鎮痛藥演示文稿2023/5/15目前一頁\總數六十頁\編于二十一點優選鎮痛藥目前二頁\總數六十頁\編于二十一點2023/5/15疼痛慢痛（鈍痛）

定位不明確的“燒灼痛”，發生較慢，持續時間長快痛（劇痛）

尖銳而定位清楚的刺痛，刺激

時立即發生，刺激消除后立即消失。K+、H+

傷害性刺激

痛覺感受器

脊髓

BK、PG

邊緣系統

大腦皮質

情緒反應

疼痛目前三頁\總數六十頁\編于二十一點銳痛或快痛鈍痛或慢痛定位

清楚，尖銳，嚴重創傷，燒傷，心梗不明確，燒灼痛感染性炎癥，腹痛，牙痛傳導纖維

A和有髓C和f無髓興奮閾

低高軀體疼痛的分類

目前四頁\總數六十頁\編于二十一點2023/5/15目前五頁\總數六十頁\編于二十一點2023/5/15

鎮痛藥（analgesics）中樞神經系統減輕或消除疼痛,疼痛引起的精神緊張和煩躁不安等情緒反應，但不影響意識及其他感覺的藥物。多數藥物反復應用可成癮為麻醉性鎮痛藥(成癮性鎮痛藥)。

目前六頁\總數六十頁\編于二十一點7鎮痛藥(analgesics)能選擇性地抑制痛覺，緩解消除疼痛的一類藥物鎮痛藥的研究和發展公元前4000年:古巴比倫人使用阿片治療腹瀉1806年：德國的藥師從阿片中提取出嗎啡1817年：從阿片中純化出那可丁1832年：從阿片中純化出可待因1940年：發現烯丙嗎啡有拮抗嗎啡的作用1848年：從阿片中純化出罌粟堿1951年：報道烯丙嗎啡可作為嗎啡中毒的解毒藥1953年：證實烯丙嗎啡可誘發阿片成癮者的戒斷癥狀1962年：證明腦內有嗎啡的特異性作用位點1973年：四位科學家同時證明有嗎啡的受體1975年：發現甲硫氨酸腦啡肽，L-腦啡肽內啡肽目前七頁\總數六十頁\編于二十一點緩解疼痛藥物分類(用途):

classification1.鎮痛藥(成癮性鎮痛藥,麻醉性鎮痛藥):2.解熱痛抗炎藥:3.局麻藥和抗抑郁藥作用于CNS,選擇性抑制或消除痛覺.減輕由疼痛引起的緊張、焦慮等情緒,不影響意識.鎮痛作用強大,反復用易成癮.

代表藥：嗎啡

抑制體內前列腺素的生物合成，鎮痛作用較弱，同時兼有解熱、抗炎作用。用于各種鈍痛,無成癮性。目前八頁\總數六十頁\編于二十一點2023/5/15Lüllmann,ColorAtlasofPharmacology?2000Thieme目前九頁\總數六十頁\編于二十一點2023/5/15鎮痛藥麻醉藥品管理范圍：阿片生物堿類：嗎啡和可待因等；人工合成：哌替啶、安那度和芬太尼等非麻醉藥品管理范圍：其他類：羅通定、左美丙嗪等。目前十頁\總數六十頁\編于二十一點2023/5/15麻醉性鎮痛藥

（narcoticanalgesics）明顯抑制呼吸，有鎮靜和欣快等中樞作用；長期使用易致耐受性、依賴性和成癮性，造成用藥者精神變態而出現藥物濫用及停藥戒斷癥狀。目前十一頁\總數六十頁\編于二十一點2023/5/15第一節阿片生物堿類鎮痛藥阿片（opium），含有20余種生物堿罌粟Papaversomniferum用于鎮痛、止咳、止瀉、抗焦慮和催眠。1806年，提純嗎啡。菲類:如嗎啡（含量約10%）和可待因，

