急性胰腺炎發病過程中腫瘤壞死因子作用的研究進展

關鍵詞：急性胰腺炎多器官功能衰竭腫瘤壞死因子(TNF-α)

關于急性胰腺炎及其發生多器官功能衰竭的機制目前仍在研究中，其中有關炎癥前細胞因子(包括IL-1、IL-6、TNF-α)尤其是TNF-α的研究，取得了較大進展，并已有人將TNF-α拮抗劑應用到急性胰腺炎及多器官功能衰竭的治療探索中。

1腫瘤壞死因子(TNF-α)與急性胰腺炎及多器官功能衰竭的關系

臨床研究已證實急性胰腺炎患者血清中炎癥前細胞因子(IL-1，IL-6，TNF)水平升高，并與疾病的嚴重程度及最終的死亡率呈正相關，一些動物實驗也證實血清中炎癥前細胞因子濃度與急性胰腺炎的嚴重程度有關，并且其中TNF-α起關鍵作用。Ogawa［1］觀察到胰腺炎患者血清中TNF-α水平與胰腺炎患者的預后及死亡率有關。ChristopherB［2］將無菌小鼠以膽管內注射人造膽汁制成急性胰腺炎模型，對照組只注射無菌鹽水。結果發現無菌小鼠(213±90pg/ml)，普通小鼠(181±pg/ml)的血清TNF-α水平都比對照組(±pg/ml)明顯增高，而在血中未檢測到細菌內毒素，表明TNF-α在胰腺炎的發病過程中單獨起作用。DolanS［3］以Wistar大鼠膽管內注射牛磺膽酸鹽制成胰腺炎模型，并分別于2、3、12小時取標本檢測TNF-α，證實實驗組TNF-α水平都較對照組明顯增高(P＜)，在該實驗中也未檢測到內毒素。NormanJG［4］在動物實驗中研究急性胰腺炎及其并發的多器官功能衰竭，證實TNF-α、TNF-αmRNA在胰腺實質內產生，并且其水平與胰腺炎的嚴重程度呈正相關，并且首先出現在胰腺，相隔一段時間后才在肺、肝、脾等發生功能衰竭的遠隔臟器產生。

近來一些研究證實在動物實驗中一些胰腺外或其他器官(如肺臟)的炎癥及組織破壞的發展往往需要某些細胞因子受體的激活，表明這些細胞因子可能參與了胰腺炎多器官功能衰竭的發生發展。

動物在注入TNF-α后能復制出類似內毒素休克時出現的高熱、心動過速、低血壓和基礎代謝率增高等癥狀。Eubanks［5］在動物實驗中直接注射TNF-α可引起低血壓，代謝性酸中毒和血液濃縮，甚至數分鐘內致實驗動物死亡。Wilson［6］將重組TNF-α注入大鼠體內幾分鐘后發現動物出現呼吸頻率加快，換氣過度，乳酸堆積，酸中毒，繼而血壓下降。

當TNF-α被拮抗后，胰腺及肺等胰腺外臟器的炎癥與損傷被控制，低血壓被阻止，生存率提高。Grewal［7］以抗TNF-α多克隆抗體對胰腺炎大鼠進行預處理。結果發現比對照組在血淀粉酶、血鈣離子、血細胞比容、血糖等各個指標上都有明顯改善(P＜)，從另一個方面證實了TNF-α在急性胰腺炎的發生發展中起重要作用。

