第八章抗生素第一頁，共一百四十二頁，編輯于2023年，星期一概述

Introduction

抗生素是某些微生物的代謝產(chǎn)物或合成的類似物，在臨床應(yīng)用上，多數(shù)抗生素是抑制病原菌的生長，用于治療大多數(shù)細(xì)菌感染性疾病。除了抗感染外，某些抗生素還具有抗腫瘤活性，用于腫瘤的化學(xué)治療；有些抗生素還具有免疫抑制和刺激植物生長作用。抗生素不僅用于醫(yī)療，而且還應(yīng)用于農(nóng)業(yè)、畜牧和食品工業(yè)方面。抗生素的主要來源是生物合成(發(fā)酵)，也可以通過化學(xué)全合成和半合成方法制得。第二頁，共一百四十二頁，編輯于2023年，星期一抗生素舉例第三頁，共一百四十二頁，編輯于2023年，星期一抗生素殺菌作用的4種主要機(jī)制：

1.抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的合成

.

導(dǎo)致細(xì)菌細(xì)胞破裂死亡，以這種方式作用的抗菌藥物至少包括青霉素類和頭孢菌素類，哺乳動物的細(xì)胞沒有細(xì)胞壁，不受這些藥物的影響。2.與細(xì)胞膜相互作用

與細(xì)菌的細(xì)胞膜相互作用而影響膜的滲透性，這對細(xì)胞具有致命的作用。如多粘菌素和短桿菌素。3.干擾蛋白質(zhì)的合成

意味著細(xì)胞存活所必需的酶不能被合成。包括利福霉素類，氨基糖甙類，四環(huán)素類和氯霉素。4.抑制核酸的轉(zhuǎn)錄和復(fù)制

阻止細(xì)胞分裂和（或）所需酶的合成。第四頁，共一百四十二頁，編輯于2023年，星期一抗生素耐藥作用的主要機(jī)制1、使抗生素分解或失去活性。2、使抗菌素菌藥物作用的靶點(diǎn)發(fā)生改變。3、細(xì)胞特性的改變。4、藥菌產(chǎn)生藥泵將進(jìn)入細(xì)胞的抗生素泵出細(xì)胞。第五頁，共一百四十二頁，編輯于2023年，星期一主要內(nèi)容第一節(jié)β-內(nèi)酰胺類抗生素第二節(jié)四環(huán)素類抗生素第三節(jié)氨基糖苷類抗生素第四節(jié)大環(huán)內(nèi)酯類抗生素第五節(jié)氯霉素類抗生素

第六頁，共一百四十二頁，編輯于2023年，星期一第一節(jié)

β-內(nèi)酰胺類抗生素

β-LactamAntibiotics第七頁，共一百四十二頁，編輯于2023年，星期一分類：根據(jù)β-內(nèi)酰胺環(huán)是否連接其它雜環(huán)及所連接雜環(huán)的化學(xué)結(jié)構(gòu)，β-內(nèi)酰胺抗生素又可被分為：①青霉素類(Penicillins)②頭孢菌素類(Cephalosporins)③非典型的β-內(nèi)酰胺抗生素類碳青霉烯(Carbapenem)，青霉烯(Penem)，氧青霉烷(Oxypenam)

單環(huán)的β-內(nèi)酰胺(Monobactam)。

第八頁，共一百四十二頁，編輯于2023年，星期一結(jié)構(gòu)特征β-內(nèi)酰胺抗生素是指分子中含有由四個(gè)原子組成的β-內(nèi)酰胺環(huán)的抗生素。由于β-內(nèi)酰胺是由四個(gè)原子組成，分子張力比較大，使其化學(xué)性質(zhì)不穩(wěn)定易發(fā)生開環(huán)導(dǎo)致失活。第九頁，共一百四十二頁，編輯于2023年，星期一結(jié)構(gòu)特征：

1、都具有一個(gè)四元的β-內(nèi)酰胺環(huán)。2、與氮相鄰的碳原子上(2或3位)連有一個(gè)羧基：3、另一個(gè)特征是β-內(nèi)酰胺環(huán)氮原子的3位有一個(gè)酰胺側(cè)鏈。第十頁，共一百四十二頁，編輯于2023年，星期一三維立體結(jié)構(gòu)圖像4、稠合環(huán)都不共平面，Penicillins和Cephalosporins(頭孢菌素類)分別沿著C-5和N-1或C-6和N-1軸折疊。環(huán)上取代基的立體化學(xué)標(biāo)位用α和β符號。芐青霉素鉀的x單晶衍射顯示三維立體結(jié)構(gòu)圖像。第十一頁，共一百四十二頁，編輯于2023年，星期一一、青霉素類

青霉素

Benzylpenicillin第十二頁，共一百四十二頁，編輯于2023年，星期一結(jié)構(gòu)特征：

第十三頁，共一百四十二頁，編輯于2023年，星期一(2S，5R，6R)-3，3-二甲基-6-(2-苯乙酰氨基)-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[3．2．0]庚烷-2-甲酸又稱為芐青霉素，青霉素G(PenicillinG)。第十四頁，共一百四十二頁，編輯于2023年，星期一化學(xué)性質(zhì)：1)在酸性條件下不穩(wěn)定，發(fā)生的反應(yīng)比較復(fù)雜。在強(qiáng)酸條件下或氧化高汞的作用下，發(fā)生裂解，生成青霉酸(Penicilloicacid)和青霉醛酸(Penaldic[acid)。Penaldicacid不穩(wěn)定，釋放出二氧化碳，生成青霉醛(Penilloaldehyde)。第十五頁，共一百四十二頁，編輯于2023年，星期一2)在稀酸溶液中(pH4.0)室溫條件下，側(cè)鏈上羰基氧原子上的孤對電子作為親核試劑進(jìn)攻β-內(nèi)酰胺環(huán)，生成中間體，再經(jīng)重排生成青霉二酸(Penillicacid)，Penillicacid可經(jīng)進(jìn)一步分解生成Penicillamine和Penilloaldehyde。

