研信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與疾病醫(yī)學(xué)醫(yī)藥課件第一頁(yè)，共62頁(yè)。病理生理學(xué)是研究疾病發(fā)生發(fā)展規(guī)律和機(jī)制的科學(xué)。第二頁(yè)，共62頁(yè)。本課程要回答的問(wèn)題：何謂細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)

細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)的組成

細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的功能

細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)異常與疾病的關(guān)系細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)研究思路，方法第三頁(yè)，共62頁(yè)。神經(jīng)系統(tǒng)人體的調(diào)控系統(tǒng)內(nèi)分泌系統(tǒng)神經(jīng)遞質(zhì)神經(jīng)肽激素、細(xì)胞因子、活性肽等有機(jī)體的生長(zhǎng)、分化、代謝、適應(yīng)第四頁(yè)，共62頁(yè)。

細(xì)胞信號(hào)

受體生物效應(yīng)生長(zhǎng)分化凋亡代謝功能

細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)模式圖細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路第五頁(yè)，共62頁(yè)。

各類信號(hào)(signals);能接收信號(hào)的特定的受體（receptors)；受體后的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路(signaltransductionpathways)；作用的終端或效應(yīng)器（effectors)。

細(xì)胞的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)組成：第六頁(yè)，共62頁(yè)。第七頁(yè)，共62頁(yè)。細(xì)胞內(nèi)有不同受體介導(dǎo)的多種信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，它們之間具有相互的聯(lián)系和作用，形成復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)（network)。細(xì)胞對(duì)特定信號(hào)的反應(yīng)性是細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)改變的綜合結(jié)果。細(xì)胞信號(hào)系統(tǒng)的網(wǎng)絡(luò)概念第八頁(yè)，共62頁(yè)。Theprincipalcomponentsofthisregulatorysystemincludesensorsforexternalsignal(suchasmembranereceptorsandnuclearreceptors),atransmissionandcommunicationmachinery,andintracellulareffectors.

細(xì)胞信號(hào)系統(tǒng)的組成第九頁(yè)，共62頁(yè)。信號(hào)發(fā)放信號(hào)接受和轉(zhuǎn)導(dǎo)(放大－轉(zhuǎn)換－整合－輸出)信號(hào)的終止細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的基本模式第十頁(yè)，共62頁(yè)。環(huán)境因素機(jī)制？細(xì)胞生長(zhǎng)、分化、凋亡代謝或功能調(diào)控障礙腫瘤、心血管病、糖尿病等

遺傳因素調(diào)控障礙是多種疾病發(fā)生的重要機(jī)制第十一頁(yè)，共62頁(yè)。認(rèn)識(shí)生命過(guò)程，揭示細(xì)胞代謝、生長(zhǎng)、發(fā)育、適應(yīng)、防御、凋亡的調(diào)控機(jī)制;2.闡明重大疾病，如腫瘤、心血管病、糖尿病、老年性癡呆等的發(fā)生發(fā)展機(jī)制;3.為新藥設(shè)計(jì)提供靶點(diǎn)－信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)靶向的藥物設(shè)計(jì)。細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)研究的任務(wù)和意義：第十二頁(yè)，共62頁(yè)。信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)知識(shí)的特點(diǎn)：是生命科學(xué)領(lǐng)域中最熱的領(lǐng)域之一，發(fā)展迅速，知識(shí)“爆炸”。多學(xué)科交叉綜合，內(nèi)容廣泛。研究范圍涉及生命科學(xué)的所有學(xué)科。自學(xué)比較困難。第十三頁(yè)，共62頁(yè)。第十四頁(yè)，共62頁(yè)。ResearchtopicofNobelprize

forphysiology&medicineofpast15years1991

FunctionofsingleionchannelsincellsReversibleproteinphosphorylationasabiologicalregulatorymechanism1993

SplitgenesG-proteinsandtheroleoftheseproteinsinsignaltransductionincells

1995

GeneticcontrolofearlyembryonicdevelopmentSpecificityofthecellmediatedimmunedefencePrions-anewbiologicalprincipleofinfection

第十五頁(yè)，共62頁(yè)。1998NitricoxideasasignallingmoleculeinthecardiovascularsystemProteinshaveintrinsicsignalsthatgoverntheirtransport&localization2000