具有鎮痛作用；異喹啉類:如罌粟堿，有平滑肌松弛作用。

舒張血管

目前十二頁\總數六十頁\編于二十一點2023/5/15目前十三頁\總數六十頁\編于二十一點2023/5/15Lüllmann,ColorAtlasofPharmacology?2000Thieme目前十四頁\總數六十頁\編于二十一點2023/5/15阿片受體及阿片肽：阿片受體在腦內分布廣泛而不均勻，脊髓膠質區、丘腦內側、腦室及導水管周圍灰質阿片受體，與疼痛刺激的傳入、痛覺的整合及感受有關，密度較高部位；邊緣系統以及藍斑核阿片受體，與情緒及精神活動有關。密度最高中腦蓋前核阿片受體與縮瞳有關。延腦孤束核阿片受體與呼吸及咳嗽、中樞交感張力降低有關。目前十五頁\總數六十頁\編于二十一點2023/5/15腦干極后區、孤束核、迷走神經背核等部位的阿片受體與胃腸活動有關。腸肌本身也有阿片受體。現阿片受體可分為μ、δ、κ、及和型每種受體又有不同的亞型

目前十六頁\總數六十頁\編于二十一點2023/5/15內源性阿片樣活性物質內源性阿片樣肽或內阿片肽：腦啡肽：甲硫氨酸腦啡肽、亮氨酸腦啡肽a-內啡肽、b-內啡肽、g-內啡肽和強啡肽。外周如胃、小腸、外分泌腺、腎上腺髓質及神經叢等也分布有內阿片肽。提示內源性阿片（樣）肽的存在：調控痛覺感受或內源性鎮痛系統調節心血管及胃腸功能等的作用目前十七頁\總數六十頁\編于二十一點2023/5/15傷害性刺激使脊髓初級感覺神經的傳入纖維釋放興奮性遞質（P物質），激動突觸后膜的P受體，將痛覺傳入腦內，引起疼痛腦內抗痛系統的腦啡肽神經元，其末梢釋放腦啡肽，作用于初級感覺神經元末梢的阿片受體產生突觸前抑制，從而減少P物質釋放，阻止痛覺沖動傳入腦內目前十八頁\總數六十頁\編于二十一點2023/5/15一、阿片受體激動藥

***嗎啡體

內

過

程:胃腸道給藥，首關消除大，生物利用度低（25%）皮下和肌肉注射吸收較好。血漿蛋白結合率約為30%，

肝臟代謝。主要代謝物

嗎啡-6-葡萄糖苷酸

的生物活性比嗎啡強。可通過胎盤屏障，血腦屏障通過率較低經腎臟、乳汁及膽汁排出。。

目前十九頁\總數六十頁\編于二十一點2023/5/15藥理作用

一.

中樞神經系統⑴鎮痛和鎮靜：強大鎮痛,各種疼痛慢性持續性鈍痛>

急性間斷性銳痛不影響意識和其他感覺。消除因疼痛引起的情緒反應，產生鎮靜和欣快感。安靜時易入淺睡。

目前二十頁\總數六十頁\編于二十一點2023/5/15⑵抑制呼吸：抑制呼吸中樞降低延髓呼吸中樞對二氧化碳的敏感性直接抑制腦橋呼吸調節中樞治療量：抑制呼吸，使呼吸慢、深。劑量增大，抑制加重慢、淺，急性中毒：頻率減至2~3次/min。呼吸抑制是致死主要原因⑶鎮咳：激動延腦孤束核阿片受體，抑制延腦咳嗽中樞，使咳嗽反射消失鎮咳作用強，但易成癮，可待因。目前二十一頁\總數六十頁\編于二十一點2023/5/15⑷催吐：興奮延腦催吐化學感受區，引起惡心和嘔吐。連續用藥可消失。⑸縮瞳：中腦蓋前核阿片受體，興奮動眼神經縮瞳核，引

起瞳孔縮小。針尖樣瞳孔。⑹其他：促進抗利尿激素、催乳素和促生長激素釋放；抑

制黃體生成素釋放。對陷于悲傷、痛苦等精神狀態的病人可產生欣快感。目前二十二頁\總數六十頁\編于二十一點2023/5/15二.外周作用1.興奮平滑肌⑴胃腸道：便秘興奮胃腸道平滑肌和括約肌，引起痙攣，胃排空和腸蠕動減弱；抑制消化液分泌；抑制中樞，便意遲鈍⑵膽道：膽道平滑肌和括約肌收縮，膽道和膽囊內壓增高，引起上腹部不適，膽絞痛。興奮膽道Oddi括約肌

膽道和膽囊內壓增加

膽絞痛

可用阿托品緩解。目前二十三頁\總數六十頁\編于二十一點2023/5/15⑶其他平滑肌：增強子宮平滑肌張力，延長產程，影響分娩；增強膀胱括約肌張力，導致尿潴留；收縮輸尿管。膽絞痛和腎絞痛患者不宜單獨使用嗎啡。對支氣管哮喘患者，可誘發哮喘，禁用。目前二十四頁\總數六十頁\編于二十一點2023/5/152.

