新藥研發的藥理

毒理研究操作要點概述申報資料的基本要求（化藥）一、概述

〖新藥評價的核心〗

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毒理學藥理學藥學

（臨床安全性）（臨床藥理學）

安全有效質量可控

有效或高于有效是否有效吸收

劑量對主要生理為何有效分布

系統的影響（協同、相加）轉化、排泄

其它藥理作用量效關系體內變化規律

發現新用途時效關系優選給藥方案

毒理研究參考作用機理臨床合理用藥

毒理研究參考藥理毒理研究

（組方的必要性）（指導與參考）

藥理學一般/安全藥理學

主要藥效學

藥代動力學

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致癌性遺傳毒性

生殖毒性

局部耐受性、過敏、依賴性、免疫毒性光敏和其它試驗等

了解毒性反應劑量、時間、強度、癥狀、靶器官及可逆性等，為臨床方案提供參考、預測出現的毒性反應，制訂臨床防護措施、保證受試者用藥安全

毒理學局部用藥毒性全身用藥毒性急性毒性長期毒性特殊毒性目的藥理毒理在新藥研究中的地位為藥學研究提供生物學支持為臨床研究提供參考依據決定進入臨床研究的重要依據之一藥理毒理與其它研究的關系藥理毒理與藥學建立在藥學研究的基礎上藥學影響因素：純度、理化特性、劑型等質量控制：工藝、質控和標準等藥理毒理與其它研究的關系

藥理毒理與臨床

藥理毒理研究必須了解擬臨床用藥情況為臨床研究提供必不可少的依據可依臨床需要，隨時配合進行研究

評價新藥的安全、有效最終在臨床藥理與毒理

藥理通常先于毒理研究毒理試驗設計必須依據藥效劑量二、技術要求藥理試驗設計要點毒理試驗設計要點

藥理試驗設計要點非臨床藥理學研究涉及的內容主要藥效學（含作用機制）一般（安全）藥理學藥代動力學

來源：原料、制劑、批號配制：純度、含量（效價）、溶媒、終濃度、儲存基本情況：來源、種屬、品系、合格證、飼養條件動物情況：體重、性別、數量、實驗環境：飼養和居住條件、溫度、光線基本情況：儀器設備和試劑來源、批號藥理-主要藥效

受試藥物試驗動物試驗儀器

動物模型：選擇依據給藥途徑：擬臨床途徑給藥時間：反映最佳療效給藥體積：根據不同動物的限量要求劑量設計：體內：3個劑量-量效關系（最小有效劑量或者ED50倍數遞增）體外：>5個劑量-量效曲線藥理-主要藥效

試驗方案觀察指標：針對特點、定量或半定量指標觀察時間：能反映發揮藥效的基本過程試驗對照：空白、模型、陽性藥、溶媒試驗結果：實測數據、統計方法試驗結論：客觀、真實、專家分析參考文獻：原文、譯文藥理-主要藥效

試驗方案目的：側重觀察心血管、呼吸、精神神經系統，根據藥物特點增加有關系統的觀察技術要求：基本同藥效研究劑量設置：參考主要藥效劑量，一般2-3個劑量給藥途徑：擬臨床途徑或在體研究動物：盡量使用清醒動物藥理-一般藥理一般藥理基本要求

可考慮免做安全性藥理研究的藥理作用較明確的局部用藥，如皮膚、眼科（全身分布很少）細胞毒類的藥物用于治療晚期癌癥病人生物技術產品，有高特異性結合受體靶點，評價安全性藥理學終點往往作為毒理學或/和藥效學的一部分，可減免。若為創新的治療類型的生物技術產品和/或這些產品沒有高特異性受體結合的靶點應考慮做。藥理-一般藥理ICH指南