Signaltransductioninthenervoussystem2001Cellcyclecontrol2002Geneticregulationoforgandevelopment&programmedcelldeathMagneticresonanceimagingOdorantreceptorsandtheorganizationoftheolfactorysystemThebacteriumHelicobacterpylorianditsroleingastritisandpepticulcerdisease第十六頁(yè)，共62頁(yè)。本教研室是國(guó)內(nèi)最早進(jìn)行受體和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)研究的單位之一。開(kāi)設(shè)的研究生課程：上世紀(jì)80年代中期開(kāi)始：醫(yī)學(xué)受體學(xué)90年代中期開(kāi)始受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)與疾病第十七頁(yè)，共62頁(yè)。教學(xué)安排：理論課教學(xué)

受體、細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)概述盧建教授跨膜信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的病理生理（3次）細(xì)胞粘附分子的病理與生理核受體的病理生理小G蛋白的病理生理刁飛講師細(xì)胞增殖分化凋亡調(diào)控異常與疾病（2）章衛(wèi)平教授哺乳動(dòng)物化學(xué)感官受體的分子機(jī)制莊寒異教授（上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院）

第十八頁(yè)，共62頁(yè)。細(xì)胞應(yīng)激的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)李憶東講師肝癌信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的研究王紅陽(yáng)院士信號(hào)系統(tǒng)的研究思路、策略與方法盧建教授轉(zhuǎn)基因動(dòng)物在醫(yī)學(xué)中的應(yīng)用章衛(wèi)平教授實(shí)驗(yàn)課教學(xué)：炎癥和應(yīng)激過(guò)程中信號(hào)分子的改變與檢測(cè)1.LPS誘導(dǎo)小鼠體內(nèi)促炎細(xì)胞因子TNF表達(dá)的檢測(cè)。2.轉(zhuǎn)錄因子NF-B在細(xì)胞內(nèi)的分布和核轉(zhuǎn)位的檢測(cè)3.轉(zhuǎn)錄因子NF-B轉(zhuǎn)錄活性的檢測(cè)（報(bào)告基因檢測(cè)）第十九頁(yè)，共62頁(yè)。第一章

受體和細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)概述一、細(xì)胞信號(hào)(signals)二、細(xì)胞的受體(receptors)(一)細(xì)胞膜受體和膜內(nèi)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)成分/信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路(二)細(xì)胞核受體三、信號(hào)通路對(duì)靶蛋白的調(diào)節(jié)第二十頁(yè)，共62頁(yè)?；瘜W(xué)信號(hào)的作用通過(guò)受體1.可溶性/可擴(kuò)散性的配體（1）體液因子如激素、神經(jīng)遞質(zhì)和神經(jīng)肽、細(xì)胞生長(zhǎng)因子和細(xì)胞因子以及局部化學(xué)介質(zhì)；（2）細(xì)胞的代謝產(chǎn)物，如ATP、活性氧等；（3）進(jìn)入體內(nèi)的藥物、毒物，如細(xì)菌毒素等;一、信號(hào)(signals)(一)化學(xué)信號(hào)或配體(ligands)第二十一頁(yè)，共62頁(yè)。化學(xué)通訊可分為4類：第二十二頁(yè)，共62頁(yè)?；瘜W(xué)信號(hào)的作用方式:(1)內(nèi)分泌(endocrine)如激素，被細(xì)胞分泌后進(jìn)入血液，通過(guò)血液循環(huán)送到身體的各個(gè)部位起作用。(2)旁分泌(paracrine)被細(xì)胞分泌的化學(xué)信號(hào)分子，如細(xì)胞因子，神經(jīng)遞質(zhì)等能對(duì)鄰近或周圍的靶細(xì)胞起作用；

第二十三頁(yè)，共62頁(yè)。(3)自分泌(autocrine)

細(xì)胞分泌的化學(xué)信號(hào)分子作用于自身細(xì)胞。(4)內(nèi)在分泌(intracrine)細(xì)胞內(nèi)的化學(xué)信號(hào)分子通過(guò)細(xì)胞內(nèi)受體起作用。

