抗菌藥物概述演示文稿當前第1頁\共有55頁\編于星期三\5點優選抗菌藥物概述當前第2頁\共有55頁\編于星期三\5點【基本要求】掌握抗菌譜、抗菌活性、抑菌藥、殺菌藥、化療指數、二重感染的概念、重要抗菌藥的作用機制。了解細菌的耐藥性及抗菌藥的合理作用。當前第3頁\共有55頁\編于星期三\5點抗菌藥物：由生物(包括微生物、植物和動物在內)，在其生命活動過程中所產生的，能在低微濃度下有選擇地抑制或影響它種生物功能的有機物質－－抗生素（antibiotics)及由人工半合成、全合成的一類化學藥物的總稱。化學治療：用化學藥物抑制或殺滅體內的病原微生物、寄生蟲及惡性腫瘤細胞，消除或緩解由他們所引起的疾病。一、常用術語當前第4頁\共有55頁\編于星期三\5點化療藥物抗病原微生物藥物抗寄生蟲藥抗惡性腫瘤藥抗菌藥抗病毒藥抗真菌藥化療藥物的分類當前第5頁\共有55頁\編于星期三\5點病原微生物抗微生物藥抗菌作用耐藥性抗病能力

致病作用

不良反應體內過程機體化療藥物的藥理：當前第6頁\共有55頁\編于星期三\5點1.高度選擇性2.不易產生耐藥性3.藥動學特點優良4.性狀穩定5.價格低廉理想的抗病原微生物藥物：當前第7頁\共有55頁\編于星期三\5點1.高度選擇性：理想的化療藥物一般必須具有對宿主體內病原微生物有高度選擇性的毒性，而對宿主無毒性或毒性很低，最好還能促進機體防御功能并能與其他抗菌藥物聯合應用消滅病原體。化療指數一般以動物半數致死量（LD50）和治療感染動物的半數有效量（ED50）之比，或以安全指數5%致死量（LD5）與95%有效量（ED95）的比來衡量。當前第8頁\共有55頁\編于星期三\5點

化療指數

(chemotherapeuticindex,CI)LD50/ED50或LD5/ED95臨床價值↑CI↑藥物治療效果↑對機體的毒性↓當前第9頁\共有55頁\編于星期三\5點化療指數(chemotherapeuticindex,CI)

抗菌譜窄譜抗菌藥廣譜抗菌藥抗菌活性最低抑菌濃度（MIC）殺菌劑最低殺菌濃度（MBC）抗生素后效應（postantibioticeffect,PAE)當前第10頁\共有55頁\編于星期三\5點抗菌譜：藥物抑制或殺滅病原微生物的范圍。窄譜抗菌藥：僅對一種細菌或少數幾種細菌有抗菌作用的抗菌藥，如異煙肼（isoniazid）僅對結核桿菌有作用。廣譜抗菌藥:對多種病原微生物有效的抗菌藥，如四環素、氯霉素對G+、G-,衣原體、支原體都有效。當前第11頁\共有55頁\編于星期三\5點抗菌活性：藥物抑制或殺滅病原微生物的能力。抑菌劑：有抑制微生物生長、繁殖能力的藥物。如四環素、紅霉素等。最低抑菌濃度（MIC）：能夠抑制培養基內細菌生長的最低藥物濃度。殺菌劑：不僅抑制細菌的生長，并能將其殺滅的藥物。如青霉素類、頭孢菌素類及氨基甙類等。最低殺菌濃度（MBC）：能夠殺滅培養基內細菌的最低藥物濃度。當前第12頁\共有55頁\編于星期三\5點抗生素后效應:（postantibioticeffect,PAE)是指細菌短暫接觸抗生素后，雖然抗生素血清濃度降至最低抑菌濃度以下或已消失后，對微生物的抑制作用依然持續一定時間。這對PAE在臨床給藥方案設計和合理用藥方面具有重要意義。青霉素半衰期為0.5h,藥效可持續8-10h當前第13頁\共有55頁\編于星期三\5點