第十六頁，共一百四十二頁，編輯于2023年，星期一3)在堿性條件下，或在某些酶(例如e-內(nèi)酰胺酶)的作用下，

堿性基團(tuán)或酶中親核性基團(tuán)向β-內(nèi)酰胺環(huán)進(jìn)攻，生成青霉酸(Penicilloicacid)，Penicilloicacid加熱時(shí)易失去二氧化碳，生成青霉噻唑酸(Penilloicacid)，遇氯化高汞Penilloicacid進(jìn)一步分解生成青霉胺(Penicillamine)和青霉醛(Penilloaldehyde)。

第十七頁，共一百四十二頁，編輯于2023年，星期一4)Benzylpenicillin遇到胺和醇時(shí)，胺和醇也同樣會向β-內(nèi)酰胺環(huán)進(jìn)攻，生成青霉酰胺(AmideofPenicilloicAcid)和青霉酸酯(EsterofPenicilloicAcid)。第十八頁，共一百四十二頁，編輯于2023年，星期一用藥途徑從臨床角度來看，Benzylpenicillin不能經(jīng)口服給藥，因胃中強(qiáng)的胃酸會導(dǎo)致酰胺基的側(cè)鏈水解和β-內(nèi)酰胺環(huán)開環(huán)，使之失去活性。只能通過注射給藥。第十九頁，共一百四十二頁，編輯于2023年，星期一作用機(jī)制

Benzylpenicillin及所有β-內(nèi)酰胺抗生素的作用機(jī)制認(rèn)為是抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的合成。β-內(nèi)酰胺環(huán)是該類抗生素發(fā)揮生物活性的必需基團(tuán)，在和細(xì)菌作用時(shí)，內(nèi)酰胺環(huán)開環(huán)；與細(xì)菌發(fā)生酰化作用，抑制細(xì)菌的生長。細(xì)胞壁是細(xì)菌細(xì)胞所特有的，而哺乳動物細(xì)胞無細(xì)胞壁，因而β-內(nèi)酰胺抗生素對哺乳動物無影響，其作用具有較高的選擇性。此外，革蘭氏陽性菌(G+)的細(xì)胞壁粘肽含量比革蘭氏陰性菌(G-)高，因此Benzylpenicinin一般對革蘭氏陽性菌的活性比較高，也造成其抗菌譜比較窄的問題。第二十頁，共一百四十二頁，編輯于2023年，星期一吸收與代謝

Benzylpenicillin的鈉或鉀鹽經(jīng)注射給藥后，能夠被快速吸收，同時(shí)也很快以游離酸的形式經(jīng)腎排出。

第二十一頁，共一百四十二頁，編輯于2023年，星期一延長在體內(nèi)的作用時(shí)間的方法：1.將Benzylpenicillin和丙磺舒(Probenecid)合用，以降低Benzylpenicillin的排泄速度：2.可將Benzylpenicillin和分子量較大的胺制成難溶性鹽，維持血中有效濃度有較長的時(shí)間，如普魯卡因青霉素(ProcaineBenzylpenicillin)和芐星西林(Bicillin)；3.可將Benzylpenicillin的羧基酯化，使在體內(nèi)緩慢釋放Benzylpenicillin。第二十二頁，共一百四十二頁，編輯于2023年，星期一適應(yīng)癥

Benzylpenicillin臨床上主要用于革蘭氏陽性菌，如鏈球菌、葡萄球菌、肺炎球菌等所引起的全身或嚴(yán)重的局部感染。第二十三頁，共一百四十二頁，編輯于2023年，星期一過敏反應(yīng)

Benzylpenicillin及β-內(nèi)酰胺抗生素在臨床使用時(shí)，對某些病人中易引起過敏反應(yīng)，嚴(yán)重時(shí)會導(dǎo)致死亡。處理：由于Benzylpenicillin易產(chǎn)生嚴(yán)重的過敏反應(yīng)，臨床應(yīng)用需嚴(yán)格按要求進(jìn)行皮試后再進(jìn)行使用。

第二十四頁，共一百四十二頁，編輯于2023年，星期一過敏原β-內(nèi)酰胺抗生素的過敏原有外源性和內(nèi)源性，外源性過敏原主要來自β-內(nèi)酰胺抗生素在生物合成時(shí)帶入的殘留量的蛋白多肽類雜質(zhì)；內(nèi)源性過敏原可能來自于生產(chǎn)，貯存和使用過程中β-內(nèi)酰胺環(huán)開環(huán)自身聚合，生成的高分子聚合物。Penicillins類抗生素之間能發(fā)生強(qiáng)烈的交叉過敏反應(yīng)，認(rèn)為Benzylpenicillin中過敏原的主要抗原決定簇是青霉噻唑基，而不同側(cè)鏈的Penicillins都能形成相同結(jié)構(gòu)的抗原決定簇青霉噻唑基。第二十五頁，共一百四十二頁，編輯于2023年，星期一制備：

Penicillins通常通過發(fā)酵的方法進(jìn)行制備，從發(fā)途徑得到天然的Penicillins至少有五種。第二十六頁，共一百四十二頁，編輯于2023年，星期一表8-1天然存在的青霉素

名稱取代基（R）來源青霉素G（PenicillinG）從Penicillium發(fā)酵得到青霉素X（PenicillinX）從Penicillium發(fā)酵得到青霉素K（PenicillinK）從Penicillium發(fā)酵得到青霉素V（PenicillinV）加入合成前體進(jìn)行發(fā)酵青霉素N（PenicillinN）從Cephalosporium發(fā)酵得到第二十七頁，共一百四十二頁，編輯于2023年，星期一進(jìn)展Benzylpenicillin在長期臨床應(yīng)用中，暴露出許多缺點(diǎn)，如對酸不穩(wěn)定，只能注射給藥，不能口服；抗菌譜比較狹窄，在使用過程中，細(xì)菌逐漸產(chǎn)生耐藥性，有嚴(yán)重的過敏性反應(yīng)。為了克服諸多缺點(diǎn)，自50年代開始，人們對青霉素進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾，合成出數(shù)以萬計(jì)的半合成Penicillins衍生物，找到了一些臨床效果較好的可口服的耐酸青霉素，廣譜的和耐酶青霉素，取得一些重大。第二十八頁，共一百四十二頁，編輯于2023年，星期一耐酸青霉素