第二十四頁(yè)，共62頁(yè)。2.非可溶性的配體/細(xì)胞膜或細(xì)胞基質(zhì)中的大分子

(1)細(xì)胞外基質(zhì)成分,如膠原、纖連蛋白等;(2)細(xì)胞膜上的生物大分子如細(xì)胞粘附分子也以配體和受體的方式起作用。第二十五頁(yè)，共62頁(yè)。細(xì)胞間隙連接膜表面分子接觸通訊化學(xué)通訊第二十六頁(yè)，共62頁(yè)。Cell-CellTransmembranelinkersorCAMs(celladhesionmolecules)1)Ca2+-dependentCAMscadherins,selectins,integrins2)Ca2+-independentCAMsCellsboth

bindtoandrespondtoCAMsonothercells.第二十七頁(yè)，共62頁(yè)。DC,M,BcellMHCAgCD80CD86CD28CD152TCRTcellSignal1Signal2第二十八頁(yè)，共62頁(yè)。1.光信號(hào);2.電信號(hào);3.機(jī)械信號(hào)如磨擦力、壓力、牽張力以及血液在血管中流動(dòng)所產(chǎn)生的切應(yīng)力等；此外射線、熱刺激、細(xì)胞容積和滲透壓改變等也都能啟動(dòng)細(xì)胞內(nèi)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。(二)物理刺激或信號(hào)第二十九頁(yè)，共62頁(yè)?；钚匝鮑V電離輻射缺氧滲透壓變化炎癥因子冷熱機(jī)械作用毒物激活細(xì)胞的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路Stress激活的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路基因表達(dá)改變適應(yīng)反應(yīng)（存活）或發(fā)生細(xì)胞凋亡第三十頁(yè)，共62頁(yè)。按信號(hào)引起的細(xì)胞生物效應(yīng)分：與細(xì)胞增殖有關(guān)的信號(hào)，如細(xì)胞生長(zhǎng)因子,某些激素；細(xì)胞分化信號(hào)，誘導(dǎo)分化的激素等；細(xì)胞凋亡信號(hào)，如TNFα、FasL；細(xì)胞代謝的信號(hào)如胰島素，甲狀腺素;細(xì)胞功能和應(yīng)激的信號(hào)。第三十一頁(yè)，共62頁(yè)。受體(receptor)是能識(shí)別(recognition)和特異結(jié)合特定的配體，并引起生物效應(yīng)的蛋白質(zhì)。多數(shù)受體具有信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)作用。二、受體(一)受體和配體的概念第三十二頁(yè)，共62頁(yè)。

配體(ligand)是在結(jié)構(gòu)上與受體具有互補(bǔ)性,能與受體特異結(jié)合的物質(zhì)。（1）激動(dòng)劑(agonist)：與受體結(jié)合后能引起特定生物效應(yīng)；（2）拮抗劑(antagonist)與受體結(jié)合后能阻斷特定激動(dòng)劑的作用。分為競(jìng)爭(zhēng)性和非競(jìng)爭(zhēng)性。

第三十三頁(yè)，共62頁(yè)。1.按受體的定位分：膜受體和細(xì)胞內(nèi)受體(如核受體）；2.按配體分：激素受體、細(xì)胞因子受體3.按結(jié)構(gòu)和作用模式分：

離子通道型受體,

G蛋白偶聯(lián)受體，PTK型受體，運(yùn)貨受體等。(二)受體的分類第三十四頁(yè)，共62頁(yè)。配體不同，編碼的基因不同，但結(jié)構(gòu)、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)模式相類似的一類受體。如細(xì)胞因子受體超家族，核受體超家族等。常用的受體術(shù)語(yǔ)：受體超家族(receptorsuperfamily)受體家族(family)和亞族(subfamily)第三十五頁(yè)，共62頁(yè)。

細(xì)胞因子受體超家族

IL-3R亞族細(xì)胞因I類細(xì)胞因子受體家族

IL-6R亞族子受體IL-2R亞族超家族GHR亞族

II類細(xì)胞因子受體家族IFN受體，IL-10R等

第三十六頁(yè)，共62頁(yè)。由不同基因編碼，多用于G蛋白偶聯(lián)受體和離子通道型受體。

1(1A、1B、1D)腎上腺素受體2(2A、

2B、

2C)(AR)(1、2、3)