心血管系統

擴張阻力血管和容量血管，引起直立性低血壓。促組胺釋放，擴張微血管有關；孤束核阿片受體，降低中樞交感張力。抑制呼吸中樞CO2潴留繼發性腦血管擴張血

增加流量升高顱內壓禁用：顱外傷和顱內占位性病變者。

3.

免疫系統

抑制細胞、體液免疫，長期濫免疫功能低下，易患感染性疾病。目前二十五頁\總數六十頁\編于二十一點2023/5/15作用機制m、、受體屬G蛋白偶聯受體。嗎啡激動阿片受體，通過G蛋白抑制腺苷酸環化酶，降低細胞內cAMP水平；或影響與G蛋白偶聯的離子通道的活性，如激活K+通道、抑制電壓門控Ca2+通道，使膜電位超極化。神經末梢遞質釋放減少

（如P物質），阻斷神經沖動傳遞，產生鎮痛等效應。目前二十六頁\總數六十頁\編于二十一點2023/5/15Lüllmann,ColorAtlasofPharmacology?2000Thieme目前二十七頁\總數六十頁\編于二十一點2023/5/15激活脊髓膠質區、丘腦內側、腦室及

導水管周圍灰質的阿片受體－鎮痛激活邊緣系統和藍斑核的阿片受體－欣快、鎮靜作用于孤束核阿片受體－鎮咳作用于中腦蓋前核的阿片受體－縮瞳目前二十八頁\總數六十頁\編于二十一點2023/5/15Lüllmann,ColorAtlasofPharmacology?2000Thieme目前二十九頁\總數六十頁\編于二十一點2023/5/15

臨床應用

⒈

鎮痛

長期－癌性劇痛（易成癮）短期－其他鎮痛藥無效的急性銳痛。

各種原因的疼痛，特別其他鎮痛藥無效的急性銳痛疼痛（術后、燒傷、惡性腫瘤晚期）。膽絞痛和腎絞痛：加用M受體阻斷藥如阿托品。心肌梗死性心前區劇痛:

鎮靜和擴血管,減輕焦

慮和心臟負擔

目前三十頁\總數六十頁\編于二十一點2023/5/15⒉

心源性哮喘心源性哮喘：系指急性左心衰竭患者突發急性肺水腫，導致肺泡換氣功能障礙，二氧化碳潴留刺激呼吸中樞，引起淺而快的呼吸，稱之為心源性哮喘。抑制呼吸中樞，降低CO2的敏感性，呼吸變慢。擴張外周血管，降低外周阻力、減輕心臟的負荷鎮靜：消除焦慮緊張。需強心、利尿、擴血管等綜合治療。目前三十一頁\總數六十頁\編于二十一點2023/5/15⒊

止瀉

急、慢性消耗性腹瀉：可選用阿片酊或復方樟腦酊。若為細菌感染，應同時服用抗菌藥。

目前三十二頁\總數六十頁\編于二十一點2023/5/15不良反應

⒈

治療量：惡心、嘔吐、眩暈、意識模糊、不安、便秘、尿潴留、低血壓、鼻周圍瘙癢、蕁麻疹和呼吸抑制等。

⒉連續反復多次應用耐受性和成癮性，《麻醉藥品管理條例》，連續用藥不得超過1周。耐受性表現：需求量增大及用藥間隔時間縮短；可能：血腦屏障對藥物的通透性降低機體內產生了對抗物質有關；主要由于神經組織對嗎啡的適應性。目前三十三頁\總數六十頁\編于二十一點2023/5/15耐受性

藥物反復使用后，機體對藥物反應強度遞減。表現為使用劑量逐漸增大和用藥間隔時間縮短。

可耐受正常量25倍而不中毒。依賴性－身體依賴性和精神依賴性可能原因：

1.受體下調。 2.受體磷酸化

，敏感性下降。 3.受體內陷，不能與藥物結合

。 4.G蛋白脫偶聯

。

5.激活腺苷酸環化酶上調

升高cAMP，促進

神經遞質釋放。目前三十四頁\總數六十頁\編于二十一點2023/5/15成癮性表現為軀體依賴性和精神依賴性，停藥后出現戒斷癥狀，甚至意識喪失，病人精神出現變態，有明顯強迫性覓藥行為等。戒斷癥狀停藥后出現興奮、失眠、流淚、流涕、出汗、震顫、嘔吐、腹瀉、甚至虛脫、意識喪失等，造成很大痛苦。