PenicillinV是在Penicillins的發(fā)酵液中加入人工合成的前體苯氧乙酸而得到天然青霉素。在Penicillinv的側(cè)鏈結(jié)構(gòu)中，引入電負(fù)性的氧原子，從而阻止了側(cè)鏈羰基電子向β-內(nèi)酰胺環(huán)的轉(zhuǎn)移，增加了對酸的穩(wěn)定性。不易被胃酸破壞可供口服。臨床上常用其鉀鹽，口服吸收率為60％，血中有效濃度維持時(shí)間也比較長。其抗菌譜、抗菌作用、適應(yīng)證、不良反應(yīng)等和PenicillinG相同。第二十九頁，共一百四十二頁，編輯于2023年，星期一類似耐酸青霉素在這類耐酸的半合成Penicillins衍生物結(jié)構(gòu)中，6位側(cè)鏈的α碳上都具有吸電性的取代基。相類似的耐酸Penicillins有非奈西林、丙匹西林和阿度西林。a第三十頁，共一百四十二頁，編輯于2023年，星期一(一)耐酶青霉素

伴隨Benzylpenicillin的廣泛使用，出現(xiàn)了對該抗生素不敏感的葡萄球菌，這一結(jié)果的產(chǎn)生是由于葡萄球菌產(chǎn)生了所謂的β-內(nèi)酰胺酶或青霉素酶，使Penicillins被分解失活所致。(1)在研究Penicillin類似物的過程中，人們發(fā)現(xiàn)側(cè)鏈含三苯甲基時(shí)，對青霉素酶穩(wěn)定。(2)在對耐酶青霉素的研究中，人們發(fā)現(xiàn)側(cè)鏈結(jié)構(gòu)中引入苯甲惡唑基團(tuán)，可以提高藥物的耐酶活性。

第三十一頁，共一百四十二頁，編輯于2023年，星期一〖解釋〗：可能是由于三苯甲基有較大的空間位阻，1)阻止了化合物與酶活性中心的結(jié)合。2)限制酰胺側(cè)鏈R與羧基間的單鍵旋轉(zhuǎn)，從而降低了Penicillin分子與酶活性中心作用的適應(yīng)性。3)加之R基比較靠近β-內(nèi)酰胺環(huán)，也可能有保護(hù)作用。甲氧西林(Meticillin)及其一批耐酶抗生素都是根據(jù)這一設(shè)想而設(shè)計(jì)和合成的。是第一個(gè)用于臨床的耐酶青霉素。第三十二頁，共一百四十二頁，編輯于2023年，星期一苯唑西林鈉

OxacillinSodium第三十三頁，共一百四十二頁，編輯于2023年，星期一發(fā)現(xiàn)Oxacillin是利用生物電子等排原理發(fā)現(xiàn)的。以異惡唑取代Meficillin的苯環(huán)，同時(shí)在C-3和C-5分別以苯基和甲基取代，其中苯基兼有吸電子和空間位阻的作用。這類化合物不僅能耐酶，還能耐酸，抗菌作用也比較強(qiáng)。第三十四頁，共一百四十二頁，編輯于2023年，星期一化學(xué)名(2S，5R，6R)-3，3-二甲基-6-(5，甲基-3-苯基-4-異噫唑甲酰胺基)-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷-2-甲酸鈉鹽一水合物

(2S,5R,6R)-3，3-Dimethyl-6-(5-methyl-3-phenyl-4-isooxazoleformamide)-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3，2．0]heptane-2-carboxylicacidsodiummonohydrate第三十五頁，共一百四十二頁，編輯于2023年，星期一化學(xué)性質(zhì)

Oxacillin在弱酸條件，微量銅離子的催化下，發(fā)生分子重排，生成苯唑青霉烯酸。在339nm波長處有最大吸收峰。第三十六頁，共一百四十二頁，編輯于2023年，星期一其它一些耐酶的半合成青霉素衍生物

R：奈夫西林氯唑西林雙氯西林氟氯西林第三十七頁，共一百四十二頁，編輯于2023年，星期一(二)廣譜青霉素

Amoxicillin等廣譜的半合成Penicillin的發(fā)現(xiàn)源來自于對天然PenicillinN的研究。Penicillins對革蘭氏陽性菌的作用比較強(qiáng)，對革蘭氏陰性菌的效用較差。但PenicillinN對革蘭氏陽性菌的作用遠(yuǎn)低于PenicillinG，但對革蘭氏陰性菌的效用則優(yōu)于PenicillinG。進(jìn)一步的研究表明，PenicillinN的側(cè)鏈氨基是產(chǎn)生對革蘭氏陰性菌活性的重要基團(tuán)。在此基礎(chǔ)上，設(shè)計(jì)和合成了—系列側(cè)鏈帶有氨基的半合成Penicillins，從中發(fā)現(xiàn)活性較好的氨芐西林(Ampicillin)和Amoxicillin。第三十八頁，共一百四十二頁，編輯于2023年，星期一阿莫西林Amoxicillin第三十九頁，共一百四十二頁，編輯于2023年，星期一結(jié)構(gòu)特點(diǎn)本品的側(cè)鏈為對羥基苯甘氨酸，有一個(gè)手性碳原子，臨床用其右旋體，其構(gòu)型為R-構(gòu)型。Amoxicillin化學(xué)結(jié)構(gòu)中含有酸性的羧基，弱酸性的酚羥基，堿性的氨基。第四十頁，共一百四十二頁，編輯于2023年，星期一化學(xué)名

(2S，5R，6R)-3，3-二甲基-6-[(R-(-)-2-氨基2，(4-羥基苯基)乙酰氨基)-7-氧代-4-硫雜-l-氮雜雙環(huán)[3．2．0]庚烷-2-甲酸三水合物又名羥氨芐青霉素。(2S，5R，6R)-3，3-Dimethyl-6［(R)-(-)-2-amino-2-(4-hydroxyphenyl)acetamido)-7-oxo-4-thia1azabicvclo[3．2．0]heptane-2-carboxylicacidtrihydrate