2.受體的型(type)或亞型(subtype)第三十七頁(yè)，共62頁(yè)。同一受體基因產(chǎn)物產(chǎn)生多種isoform(1)轉(zhuǎn)錄后不同的剪切(alternativesplicing)；(2)不同的翻譯起始點(diǎn)(alternativetranslationinitiationmechanism)受體的isoform還可經(jīng)不同的翻譯后修飾(modification),如磷酸化，乙?；?、泛素化等，從而產(chǎn)生功能有差異的受體。3.受體的同型(isoform)第三十八頁(yè)，共62頁(yè)?？赡嫘?reversibility)非共價(jià)鍵結(jié)合；可飽和性(saturability)受體數(shù)量有限(一般103-105位點(diǎn)/細(xì)胞)；3.高親和力(highaffinity)解離常數(shù)(Kd值)：10-8–10-11mol/L4.特異性(specificity)

(三)受體與配體結(jié)合的特征第三十九頁(yè)，共62頁(yè)。SaturationplotofwtARandARmutants01234024681012Free3H-R1881(nmol/L)Bound(fmol/10X6cell)wtARTFM7TFM10第四十頁(yè)，共62頁(yè)。第二章跨膜信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的病理生理第四十一頁(yè)，共62頁(yè)。

膜受體(membranereceptors,orcellsurfacereceptors)占受體的絕大多數(shù)?；窘Y(jié)構(gòu)：細(xì)胞外區(qū)(extracellulardomain)

配體結(jié)合區(qū)(ligandbindingdomain)

跨膜區(qū)(tansmembranedomain)

細(xì)胞內(nèi)區(qū)(intracellulardomain)

具有信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)作用第四十二頁(yè)，共62頁(yè)。生物效應(yīng)

信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路膜受體受體配體第四十三頁(yè)，共62頁(yè)?？扇苄允荏w(solublereceptor)

膜受體的胞外區(qū)脫落以溶解或循環(huán)形式存在于血清和其他體液中，被稱為可溶性膜受體?？扇苄允荏w能與膜受體競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合配體，從而阻斷配體通過(guò)膜受體介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及作用。膜信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)配體可溶性受體第四十四頁(yè)，共62頁(yè)。信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)生物效應(yīng)

某些膜受體通過(guò)糖基磷脂酰肌醇(GPI)錨定在膜上，這種受體能結(jié)合配體,但單獨(dú)無(wú)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)功能。因此被稱為誘餌受體(decoyreceptor)。屬于這類的如Ⅱ型IL-1受體。GPI膜第四十五頁(yè)，共62頁(yè)。一、G蛋白偶聯(lián)受體超家族(GPCR)激素神經(jīng)遞質(zhì)趨化因子小分子物質(zhì)藥物毒物主要參與細(xì)胞功能代謝的調(diào)節(jié)GPCR的Ligands:SuperfamilyofGproteincoupledreceptor

第四十六頁(yè)，共62頁(yè)。GLEffectorG蛋白偶聯(lián)受體的基本結(jié)構(gòu)

Signal受體(單亞基，7次跨膜)配體G蛋白第四十七頁(yè)，共62頁(yè)。目前已確定GPCR達(dá)近100種。在目前世界的藥物市場(chǎng)中，有1/3的藥物是GPCR的激動(dòng)劑或者拮抗劑，以其為靶點(diǎn)的藥物在醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)中占據(jù)顯著地位。

第四十八頁(yè)，共62頁(yè)。第四十九頁(yè)，共62頁(yè)。（三）G蛋白(guaninenucleotidebindingprotein)組成：由、、三種亞基組成G的作用：能與GTP或GDP結(jié)合，具有內(nèi)在的GTPase活性G的種類：近20種，分為Gs家族、Gi家族、Gq家族、G12家族（二）受體結(jié)構(gòu):單亞基，7次跨膜第五十頁(yè)，共62頁(yè)。GG第五十一頁(yè)，共62頁(yè)。GTPγS第五十二頁(yè)，共62頁(yè)。G蛋白偶聯(lián)受體(GPCR)作用模式圖

效應(yīng)分子生物效應(yīng)GDP

GTP第五十三頁(yè)，共62頁(yè)。激活G蛋白GPCR＋配體下游酶G蛋白偶聯(lián)受體介導(dǎo)的作用方式效應(yīng)分子第二信使激活蛋白激酶第五十四頁(yè)，共62頁(yè)。（四）下游酶和效應(yīng)器（effectors)：1.腺苷酸環(huán)化酶(adeny