防突變濃度（mutantpreventionconcentration,MPC）MPC是防止第一步耐藥突變菌株選擇性增殖所需的最低抗菌藥濃度。在此濃度下,病原菌必須同時發生兩步以上的突變才能生長。當前第14頁\共有55頁\編于星期三\5點1990年Baquero最早提出,抗菌藥物存在一個最易出現耐藥突變菌株的危險濃度范圍,但未得到證實。1999年Dong等在對結核分枝桿菌和金黃色葡萄球菌的研究中,確認存在這種濃度范圍。該研究發現,隨著瓊脂平板中喹諾酮類藥物濃度增加,平板中菌落數量出現兩次明顯下降。當前第15頁\共有55頁\編于星期三\5點突變選擇窗（mutantselectionwindow,MSW）防變異濃度(MPC)是指抗菌藥物防止細菌選擇第一步耐藥突變的最低濃度MPC與MIC(最小抑菌濃度)的濃度范圍為突變選擇窗(MSW).當前第16頁\共有55頁\編于星期三\5點當血清或組織液藥物濃度低于MIC時,治療無效但也不會導致細菌耐藥突變體的富集;超過MPC時細菌要生長須同時具備兩種或以上突變,因而不僅治療成功并且也很難出現耐藥突變體的選擇性擴增;處于窗內時將選擇出耐藥突變菌,即使臨床治療成功率很高.該理論為有效抑制細菌耐藥及制定抗菌藥物應用策略提供了新的思路和參考依據.當前第17頁\共有55頁\編于星期三\5點微生物的種類一、原核生物

細菌、放線菌、

衣原體、支原體、立克次體、螺旋體二、真核生物

真菌（霉菌、酵母菌）、原生動物、藻類；三、非細胞生物

病毒、類病毒,朊病毒等；當前第18頁\共有55頁\編于星期三\5點光學顯微鏡下觀察到的放線菌

放線菌：肺內，顱內感染當前第19頁\共有55頁\編于星期三\5點電鏡下的衣原體當前第20頁\共有55頁\編于星期三\5點肺炎支原體當前第21頁\共有55頁\編于星期三\5點附著在內皮細胞表面的立克次氏體和細胞內包含立克次氏體的內吞體立克次氏體也是專性細胞內寄生的，主要寄生于節肢動物，有的會通過蚤、虱、蜱、螨傳入人體、如斑疹傷寒、戰壕熱。當前第22頁\共有55頁\編于星期三\5點螺旋體：鉤端螺旋體病，梅毒。鉤端螺旋體病（leptospirosis）簡稱鉤體病。是由致病性鉤端螺旋體引起的自然疫源性急性傳染病。其臨床特點為高熱、全身酸痛、乏力、球結合膜充血、淋巴結腫大和明顯的腓腸肌疼痛。重者可并發肺出血、黃疸、腦膜腦炎和腎功能衰竭等。當前第23頁\共有55頁\編于星期三\5點細菌G+菌球菌：桿菌：G-菌球菌：桿菌：破傷風桿菌、白喉桿菌、產氣莢膜桿菌、炭疽桿菌葡萄球菌、鏈球菌、肺炎球菌大腸桿菌、痢疾桿菌、變形桿菌、肺炎桿菌、傷寒桿菌、副傷寒桿菌、流感桿菌、銅綠假單胞菌腦膜炎球菌、淋球菌當前第24頁\共有55頁\編于星期三\5點白喉棒狀桿菌當前第25頁\共有55頁\編于星期三\5點產氣莢膜桿菌氣性壞疽(Gasgangrene)是一種嚴重的創傷感染,以水腫、產氣及全身中毒為特征,常由幾種病原菌混合感染,主要為產氣莢膜桿菌,還有水腫桿菌,敗毒桿菌及溶組織桿菌等。當前第26頁\共有55頁\編于星期三\5點炭疽桿菌當前第27頁\共有55頁\編于星期三\5點大腸桿菌當前第28頁\共有55頁\編于星期三\5點銅綠假單胞菌即通稱的綠膿桿菌，除在自然界廣泛存在外，也存在于正常人腸道、呼吸道及皮膚，是一種常見的條件致病菌。當前第29頁\共有55頁\編于星期三\5點淋病球菌當前第30頁\共有55頁\編于星期三\5點第二節抗菌藥物的作用機制當前第31頁\共有55頁\編于星期三\5點細菌的形態和結構基本結構：細胞壁、細胞膜、細胞質、核質當前第32頁\共有55頁\編于星期三\5點1.抑制細胞壁的合成2.影響胞漿膜通透性3．影響胞漿內生命物質的合成

——

影響葉酸代謝

——

抑制核酸合成

——

抑制蛋白質合成抗菌藥物的作用機制當前第33頁\共有55頁\編于星期三\5點當前第34頁\共有55頁\編于星期三\5點細胞壁主要成分是粘肽(肽聚糖)N-乙酰葡萄糖胺（GNAc）N-乙酰胞壁酸（MNAc）重復交替聯接→雙糖十肽聚合物123在轉肽酶作用下，網狀肽聚糖層磷酶素、環絲氨酸萬古霉素、桿菌肽青霉素、頭孢類細胞漿細胞膜細胞壁PBPs當前第35頁\共有55頁\編于星期三\5點當前第36頁\共有55頁\編于星期三\5點