第四十一頁，共一百四十二頁，編輯于2023年，星期一化學(xué)性質(zhì)1.穩(wěn)定性Amoxicillin的pKa為2.4，7.4和9.6。其0．5％水溶液的pH3.5-5.5。本品的水溶液在pH6時(shí)比較穩(wěn)定。第四十二頁，共一百四十二頁，編輯于2023年，星期一2.聚合反應(yīng)Amoxicillin及其它含有氨基側(cè)鏈的半合成β-內(nèi)酰胺抗生素，由于側(cè)鏈中游離的氨基具有親核性可以直接進(jìn)攻β-內(nèi)酰胺環(huán)的羰基，引起聚合反應(yīng).第四十三頁，共一百四十二頁，編輯于2023年，星期一聚合的速度影響因素聚合的速度隨結(jié)構(gòu)不同而不同，影響因素主要有：(1)β-內(nèi)酰胺環(huán)的穩(wěn)定性，(2)游離氨基的堿性(pKa值)(3)空間位阻的影響等。其中Amoxicillin的聚合速度最快，因?yàn)閭?cè)鏈結(jié)構(gòu)中酚羥基的存在催化聚合反應(yīng)的進(jìn)行，其聚合速度比Ampicillin快4.2倍。第四十四頁，共一百四十二頁，編輯于2023年，星期一合成

Amoxicillin所用側(cè)鏈對羥基苯甘氨酸，工業(yè)生產(chǎn)中可用化學(xué)合成或生物轉(zhuǎn)化的方法得到，經(jīng)拆分后使用其D-構(gòu)型的左旋異構(gòu)體。第四十五頁，共一百四十二頁，編輯于2023年，星期一抗菌作用：Amoxicillin和Ampicillin(氨芐西林)具有相同的抗菌譜，對革蘭氏陽性菌的抗菌作用與Penicillin相同或稍低，對革蘭氏陰性菌如淋球菌、流感桿菌、百日咳桿菌、大腸桿菌、布氏桿菌等的作用較強(qiáng)，但是使用后易產(chǎn)生耐藥性。臨床上主要用于泌尿系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、膽道等的感染。第四十六頁，共一百四十二頁，編輯于2023年，星期一構(gòu)效關(guān)系：

第四十七頁，共一百四十二頁，編輯于2023年，星期一半合成利用PenicillinG為原料，在偏堿性條件下，經(jīng)青霉素酰化酶(Penicillinacylase)進(jìn)行酶解，生成6-氨基青霉烷酸(6-APA)，是半合成青霉素的主要中間體。若將青霉素酰化酶通過化學(xué)鍵進(jìn)行固定化后，再用來裂解PenicillinG制備6-APA，這種方法稱為固定化酶法，可用于批量進(jìn)行大規(guī)模工業(yè)生產(chǎn)。6-APA再與相應(yīng)的側(cè)鏈酸進(jìn)行縮合，即可。第四十八頁，共一百四十二頁，編輯于2023年，星期一半合成青霉素第四十九頁，共一百四十二頁，編輯于2023年，星期一半合成青霉素第五十頁，共一百四十二頁，編輯于2023年，星期一二、頭孢菌素及半合成頭孢菌素類

CephalosporinC是由與青霉素近緣的頭孢菌屬(Cephalosporium)真菌所產(chǎn)生的天然Cephalosporins之一。第五十一頁，共一百四十二頁，編輯于2023年，星期一頭孢菌素C

CephalosporinC第五十二頁，共一百四十二頁，編輯于2023年，星期一結(jié)構(gòu)與性質(zhì)

：

1)Cephalosporins的母核是四元的β-內(nèi)酰胺環(huán)與六元的氫化噻嗪環(huán)駢合而成。2)Cephalosporins母核中“四元環(huán)駢六元環(huán)”的稠合體系受到的環(huán)張力比青霉素母核的環(huán)張力小，3)Cephalosporins分子結(jié)構(gòu)中C-2-C-3的雙鍵可與N-1的未共用電子對共軛，因此Cephalosporins比Penicillins更穩(wěn)定。4)其7-NH2側(cè)鏈?zhǔn)莂-氨基己二酸單酰胺，成為分子內(nèi)鹽存在。第五十三頁，共一百四十二頁，編輯于2023年，星期一結(jié)構(gòu)與性質(zhì)

5)由于C-3位乙酰氧基的存在是一個(gè)較好的離去基團(tuán)，和C-2與C-3間的雙鍵以及β-內(nèi)酰胺環(huán)形成一個(gè)較大的共軛體系，易接受親核試劑對β-內(nèi)酰胺羰基的進(jìn)攻，最后C-3位乙酰氧基帶著負(fù)電荷離去，導(dǎo)致β-內(nèi)酰胺環(huán)開環(huán)，Cephalosporins失活。這是引起Cephalosporins藥物活性降低的最主要原因。

第五十四頁，共一百四十二頁，編輯于2023年，星期一結(jié)構(gòu)與性質(zhì)

因此如果Cephalosporins類藥物配成水溶液注射劑后，常需保存在冰箱中，使用前取出使用。為改變Cephalosporins的這一性質(zhì)，多在C-7位側(cè)鏈取代基和C-3位取代基進(jìn)行改造；來提高其穩(wěn)定性。由于親水性的a-氨基己二酰胺側(cè)鏈所致，CephalosporinC的抗菌效力比較低。

第五十五頁，共一百四十二頁，編輯于2023年，星期一結(jié)構(gòu)與性質(zhì)