嗎啡和海洛因停藥后6~10h開始出現戒斷癥狀，36~48h癥狀最嚴重。藥物濫用目前三十五頁\總數六十頁\編于二十一點2023/5/15成癮性發生的機制不十分清楚藍斑核：由去甲腎上腺素能神經元組成，阿片受體密集；嗎啡或腦啡肽均可抑制藍斑核放電，對嗎啡耐受或成癮后，停用則放電加速，同時出現戒斷癥狀，出現一系列植物神經系統功能紊亂癥狀。給予a2受體激動藥可樂定或嗎啡可抑制藍斑核放電，使戒斷癥狀緩解或消失。目前三十六頁\總數六十頁\編于二十一點2023/5/15替代療法美沙酮或二氫埃托啡單獨或聯合治療，6–7天可基本脫癮。聯合應用，治療期間情緒穩定，不出現戒斷癥狀，且不易出現美沙酮或二氫埃托啡的依賴性。目前三十七頁\總數六十頁\編于二十一點2023/5/15⒊

急性中毒：

原因：用量過大表現：昏迷、呼吸抑制（2~3次/min）、針尖樣瞳縮、血壓下降、紫紺、少尿、體溫下降，休克,甚至呼吸麻痹。

呼吸麻痹是致死的主要原因。人工呼吸、吸氧和應用阿片受體阻斷藥納洛酮等。

納洛酮拮抗嗎啡呼吸抑制。目前三十八頁\總數六十頁\編于二十一點2023/5/15禁忌證分娩止痛哺乳期婦女止痛支氣管哮喘肺心病患者顱腦損傷致顱內壓增高患者肝功能嚴重減退新生兒和嬰兒目前三十九頁\總數六十頁\編于二十一點2023/5/15藥

理

作

用中

樞

作

用鎮痛、鎮靜、欣快抑制呼吸其他:縮瞳、鎮咳、嘔吐等外

周

作

用消化系統心血管系統其他平滑肌免

疫

作

用三鎮抑催縮平滑興奮多擴張血管降血壓抑制免疫不宜多目前四十頁\總數六十頁\編于二十一點2023/5/15可待因codeine(甲基嗎啡)前體藥物，體內轉化嗎啡和其他具有活性的阿片類代謝產物(肝臟代謝，10%脫甲基成嗎啡。鎮痛為嗎啡的1/12，

鎮咳為嗎啡的1/4其鎮痛效力低，常與對乙酰氨基酚合用治療中等程度的疼痛，如頭痛、背痛等。幾乎不產生欣快感，很少成癮。呼吸抑制程度與嗎啡相同。屬中樞性鎮咳藥，具有明顯的鎮咳作用，無痰干咳及劇烈頻繁的咳嗽。可引起便秘。目前四十一頁\總數六十頁\編于二十一點2023/5/15第二節

人工合成鎮痛藥阿片生物堿類鎮痛藥具有很強的鎮痛作用，但結構復雜、全合成難度大，同時沒有解決嗎啡毒性大和易成癮的問題。簡化嗎啡的基本結構入手，合成一些較好的代用品如哌替啶、芬太尼、美沙酮等。它們不具有嗎啡的基本結構，但仍然作用于阿片受體。目前四十二頁\總數六十頁\編于二十一點2023/5/15**哌替啶

pethidine(度冷丁，meperidine)

毒性代謝產物去甲哌替啶，去甲哌替啶：中樞興奮作用，致幻覺、驚厥。非長期用首選藥。興奮m受體：嗎啡相似，效價強度1/10~1/7。M受體阻斷：口干和心悸；T1/2為3h目前四十三頁\總數六十頁\編于二十一點2023/5/15藥理作用1.中樞神經系統