Drugsthatdisruptcellmembranefunction多粘菌素與細胞膜內磷酯結合→細胞膜通透性↑→細胞內重要物質外漏→細菌死亡。制霉素、兩性霉素：與真菌細胞膜麥角固醇結合→膜通透性↑，細胞內重要物質外漏→真菌死亡。當前第37頁\共有55頁\編于星期三\5點蛋白質合成原核細胞70S核糖體體真核細胞80S核糖體體30S亞基50S亞基40S亞基60S亞基當前第38頁\共有55頁\編于星期三\5點細菌為原核細胞，其核糖體為70S，由30S和50S亞基組成哺乳動物是真核細胞，其核糖體為80S，由40S與60S亞基構成因而它們的生理、生化與功能不同，抗菌藥物對細菌的核糖體有高度的選擇性毒性，而不影響哺乳動物的核糖體和蛋白質合成。多種抗生素能抑制細菌的蛋白質合成，但它們的作用點有所不同。當前第39頁\共有55頁\編于星期三\5點①能與細菌核蛋白體50S亞基結合，使蛋白質合成呈可逆性抑制的有氯霉素、林可霉素和大環內酯類抗生素（紅霉素等）。②能與核蛋白體30S亞基結合而抑菌的抗生素如四環素能阻止氨基酰tRNA向30S亞基的A位結合，從而抑制蛋白質合成。③能與30S亞基結合的殺菌藥有氨基甙類抗生素（鏈霉素等）。氨基甙類的作用是多環節的。影響蛋白質合成的全過程，因而具有殺菌作用。當前第40頁\共有55頁\編于星期三\5點抑制DNA依賴的RNA聚合酶阻礙mRNA的合成：利福平抑制DNA回旋酶及拓樸異構酶Ⅳ，阻礙敏感細菌DNA復制：喹諾酮類當前第41頁\共有55頁\編于星期三\5點抑制二氫蝶酸合成酶：磺胺類抑制二氫葉酸還原酶：甲氧芐啶干擾葉酸代謝，阻礙核酸前體物質嘌呤、嘧啶的合成而發揮抗菌作用。當前第42頁\共有55頁\編于星期三\5點細菌結構與抗菌藥作用部位示意圖胞漿膜細胞漿細胞壁

抑制細胞壁合成：青霉素、頭孢類、桿菌肽、萬古霉素蛋白質DNAmRNA轉錄酶多聚核糖體影響蛋白質合成氨基苷類（30s）四環素（30s）氯霉素（50s）紅霉素（50s）影響RNA合成：利福平影響葉酸合成：磺胺類抑制DNA合成：喹諾酮類影響胞漿膜通透性：多粘菌素、制霉菌素、二性霉素B當前第43頁\共有55頁\編于星期三\5點第三節細菌耐藥性及其產生機制當前第44頁\共有55頁\編于星期三\5點耐藥性（抗藥性）：細菌與藥物多次接觸后，對藥物的敏感性下降甚至消失。分固有耐藥和獲得耐藥交叉耐藥性(crossresistence):指致病微生物對某一種抗菌藥物產生耐藥后,對其他作用機制相似的抗菌藥物也產生耐藥性。當前第45頁\共有55頁\編于星期三\5點從一個人到另一個人的轉移2.從一種細菌到另一種細菌轉移3.細菌內遺傳元素之間的轉移耐藥性傳播：耐藥基因平行轉移當前第46頁\共有55頁\編于星期三\5點產生耐藥原因:1.藥物不能到達其靶部位2.細菌產生的酶使藥物失活3.菌體內靶位結構的改變4.代謝拮抗物形成增多當前第47頁\共有55頁\編于星期三\5點1.藥物不能到達其靶部位細胞壁滲透性改變改變特意性蛋白所構成的通道缺少轉運系統細菌內的主動外排系統增強當前第48頁\共有55頁\編于星期三\5點2.細菌產生的酶使藥物失活細菌產生酶物質使藥物失活,有鈍化酶、水解酶兩種。鈍化酶又稱合成酶，使藥物與酶合成，改造藥物構型從而失效，如乙酰轉移酶、磷酸轉移酶、核苷轉移酶：氨基糖苷類。水解酶則是直接使抗菌藥物結構改變而使其失效，如b內酰胺酶：青霉素、頭孢菌素。當前第49頁\共有55頁\編于星期三\5點3.菌體內靶位結構的改變使藥物無法與靶位結合而產生抗藥性。

4.代謝拮抗物形成增多如葉酸代謝的拮抗物增多。當前第50頁\共有55頁\編于星期三\5點耐藥性的增強當前第51頁\共有55頁\編于星期三\5點當前第52頁\共有55頁\編于星期三\5點罕見的耐藥菌株xx耐藥菌株優勢菌接觸抗生素

xxxxxxxxxx抗生素選擇性壓力-耐藥菌株過度繁殖當