可能是CephalosporinC對酸都比較穩(wěn)定，可以口服，但口服吸收差，毒性比較小，與Penicillin很少或無交叉過敏反應(yīng)。Cephalosporins能抑制產(chǎn)生青霉素酶的金黃色葡萄球菌，對革蘭氏陰性菌具有活性，引起人們的注意。因此，對Cephalosporinc進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造，旨在提高其抗菌能力，擴(kuò)大抗菌譜，已取得較好的進(jìn)展。第五十六頁，共一百四十二頁，編輯于2023年，星期一結(jié)構(gòu)改造CephalosporinC-3位的乙酰氧基進(jìn)入體內(nèi)后，易被體內(nèi)的酶水解，而代謝失活。生成活性較小的C-3羥基化合物(3-Hydroxycephalosporin)，3-Hydroxycephalosporin的C-3羥基和C-2位的羧基處于C-2與C-3間的雙鍵的同一側(cè)，這一特定的空間位置使C-3羥基易和C-2羧基形成較穩(wěn)定的內(nèi)酯環(huán)(CephalosporinLactone)。在Penicillins作用機(jī)制中已介紹β-內(nèi)酰胺抗生素結(jié)構(gòu)中C-2的游離羧基是作用的必需基團(tuán)，而CephalosporinLactone中沒有游離的羧基存在，因此沒有活性。第五十七頁，共一百四十二頁，編輯于2023年，星期一第五十八頁，共一百四十二頁，編輯于2023年，星期一Cephalosporins可進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造的位置：(Ⅰ)7-酰氨基部分：是抗菌譜的決定性基團(tuán)(Ⅱ)7-氫原子：能影響對β-內(nèi)酰胺酶的穩(wěn)定性(Ⅲ)環(huán)中的硫原子；對抗菌效力有影響(Ⅳ)3-位取代基：能影響抗生素效力和藥物動力學(xué)的性質(zhì)第五十九頁，共一百四十二頁，編輯于2023年，星期一制備CephalosporinC也可以通過裂解方法得到7-氨基頭孢烷酸(7-ACA)，其裂解方法有二種，化學(xué)裂解法和酶水解法。化學(xué)方法比較復(fù)雜，收率低；酶法難度比較大，盡管其原理和PenicillinG裂解原理相似，但由于CephalosporinC的側(cè)鏈結(jié)構(gòu)的特點(diǎn)，使其不易被酶所水解。第六十頁，共一百四十二頁，編輯于2023年，星期一頭孢氨芐Cefalexin又稱為先鋒霉素Ⅳ,頭孢力新.(6R，7R)-3-甲基-7-[（R）-2-氨基-2-苯乙酰氨基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸一水合物(6R，7R)-3-Methyl-7-[(R)-2-amino-2-phenylacetylamino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4．2．0]oct-2-ene-2-carboxylicacidmonohydrate

第六十一頁，共一百四十二頁，編輯于2023年，星期一制備：

Cefalexin的母核為去乙酰氧基頭孢霉烷酸(7-ADCA)，若由CephalosporinC或7-ACA來制備通常比較困難，工業(yè)生產(chǎn)上則利用來源較為廣泛的PenicillinG為原料，通過擴(kuò)環(huán)的方式來制備。第六十二頁，共一百四十二頁，編輯于2023年，星期一第六十三頁，共一百四十二頁，編輯于2023年，星期一發(fā)展：

按發(fā)明年代的先后和抗菌性能的不同,在臨床上常將新頭孢菌素劃分為一、二、三、四代。第一代：60年代初上市第二代：對革蘭氏陽性菌的抗菌效能與第一代相近或較低，而對革蘭氏陰性菌較為優(yōu)異。第三代：對革蘭氏陽性菌的抗菌效能普遍低于第一代。對革蘭氏陰性菌的作用較第二代更優(yōu)越。第四代：Cephalosporins的3位含有帶下電荷的季銨基團(tuán)，下電荷加強(qiáng)了藥物對細(xì)胞膜的穿透力，具有較強(qiáng)的抗菌流行性。此劃分方法不科學(xué)。第六十四頁，共一百四十二頁，編輯于2023年，星期一頭孢噻肟鈉

CefotaximeSodiumCefotaxime屬于第三代Cephalosporin的衍生物。

第六十五頁，共一百四十二頁，編輯于2023年，星期一化學(xué)名(6R,7R)-3·[(乙酰氧基)甲基]-7-[(2-氨基-4-噻唑基)-(甲氧亞氨基)乙酰氨基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸鈉鹽sodium(6R，7R)-3-[(AceWloxy)me~y1]-7-[(2-amino-4-thiazolyl)-(methoxyimino)acetylamino]，8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4．2．0]oct-2-ene-2-carboxylicacid第六十六頁，共一百四十二頁，編輯于2023年，星期一結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：在其7位的側(cè)鏈上，O位是順式的甲氧肟基，同時(shí)連有一個(gè)2-氨基噻唑的基團(tuán)。Cephalosporins衍生物的構(gòu)效關(guān)系研究表明，甲氧肟基對β-內(nèi)酰胺酶有高度的穩(wěn)定作用。2-氨基噻唑甲氧肟基第六十七頁，共一百四十二頁，編輯于2023年，星期一結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：2-氨基噻唑基團(tuán)可以增加藥物與細(xì)菌青霉素結(jié)合蛋白的親和力，這二個(gè)有效基團(tuán)的結(jié)合使該藥物具有耐酶和廣譜的特點(diǎn)。第六十八頁，共一百四十二頁，編輯于2023年，星期一結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：Ce~taxime結(jié)構(gòu)中的甲氧肟基通常是順式構(gòu)型(Cis)，順式異構(gòu)體的抗菌活性是反式異構(gòu)體(Trans)的40-100倍。在光照的情況下，順式異構(gòu)體會向反式異構(gòu)體轉(zhuǎn)化，因此本品通常需避光保存，在臨用前加注射水溶解后立即使用。第六十九頁，共一百四十二頁，編輯于2023年，星期一結(jié)構(gòu)改造：Cefotaxime結(jié)構(gòu)中C-3位上的乙酰氧基在血清中也很容易被水解，因此在此基礎(chǔ)上設(shè)計(jì)了一些7位側(cè)鏈相同，而在3位取代基不同的藥物如頭孢唑肟、頭孢曲松、頭孢甲肟等。頭孢曲松頭孢甲肟第七十頁，共一百四十二頁，編輯于2023年，星期一過敏反應(yīng)Cephalosporins比Penicillins過敏反應(yīng)發(fā)生率低，且彼此不引起交叉過敏反應(yīng)。認(rèn)為由于Cephalosporins過敏反應(yīng)中沒有共同的抗原簇，因β-內(nèi)酰胺環(huán)開裂后不能形成穩(wěn)定的頭孢噻嗪基，而是生成以側(cè)鏈(R)為主的各異的抗原簇，這表明各個(gè)Cephalosporin之間，或Cephalosporins和Penicillins之間，只要側(cè)鏈(R)不同就不可能發(fā)生交叉過敏反應(yīng)。第七十一頁，共一百四十二頁，編輯于2023年，星期一構(gòu)效關(guān)系：

