備在指定的方式下進行，并且有指定的人員按照規范操作。測試狀態當前第47頁\共有63頁\編于星期五\10點第四章潔凈室（區）環境的監測潔凈度等級aircleanlinessclass潔凈空間單位體積空氣中，以大于或等于被考慮粒徑的粒子最大濃度限值進行劃分的等級標準。潔凈度級別懸浮粒子最大允許數≥0.5μm（靜態）懸浮粒子最大允許數≥5μm（靜態）A級352020B級3520029C級3520002900D級352000029000潔凈級別沉降菌cfu/4小時（動態）A級＜1B級5C級50D級100沉降菌潔凈度級別浮游菌cfu/m3（動態）A級﹤1B級10C級100D級200浮游菌3.環境監測標準及頻率當前第48頁\共有63頁\編于星期五\10點第四章潔凈室（區）環境的監測潔凈級別氣流組織空氣流速換氣次數壓差溫度相對濕度標準頻率標準頻率標準頻率標準頻率標準頻率標準頻率A級單向流24個月0.36～0.54m/s12個月————潔凈區與非潔凈區之間、不同級別潔凈區之間的壓差不小于10Pa每周一次18～26℃每次實驗45～65%每次實驗C級非單向流——————20～40/h12個月D級非單向流——————6～20/h12個月3.環境監測標準及頻率引自《中國藥典》2015年版當前第49頁\共有63頁\編于星期五\10點第四章潔凈室（區）環境的監測潔凈級別分類空氣懸浮粒子浮游菌沉降菌標準頻率（靜態）標準cfu/m3警戒限/糾偏限頻率（動態）標準cfu/4小時警戒限/糾偏限頻率（動態）A級層流凈化臺見下表每月<1≥1/≥1每月<1≥1/≥1每次實驗C級限度室、陽性室見下表每季度10050/70每季度5025/35每季度微生物室輔助間見下表每半年10050/70每半年5025/35每半年D級操作間見下表每季度200100/140每季度10050/70每季度輔助間見下表每半年每半年每半年3.環境監測標準及頻率潔凈度級別懸浮粒子最大允許數/立方米靜態動態≥0.5μm≥5.0μm≥0.5μm≥5.0μm標準警戒限/糾偏限標準警戒限/糾偏限標準警戒限/糾偏限標準警戒限/糾偏限A級35201700/24002010/143520不監測20不監測C級35200017000/2400029001400/2000352000017000002900014000D級3520000170000/2400002900014000/20000不作規定不作規定不作規定不作規定當前第50頁\共有63頁\編于星期五\10點懸浮粒子儀器：CLJ-E301型激光塵埃粒子計數器。將懸浮粒子計數器表面消毒后，放入物料緩沖間。檢測人員按人員進入潔凈區的要求穿好相應級別潔凈服，戴好口罩進入潔凈室。懸浮粒子01沉降菌02浮游菌03懸浮粒子計數器原理示意圖沉降菌采用沉降法，即通過自然沉降原理收集在空氣中的生物粒子于培養基平皿，經若干時間，在適宜的條件下讓其繁殖到可見的菌落進行計數，以平板培養皿中的菌落數來判定潔凈環境內的活微生物數，并以此來評定潔凈室（區）的潔凈度。浮游菌采樣時，帶浮游微生物的空氣高速通過微孔，被均勻撞擊在培養皿內的瓊脂表面；這些活體微生物在瓊脂表面獲得營養均勻和充分，在培養過程中，快速發生動態再水化過程，高速生長，從而更快得出結果。第四章潔凈室（區）環境的監測4.環境監測操作步驟簡述4.1潔凈區環境監測當前第51頁\共有63頁\編于星期五\10點第四章潔凈室（區）環境的監測在空態或靜態a測試時，對單向流潔凈室（區）測試宜在凈化空氣調節系統正常運行時間不少于10min后開始。對非單向流潔凈室（區）測試宜在凈化空氣調節系統正常運行時間不少于30min后開始。在靜態b測試時，對單向流流潔凈室（區）測試宜在生產操作人員撤離現場并經過10min自凈后開始。對非單向流潔凈室（區），測試宜在生產操作人員撤離現場并經過20min自凈后開始。在動態測試時，應記錄生產開始的時間以及測試時間?？諔B或靜態aC、D級A級凈化至少30分鐘后人員撤離后，凈化至少10分鐘后人員撤離后，凈化至少20分鐘后C、D級靜態b4.環境監測操作步驟簡述4.2測試時間當前第52頁\共有63頁\編于星期五\10點1.微生物潔凈室簡介2.微生物室管理3.相關工作第五章微生物室簡述Chapter

5當前第53頁\共有63頁\編于星期五\10點第五章微生物室簡述1.微生物潔凈室簡介1.1潔凈室分布中國藥典2015年版非無菌產品微生物限度檢查用于檢查非無菌制品受微生物污染的程度。檢查項目包括需氧菌總數、霉菌和酵母菌總數、大腸埃希菌、沙門菌等。限度檢查室用于對菌種的處理，以及陽性對照試驗等。陽性對照室當前第54頁\共有63頁\編于星期五\10點第五章微生物室簡述1.微生物潔凈室簡介1.2產品檢測項目項目執行標準企業標準《中國藥典》2015年版四部性狀鑒別溶液的澄清度與顏色氯化物干燥失重熾灼殘渣鈣鹽鉛重金屬砷鹽黏度pH值微生物限度項目執行標準企業標準《中國藥典》2015年版四部性狀鑒別酸度淀粉氯化物干燥失重熾灼殘渣鐵鹽重金屬砷鹽含量微生物限度當前第55頁\共有63頁\編于星期五\10點第五章微生物室簡述1.微生物潔凈室簡介胰酪大豆胨液體培養基麥康凱液體培養基麥康凱瓊脂培養基大腸埃希菌檢查03沙氏葡萄糖瓊脂培養基霉菌和酵母菌總數計數02胰酪大豆胨瓊脂培養基胰酪大豆胨液體培養基需氧菌總數計數01胰酪大豆胨液體培養基RV沙門菌增菌液體培養基木糖賴氨酸脫氧膽酸鹽瓊脂培養基三糖鐵瓊脂培養基沙門菌檢查04微生物計數控制菌檢查1.2產品檢測項目用于能在有氧條件下生長的嗜溫細菌和真菌的計數用于在規定的試驗條件下，檢查供試品種是否存在特定的微生物微生物限度檢查：當前第56頁\共有63頁\編于星期五\10點第五章微生物室簡述1.微生物潔凈室簡介1.3相關術語復壯Rejuvenation對已衰退的菌種(群體)進行純種分離和選擇性培養，使其中未衰退的個體獲得大量繁殖，重新成為純種群體的措施。01培養Culture在實驗室條件下，以人工使純菌種大量生長和繁殖的方法，叫做培養。02接種Inoculation按無菌操作技術要求將目的微生物移接到培養基質中的過程。03無菌操作Aseptictechnique用于防止微生物進入人體組織或其它無菌范圍的操作技術稱為無菌操作。在各種生物實驗中,為了防止微生物地生長和繁殖影響實驗的進行,也要在無菌的環境