2腫瘤壞死因子(TNF-α)及其在急性胰腺炎多器官功能衰竭中的作用1TNF-α(又名惡液質素)分子量17KD，主要由活化的巨噬細胞產生，TNF是一種重要的調節機體免疫功能和代謝過程的多功能細胞因子，除了對腫瘤細胞具有抑制生長和細胞毒作用外，還可影響其他細胞的生長分化。2對血管通透性的影響腫瘤壞死因子(TNF-α)被認為既可直接誘導血管內皮細胞的通透性增加，也可間接通過白細胞發揮作用［8］。①TNF-α可促進炎癥區白細胞的積聚和激活，激活的白細胞在TNF-α作用下可釋放幾種增強毛細血管通透性的細胞介質，這些介質包括血小板活化因子(PAF)、白三烯B4(LTB4)、一氧化氮(NO)、血栓素A2(TXA2)、前列腺素(PG)和氧自由基等；②TNF-α可刺激磷脂酸A2的分化，也可直接激活磷脂酶A2；③TNF-α對血管內皮的粘附分子如ELAM-1和ICAM-1有向上調節作用，粘附分子向上調節可促進白細胞的粘附和收縮，造成毛細血管滲漏和組織損害。3對血糖的影響TNF-α對血糖的影響可能有以下幾種機制：①TNF-α是胰島素受體β鏈和胰島素受體底物酪氨酸磷酸化的潛在抑制子，對肝臟及周圍組織和胰島素的耐受性有調節作用［9］；②TNF-α能促進胰高血糖素、糖皮質激素、腎上腺素的產生。這幾種激素在培養細胞模型和整個機體中均可誘發對胰島素的抵抗。另外，TNF-α可增高兒茶酚胺水平，而兒茶酚胺可促進細胞內CAMP的產生，CAMP可激活蛋白激酶A，而蛋白激酶A具有抑制胰島素受體活性的作用；③TNF-α對胰腺胰島細胞直接產生細胞毒作用。4高淀粉酶血癥的產生實驗中已證實TNF-α可促進某些介質如蛋白水解酶、磷酸酶、氧自由基等的產生，而這些介質破壞胰腺細胞，促進淀粉酶的釋放；當TNF-α被阻斷后，這些介質的產生減少，胰腺細胞的破壞及高淀粉酶血癥也得到了控制［10］。5低鈣血癥的發生低鈣血癥可能與脂肪壞死區的鈣鹽皂化，降鈣素釋放增加，甲狀旁腺素釋放增加，外周器官對PTH反應性下降有關［11］。另外，由TNF-α誘導產生的TL-1，已知可明顯抑制腎和骨對腫瘤源性PTH的反應，由此抑制血鈣升高及尿磷酸鹽的產生。實驗中，在給小鼠注射人體重組IL-1，3小時后可觀察到發生了低鈣血癥。6心臟抑制作用TNF-α用于抗腫瘤治療時，有時可引起低血壓反應［12］。有研究表明，豚鼠心臟在不同濃度的TNF-α溶液中浸入2～3分鐘后，心肌收縮力呈濃度依賴性減弱，當去除TNF-α后心肌收縮力恢復正常，TNF-α引起的這種可逆性過程可能與TNF-α誘導的Ca2+失衡有關。心肌細胞經TNF-α處理后基礎收縮功能不受影響，但明顯抑制心肌細胞對異丙腎上腺素的正性收縮反應，這可能與TNF-α參與介導β-腎上腺素能信號傳遞中引起的G蛋白繼發性缺陷有關［13］。

3腫瘤壞死因子拮抗劑用于治療急性胰腺炎及多器官功能衰竭的探索1抗腫瘤壞死因子抗體其作用機理主要是通過與TNF的特異性結合而阻斷TNF生物活性的發揮，同時形成的抗原抗體復合物也有利于機體對TNF的清除。Grewal［］以抗TNF-α多克隆抗體治療胰腺炎大鼠，取得較好的治療效果。2抗腫瘤壞死因子受體抗體TNF-α通過與一個低親和力的55KD的受體(TNFR1)和/或一個高親和力的75KD的受體(TNFR2)結合而發揮作用。以BALB/C小鼠制成單克隆抗體H398，這一單抗能與TNF競爭結合人55KD膜受體，幾乎能全部阻斷TNF介導的細胞毒作用，是一種高效力的TNF拮抗劑。3可溶性腫瘤壞死因子受體(STNFR)多種細胞在不同刺激下(包括脂多糖，TNF-α等)生成與釋放TNF-α的同時，還會使腫瘤壞死因子受體的膜外部分流落，進入血循環，成為可溶性TNF受體(STNFR)，又稱腫瘤壞死因子結合蛋白(TNF-INH)，其生物學意義為：①作為細胞膜TNF受體的清除方式之一，使細胞對TNF的反應性下降，保護機體抵抗TNF的病理損傷；②免疫調節作用：一方面對局部產生的TNF起結合和滅活作用，從而減少直接發揮作用的TNF數量；另一方面，它可以做為TNF的貯庫，以維持低水平TNF的生物學活性，使其效應得以延長；③STNFR本身具有細胞因子樣作用，通過細胞膜26KD的TNF發揮作用，參與炎性細胞免疫活性細胞之間的免疫調控，成為免疫網絡一個新環節。4抑制或減少TNF-α的合成與釋放通過作用于TNF-α生物合成的不同環節而達到降低其血液及組織內濃度的目的。①細胞內CAMP水平的升高可抑制TNF基因的轉錄活性。已酮可可堿，氨吡酮，某些β受體拮抗劑，包括多巴酚丁胺等可通過增加細胞內CAMP濃度而減少TNF的產生；②通過減少TNFmRNA的活性來減少TNF對刺激的反應性分泌，這一類藥物有皮質類固醇，非甾類抗炎藥包括消炎痛，布洛芬等［14］。

參考文獻

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