第七十二頁，共一百四十二頁，編輯于2023年，星期一氧頭孢烯類Cephalosporins母核的硫原子被氧原子或次甲基取代后，其活性不會顯著降低，其中氧原子取代的Cephalosporins為氧頭孢烯類，是非天然的內(nèi)酰胺抗生素，這也為全合成新的衍生物開辟了一條新路。第七十三頁，共一百四十二頁，編輯于2023年，星期一拉氧頭孢(Latamoxef，Moxalactam)是一個(gè)上市的氧頭孢烯類藥物，在其7位有一個(gè)甲氧基，因此該藥物具有與第三代Cephalosporins相似的活性，是強(qiáng)效的廣譜抗生素。不僅對內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定，血藥濃度也比較高而持久。分析其結(jié)構(gòu)，可能是氧原子的體積和兩面角均比硫原子小，而使母核環(huán)張力增大，增強(qiáng)其抗菌活性。第七十四頁，共一百四十二頁，編輯于2023年，星期一合成

7-氨基頭孢烷酸第七十五頁，共一百四十二頁，編輯于2023年，星期一三、非經(jīng)典的β-內(nèi)酰胺抗生素及β-內(nèi)酰胺酶抑制劑

碳青霉烯、青霉烯、氧青霉烷和單環(huán)β-內(nèi)酰胺抗生素通常稱為非經(jīng)典的β-內(nèi)酰胺抗生素。β-內(nèi)酰胺酶抑制劑也屬于非經(jīng)典β-內(nèi)酰胺抗生素。β-內(nèi)酰胺酶是細(xì)菌產(chǎn)生的保護(hù)性酶，使某些β-內(nèi)酰胺抗生素在未到達(dá)細(xì)菌作用部位之前將其水解失活，這是細(xì)菌產(chǎn)生耐藥性的主要機(jī)制。β-內(nèi)酰胺酶抑制劑是針對細(xì)菌對β-內(nèi)酰胺抗生素產(chǎn)生耐藥機(jī)制而研究發(fā)現(xiàn)的一類藥物。第七十六頁，共一百四十二頁，編輯于2023年，星期一克拉維酸

ClavulanicAcid第七十七頁，共一百四十二頁，編輯于2023年，星期一化學(xué)名(Z)-(2S,5R)-3-(2-羥乙烯基)-7-氧代-4-氧雜-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷-2-甲酸又稱為棒酸(Z)-(2S,5R)-3-(2-Hydroxyethylidene)-7-oxo-4-oxa-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylicacid第七十八頁，共一百四十二頁，編輯于2023年，星期一理化性質(zhì)：臨床用本品鉀鹽，為白色針狀結(jié)晶，易溶于水，水溶液不穩(wěn)定，會分解變色。在堿性條件下極易降解，其降解速度比青霉素快5倍。第七十九頁，共一百四十二頁，編輯于2023年，星期一結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：從結(jié)構(gòu)上來看ClavulanicAcid是由β-內(nèi)酰胺和氫化異惡唑駢合而成，且在氫化異惡唑氧原子的旁邊有一個(gè)sp2雜化的碳原子，形成乙烯基醚結(jié)構(gòu)，C-6已無酰胺側(cè)鏈存在。ClavulanicAcid的環(huán)張力比Penicillins要大得多。因此易接受β-內(nèi)酰胺酶結(jié)構(gòu)中親核基團(tuán)的進(jìn)攻。當(dāng)親核試劑進(jìn)攻p-內(nèi)酰胺環(huán)時(shí)，導(dǎo)致其開環(huán)，形成亞胺結(jié)構(gòu)，再經(jīng)互變異構(gòu)生成IsomerofClavulanicAcid。第八十頁，共一百四十二頁，編輯于2023年，星期一舒巴坦

Sulbactam又稱為青霉烷砜

第八十一頁，共一百四十二頁，編輯于2023年，星期一作用舒巴坦也是一種不可逆內(nèi)酰胺酶抑制劑。作用機(jī)制與克拉維酸基本相似。舒巴坦鈉口服吸收差。與阿莫西林以1：1形式以次甲基相連形成雙酸前體藥物稱為舒他西林口服吸收迅速。第八十二頁，共一百四十二頁，編輯于2023年，星期一作用舒巴坦也是一種不可逆內(nèi)酰胺酶抑制劑。作用機(jī)制與克拉維酸基本相似。舒巴坦鈉口服吸收差。與阿莫西林以1：1形式以次甲基相連形成雙酸前體藥物稱為舒他西林口服吸收迅速。第八十三頁，共一百四十二頁，編輯于2023年，星期一氨曲南Aztreonam單環(huán)β-內(nèi)酰胺抗生素

。第八十四頁，共一百四十二頁，編輯于2023年，星期一化學(xué)名[2S-[2a，3β(Z)]]-2-[[11-(2-氨基-4-噻唑基)-2-[(2-甲基-4-氧代-1-硫代-3-氮雜環(huán)丁烷基)氨基]-2-氧代亞乙基]氨基]氧代］2-甲基丙酸[2S-[20，3β(Z)11-2-Ilil-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-[(2-methyl-4-oxo-1-sulfo-3-azetidinyl)aminol-2-oxoethylidene]amino]oxy]-2-methylpropanoicacid

第八十五頁，共一百四十二頁，編輯于2023年，星期一發(fā)展單環(huán)6-內(nèi)酰胺抗生素的發(fā)展是由于諾卡霉素(Nocardicins)的發(fā)現(xiàn)而開始。盡管Nocardicins只含有單個(gè)β-內(nèi)酰胺環(huán)，但對酸、堿都比較穩(wěn)定，這是其它天然β-內(nèi)酰胺抗生素所不具備的特點(diǎn)。Norcardicins對各種β-內(nèi)酰胺酶都很穩(wěn)定，但抗菌作用差，至今未用于臨床，主要是利用其母核3-氨基諾卡霉素(3-ANA)進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾，制備多種衍生物。氨曲南(Aztreonam)是在此基礎(chǔ)上得到的第一個(gè)全合成單環(huán)β-內(nèi)酰胺抗生素。第八十六頁，共一百四十二頁，編輯于2023年，星期一改造

在Aztreonam的結(jié)構(gòu)N原子上連有強(qiáng)吸電子磺酸基團(tuán)，更有利于β-內(nèi)酰胺環(huán)打開。C-2位的a-甲基可以增加Aztreonam對β-內(nèi)酰胺酶的穩(wěn)定性。第八十七頁，共一百四十二頁，編輯于2023年，星期一第二節(jié)