鎮痛弱，1/10約為嗎啡，具鎮靜和呼吸抑制；興奮CTZ，致惡心、嘔吐；

有依賴性和欣快感,消除緊張、焦慮、煩躁不安等

成癮較慢，戒斷癥狀持續時間較短目前四十四頁\總數六十頁\編于二十一點2023/5/152.平滑肌：對胃腸道平滑肌和括約肌的興奮作用與嗎啡相似，但作用強度弱，持續時間短，故不引起便秘，無止瀉。引起膽道括約肌痙攣，作用弱于嗎啡對妊娠末期子宮平滑肌無明顯影響，不對抗催產素對子宮的興奮作用，不影響產程。無鎮咳作用，呼吸抑制輕；大劑量收縮支氣管平滑肌目前四十五頁\總數六十頁\編于二十一點2023/5/153.心血管系統促組胺釋放以及抑制血管運動中樞，引起血管擴張；對心臟具有負性肌力作用；偶可引起直立性低血壓。目前四十六頁\總數六十頁\編于二十一點2023/5/15臨床應用1.各種劇烈疼痛

代替嗎啡

2.心源性哮喘的輔助治療

3.人工冬眠

與氯丙嗪、異丙嗪組成人工冬眠合劑。注意事項內臟絞痛患者需合用解痙藥（阿托品）

（平滑肌興奮增加）

能通過胎盤，抑制新生兒呼吸。產婦臨產前2-4小時內不宜使用目前四十七頁\總數六十頁\編于二十一點2023/5/15不良反應惡心、嘔吐、眩暈、心悸、體位性低血壓等大劑量可明顯抑制呼吸。久用可成癮偶可致中樞興奮：震顫、肌肉痙攣、反射亢進甚至驚厥。納洛酮和巴比妥類解毒。目前四十八頁\總數六十頁\編于二十一點2023/5/15禁用支氣管哮喘肺心病顱腦損傷者禁。應用單胺氧化酶抑制藥的患者，同時使用本藥可干擾去甲哌替啶的代謝而使之蓄積，導致中樞興奮、高熱、驚厥；禁止合用。目前四十九頁\總數六十頁\編于二十一點2023/5/15*芬太尼fentanyl激動μ受體。強效鎮痛藥，鎮痛是嗎啡的80倍。起效快，15分鐘起效，持續時間短（2小時），t1/2為1~2h。大劑量產生肌肉僵直（納洛酮對抗），明顯欣快、呼吸抑制鎮痛劑量對呼吸抑制輕，成癮性弱合用氟哌利多產生‘神經松弛鎮痛’，小手

術或醫療檢查。各種劇痛。目前五十頁\總數六十頁\編于二十一點2023/5/15不良反應與哌替啶相似。禁用:支氣管哮喘、腦腫瘤或顱腦損傷昏迷者、2歲以下幼兒。目前五十一頁\總數六十頁\編于二十一點2023/5/15

*美沙酮methadone

口服,肝臟代謝、腎臟排泄，t1/2超過24h。美沙酮類似嗎啡；持續時間長于嗎啡，耐受性和成癮性發生緩慢，停藥后的戒斷癥狀輕；成癮者的脫毒治療。創傷、術后、晚期癌癥及多種原因引起的劇烈疼痛。不良反應：眩暈、惡心、嘔吐、出汗、嗜睡、

便秘、直立性低血壓等。禁用于分娩止痛。（呼吸抑制時間較長）目前五十二頁\總數六十頁\編于二十一點2023/5/15曲馬朵

tramadol曲馬朵鎮痛強度約是嗎啡的1/10，激動m受體，抑制中樞神經系統5-HT和NA的再攝取臨床用途同嗎啡長期或大劑量服用可以成癮，停藥后的戒斷反應非常強烈，不亞于毒品，故不用于一般性疼痛。

目前五十三頁\總數六十頁\編于二十一點2023/5/15二、阿片受體部分激動藥**噴他佐辛pentazocine（鎮痛新）主要激動、受體，對m受體表現為部分激動作用（或稱輕度阻斷作用）。鎮痛效價強度是嗎啡的1/3，呼吸抑制效價強度是嗎啡的1/2。大劑量可使心率增快，血壓升高；對腸道和子宮的作用與哌替啶相似

激動、受體，鎮靜作用弱，較高劑量時甚至出現惡夢、幻覺、煩躁不安等癥狀。對m受體具有一定的阻斷作用，本藥成癮性小，未列入麻醉藥品管理范圍。目前五十四頁\總數六十頁\編于二十一點2023/5/15心血管系統作用不同于嗎啡（擴血管