四環(huán)素類抗生素TetacyclineAntibiotics第八十八頁，共一百四十二頁，編輯于2023年，星期一四環(huán)素類抗生素四環(huán)素類抗生素是由放線菌產(chǎn)生的一類廣譜抗生素(金霉素、土霉素、四環(huán)素等)及半合成抗生素，其結(jié)構(gòu)均為菲烷的基本骨架。

第八十九頁，共一百四十二頁，編輯于2023年，星期一發(fā)展1948年由金色鏈絲菌(Streptomycesauraofaciens)的培養(yǎng)液中分離出金霉素(Chlotetracycline)，1950年從土壤中皸裂鏈絲菌(Streptomycesrimosus)培養(yǎng)液中分離出土霉素(Oxytetracycline)，1953年在研究Chlotetracycline和Oxytetracyclie結(jié)構(gòu)時(shí)發(fā)現(xiàn)若將Chlotetracycline進(jìn)行催化氫化脫去氯原子，可得到四環(huán)素(Tetracycline)，隨后發(fā)現(xiàn)用在不含氯的培養(yǎng)基中生長的鏈霉菌菌株發(fā)酵可生產(chǎn)Tetracycline.第九十頁，共一百四十二頁，編輯于2023年，星期一四環(huán)素

Tetracycline第九十一頁，共一百四十二頁，編輯于2023年，星期一化學(xué)名6-甲基-4-(二甲氨基)-3，6，10，12，12a-五羥基-1，11-二氧代-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-2-并四苯甲酰胺

第九十二頁，共一百四十二頁，編輯于2023年，星期一英文名(6-Methyl-4-(dimethylamino)-3，6，10，12，12a-pentahydroxy-1，11-dioxo-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-octahydro-2-naphthacenecarboxamide)第九十三頁，共一百四十二頁，編輯于2023年，星期一結(jié)構(gòu)持點(diǎn)：

1)在Tetracyclines抗生素結(jié)構(gòu)中都含有酸性的酚羥基和烯醇羥基及堿性的二甲胺基，該類藥物均為二性化合物，具有三個(gè)pra值，分別為2.8~3.4、7.2-7.8、9.1-9.7，2)其堿性基團(tuán)為4a-二甲氨基，在臨床上用于和鹽酸成鹽3)C-10與C-12共軛的酚性羥基和烯醇羥基，是中性基團(tuán)，pKa約為7.54)而C-1與C-3共軛的三羰基系統(tǒng)相當(dāng)于醋酸的酸性。其等電點(diǎn)為pH55)臨床上通常用其鹽酸鹽第九十四頁，共一百四十二頁，編輯于2023年，星期一穩(wěn)定性：Tetracyclines抗生素在干燥條件下固體都比較穩(wěn)定，但遇日光可變色。在酸性及堿性條件都不夠穩(wěn)定，易發(fā)生水解。第九十五頁，共一百四十二頁，編輯于2023年，星期一化學(xué)性質(zhì)：

酸性條件下不穩(wěn)定PH<2的酸性條件下，易脫水。Tetracyclines抗生素C-6上的羥基和C-5a上氫發(fā)生消除反應(yīng)，生成無活性橙黃色脫水物(Anhydrotetracycline)。因?yàn)镃-6上的羥基與C-5a上的氫正好處于反式構(gòu)型，在酸性條件下有利于發(fā)生消除反應(yīng)。第九十六頁，共一百四十二頁，編輯于2023年，星期一差向異構(gòu)化

在pH2-6條件下，C-4二甲胺基很易發(fā)生可逆反應(yīng)的差向異構(gòu)化。某些陰離子如磷酸根、枸櫞酸根、醋酸根離子的存在，可加速這種異構(gòu)化反應(yīng)的進(jìn)行。對于土霉素由于存在C-5羥基與C-4二甲胺基之間形成氫鍵，4位的差向異構(gòu)化難于Tetracycline。而Chlotetracycline由于C-7氯原子的空間排斥作用，使4位異構(gòu)化反應(yīng)比Tetracycline更易發(fā)生。

第九十七頁，共一百四十二頁，編輯于2023年，星期一差向異構(gòu)化第九十八頁，共一百四十二頁，編輯于2023年，星期一4位差向異構(gòu)化產(chǎn)物在酸性條件也還會進(jìn)一步脫水生成脫水差向異構(gòu)化產(chǎn)物。Tetracyclines藥物的脫水產(chǎn)物及差向異構(gòu)體的抗菌活性均減弱或消失。第九十九頁，共一百四十二頁，編輯于2023年，星期一堿性條件下在堿性條件下不穩(wěn)定,由于OH-的作用,C-6上的羥基形成氧負(fù)離子，向C-11發(fā)生分子內(nèi)親核進(jìn)攻，經(jīng)電子轉(zhuǎn)移，C環(huán)破裂，生成具有內(nèi)酯結(jié)構(gòu)第一百頁，共一百四十二頁，編輯于2023年，星期一和金屬離子的反應(yīng)Teuacyclines藥物分子中含有許多羥基、烯醇羥基及羰基，在近中性條件下能與多種金屬離子形成不溶性螯合物。與鈣或鎂離子形成不溶性的鈣鹽或鎂鹽，與鐵離子形成紅色絡(luò)合物；與鋁離子形成黃色絡(luò)合物。第一百零一頁，共一百四十二頁，編輯于2023年，星期一結(jié)構(gòu)改造

臨床上最常用的是Tetracycline。但細(xì)菌對這類抗生素耐藥現(xiàn)象比較嚴(yán)重，毒副作用也比較多，臨床應(yīng)用受到一定的限制。在此基礎(chǔ)上對Tetracvclines抗生素進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾，一方面以增強(qiáng)其在酸性、堿性條件下的穩(wěn)定性，另一方面解決這類抗生素的耐藥問題。第一百零二頁，共一百四十二頁，編輯于2023年，星期一氨基糖甙類抗生素是由鏈霉菌、小單孢菌和細(xì)菌所產(chǎn)生的具有氨基糖甙結(jié)構(gòu)的抗生素。這類抗生素的化學(xué)結(jié)構(gòu)通常由1，3-二氨基肌醇，如鏈霉胺，2-脫氧鏈霉胺，放線菌胺為甙元與某些特定的氨基糖通過糖甙鍵相連而成。第一百零三頁，共一百四十二頁，編輯于2023年，星期一結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：

鏈霉素(StreptOmycin)是第一個(gè)發(fā)現(xiàn)的氨基糖甙類抗生素，由鏈霉胍，鏈霉糖和N—甲基葡萄糖組成。在其分子結(jié)構(gòu)中有三個(gè)堿性中心，可以和各種酸成鹽，臨床用其硫酸鹽。第一百零四頁，共一百四十二頁，編輯于2023年，星期一理化性質(zhì)：溶解性：氨基糖甙類抗生素多為極性化合物，水溶性較高，脂溶性較低，因而口服給藥時(shí)，很難被吸收、須注射給藥。堿性：通常形成結(jié)晶性的硫酸鹽或鹽酸鹽用于臨床。第一百零五頁，共一百四十二頁，編輯于2023年，星期一毒副作用：與血清蛋白結(jié)合率低，絕大多數(shù)在體內(nèi)不代謝失活，以原藥形式經(jīng)腎小球?yàn)V過排出，對腎產(chǎn)生毒性。本類抗生素的另一個(gè)較大的毒性，主要是損害第八對顱腦神經(jīng)，引起不可逆耳聾，尤其對兒童毒性更大。細(xì)菌產(chǎn)生的鈍化酶(磷酸轉(zhuǎn)移酶，核苷轉(zhuǎn)移酶，乙酰轉(zhuǎn)移酶)是這類抗生素產(chǎn)生耐藥性的重要原因。帶有R-因子的革蘭氏陰性菌能產(chǎn)生各種酶，使這類抗生素鈍化。第一百零六頁，共一百四十二頁，編輯于2023年，星期一細(xì)菌酶類導(dǎo)致卡那霉素失活的修飾位點(diǎn)第一百零七頁，共一百四十二頁，編輯于2023年，星期一鏈霉素是第一個(gè)發(fā)現(xiàn)的氨基糖苷類抗生素。由鏈霉胍、鏈霉糖和N-甲基葡萄糖組成。第一百零八頁，共一百四十二頁，編輯于2023年，星期一卡那霉素A、B、C第一百零九頁，共一百四十二頁，編輯于2023年，星期一慶大霉素第一百一十頁，共一百四十二頁，編輯于2023年，星期一第四節(jié)

大環(huán)內(nèi)酯類抗生素

MacrolideAntibiotics第一百一十一頁，共一百四十二頁，編輯于2023年，星期一大環(huán)內(nèi)酯類抗生素是由鏈霉菌產(chǎn)生的一類弱堿性抗生素，其結(jié)構(gòu)特征為分子中含有一個(gè)內(nèi)酯結(jié)構(gòu)的十四元或十六元大環(huán)。通過內(nèi)酯環(huán)上的羥基和去氧氨基糖或6-去氧糖縮合成堿性甙。這類藥物主要有：紅霉素(Erythromycin)、麥迪霉素(Midecamycin)、螺旋霉素(Spiramycin)等。第一百一十二頁，共一百四十二頁，編輯于2023年，星期一大環(huán)內(nèi)酯類抗生素這類抗生素的抗菌譜和抗菌活性相近似，對革蘭氏陽性菌和某些陰性菌、支原體等有較強(qiáng)的作用;與臨床常用的其它抗生素之間無交叉耐藥性，但細(xì)菌對同類藥物仍可產(chǎn)生耐藥性；毒性較低，無嚴(yán)重不良反應(yīng)。第一百一十三頁，共一百四十二頁，編輯于2023年，星期一紅霉素Erythromycin紅霉素(Erythromycin)是由紅色鏈絲菌(Streptomyceserythreus)產(chǎn)生的抗生素，包括ErythromycinA、B和C。

ErythromycinC是主要成份。第一百一十四頁，共一百四十二頁，編輯于2023年，星期一結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：

ErythromycinA是由紅霉內(nèi)酯(Erythronolide)與去氧氨基糖(Desosamine)和紅霉糖(Cladinose)縮合而成的堿性甙。第一百一十五頁，共一百四十二頁，編輯于2023年，星期一由于在Erythromycin的結(jié)構(gòu)存在多個(gè)羥基以及在其9位上有一個(gè)羰基，因此Erythromycin在酸性條件下不穩(wěn)定，易發(fā)生分子內(nèi)的脫水環(huán)合。

第一百一十六頁，共一百四十二頁，編輯于2023年，星期一抗菌作用Erythromycin對各種革蘭氏陽性菌有很強(qiáng)的抗菌作用，對革蘭氏陰性百日咳桿菌、流感桿菌、淋球菌、腦膜炎球菌等亦有效，而對大多數(shù)腸道革蘭氏陰性桿菌則無活性。Erythromycin為耐藥的金黃色葡萄球菌和溶血性鏈環(huán)菌引起的感染的首選藥物。

第一百一十七頁，共一百四十二頁，編輯于2023年，星期一溶解性Erythromycin水溶性較小，只能口服，但在酸中不穩(wěn)定，易被胃酸破壞。為了增加其在水中的溶解性，用Erythromycin與乳糖醛酸成鹽，得到ErythromycinLactobionate可供注射使用。第一百一十八頁，共一百四十二頁，編輯于2023年，星期一同類藥物第一百一十九頁，共一百四十二頁，編輯于2023年，星期一進(jìn)展研究Erythromycin半合成衍生物時(shí)，均考慮將C-6羥基和C-9羰基進(jìn)行保護(hù)，得到一系列新的藥物，這是近一、二十年來合成抗生素中最新的進(jìn)展。第一百二十頁，共一百四十二頁，編輯于2023年，星期一羅紅霉素第一百二十一頁，共一百四十二頁，編輯于2023年，星期一羅紅霉素

(Roxithromycin)是ErythromycinC-9肟的衍生物。將9位的羰基改換成肟或腙后，可以阻止C-6羥基與C-9羰基涸的縮合，可以增加其穩(wěn)定性，但體外抗菌活性比較弱；當(dāng)將C-9的肟羥基取代后，可明顯改變藥物的口服生物利用度，口服給藥時(shí)體內(nèi)抗菌活性較好，毒性也較低。Roxithromycin是從一系列O-取代的ErythromycinOxime衍生物中得到一個(gè)活性最好的藥物。第一百二十二頁，共一百四十二頁，編輯于2023年，星期一地紅霉素(Dirithromycin)第一百二十三頁，共一百四十二頁，編輯于2023年，星期一地紅霉素將E