了解藥物在體內的代謝和轉運過程了解不同種屬動物之間的差異解釋藥效和毒性作用為毒性試驗的設計與結果分析提供依據為臨床研究設計提供參數

評價有效、安全的重要組成部分之一

藥理-藥代動力學

動物藥代動力學研究的目的創新藥新制劑綠（速、狂緩、控堅釋制劑僑）改變途斧徑的制勿劑（可紐奉能明顯考影響安全扯性和有開效性）改酸根蟲或堿基藥理-藥代動力豈學藥代動老力學涉蔬及的新州藥范圍藥代動力絞學的數學戲模型主要動力認學參數：佩藥-時曲線吊、藥-時曲線糖下面積擇（AUC）、吸川收速度娛（Ka）、最高訂血藥濃度版（Cma毀x）、達峰糾時間（Tmax）、半喜衰期（t1/2）、表觀秋分布容積斤（V）、總株清除率方（CLs）、消除痕速度（Ke）等藥物體內光吸收、分莫布、代謝墊和排泄(ADM襲E)特征蛋白結知合或藥毒物的相護互影響口服制劑-生物利用掌度研究藥理-藥代動均力學藥代動索力學研斬究內容動物：要求嚙漸齒類和棉非嚙齒戶類兩種薯動物，錫至少一種動物煤與藥效、銹毒性試驗省一致盡量在清霸醒狀態下溜試驗口服給藥昂不宜用兔首等食草動籌物有些情況額可考慮使屢用一種動籃物藥理-藥代動妨力學考慮要堆點結果與怒分析：詳述方法遼學提供數可學模型糖和主要遙藥代動虹力學參爪數、藥鋸代動力怒學試驗鏟中有關偵吸收,分布,代謝和師排泄試改驗的研聾究結果對出現的煙矛盾結果瓶，如出現儉高、中劑兼量的AUC重疊；黃不同動若物或不戒同給藥具途徑的竄參數相干差較大棄的結果氏進行分筒析。無對臨床渠給藥劑園量、給鐵藥次數背和間隔吩、給藥蹈途徑等泰方案設另計提出喝建議。藥理-藥代動力栽學毒理試驗毒理試昂驗設計污要點急性（您單次給告藥）毒稼性長期（重普復給藥）桃毒性致突變撥（遺傳確毒性）生殖毒性致癌性其它毒性統（過敏性異、溶血旨性、光帶毒性、初免疫毒盒性、藥鳥物依賴錄性等試掀驗）毒理研植究毒理研泄究范圍化學藥糖品：原句料、制丹劑生物制品俗：制劑中藥：遭原料、啞制劑、裹浸膏動物同欣藥效試身驗嚙齒類竊和非嚙處齒類兩浸種，如構大鼠、稼犬或猴繭等。理由充鋼分，一鍋種相關興動物毒理研夾究-共性問奴題受試藥物試驗動陣物急性（行單次給際藥）毒宋性毒理研究-急毒目的意比義了解新藥衡急性毒性今強度計算新藥脂相對毒性訪參數為臨床毒鞏副反應監烏護提供參奶考依據為長期訴毒性、攪蓄積性圾毒性和鉆特殊毒盒性試驗長選擇劑榴量提供革依據其它方套面毒理研組究-急毒動物嚙齒類---狼-小鼠或大伸鼠膠非談嚙齒類---圈-犬或其它一類藥封至少必撫須用二稈種動物(嚙齒類診及非嚙館齒類各項一種,其中非嚙即齒類宜用Bea擺gle犬);其它類酌截情用二種準動物小鼠18-2膽2g,同次體重密相差不超傅過4g;大鼠120-億150g巨,同次體適重不超勁過20g框;犬用成項年犬♀♂各半毒理研制究-急毒指動物超單次給榮藥后引槐起50％動物死頂亡的劑量紐奉。LD50值的意蛇義是：LD50越小表櫻示藥物絲式的急性加毒性越寇大。動物：小謠鼠、大鼠寒等動物與分鎖組：一般5組；每組10只雌、雄檔各半。戰試驗前叨禁食給藥途徑摸：臨床給憑藥途徑觀察14天，進行色大體解剖董觀察，如流有改變-病理檢查毒理研究-急毒LD50試驗指動物單枕次大劑量勸給藥或在24小時內接三受多次大纖劑量受試賢藥物后，歷動物在短槽期內出現卷的與藥物帽相關的毒棟性反應，凱但是又不疼引起動物稀死亡的最斑大劑量動物：小柱鼠、大鼠漠、犬等動物數：略小動物20只；大供動物4只雌、雄各律半。試驗仰前動物應女注意禁食給藥途徑揚：臨床給犬藥途徑觀察14天，進行阻大體解剖略觀察，如齊有改變-病理檢余查毒理研蕉究-急毒最大耐川受量試碰驗（MTD）該試驗多聯用于中藥揭和毒性較盾小的其它脖藥物研究指藥物膊以最高負濃度和地最大容第積的給走藥，劑攻量可能賓并未達循到最大溜耐受的豎劑量，瀉所以該犬劑量被禮稱為最橫大給藥床量。具體要求描可參照最痰大耐受量攔試驗。低毒藥策物，口赤服給藥識：5g（或ml）/kg動物數一還般≥5只，大顫鼠禁食辮一夜，達小鼠禁綁食4－6小時，照觀察14天，如趴無死亡慰，則無梅必要進球行更高外劑量如動物在5g/k兄g出現死亡串，可選擇敞較低劑量毒理研重究-急毒最大給怒藥量試調驗限量試驗長期（重急復給藥）殺毒性毒理研奧究-長毒觀察動物壤在給予超昌過臨床劑革量（數倍找或數十倍產）和用藥凱周期（3-4倍以上）院的情況下睬所出現的粘毒性反應設法發姓現引起衡毒性反際應的劑借量、劑臥量與毒渠性之間嶄的關系殊、中毒毀表現和戀程度、章主要毒欺性靶器寄官或組局織及可松逆程度武等預測臨床凈研究階段趕可能的安惜全范圍和栗毒性，預特先制定防坊治措施或稅避免某些批有特殊疾權病患者的尤使用，減盛少臨床可璃能的風險為臨床燈試驗初截始劑量耍和指標既的選擇散等提供號重要參朋數毒理研煮究-長毒長期毒松性研究帽目的通常長毒厲始于主要瘦藥效、安買全藥理、證單次給藥挺毒性、初蹄步藥代動委力學（如主果已經可墨獲得）等獸試驗之后有些藥襖物側重檢比較毒糖理學的害研究，里如新的稠劑型、邪改變酸磁根或堿瓦基、改迎變給藥爪途徑等謹。毒理研究-長毒試驗方堪案設計-基本原避則l動物的種滑類常用大謙鼠和犬揉或敏感街動物。創新藥一拴般2種以上愁，雌雄敢各半。生物制捐品多用大概鼠和猴（嗚種屬特異艇性可特殊卷）l動物的年夾齡與數量大鼠試順驗3月內：6-8周齡；>3月：5-6周齡犬：一然般選用攔性成熟稀的，6-1評0月藥；疑猴：3.5-食4.5年根據試稻驗周期遭長短確發定每組譽動物數進。原則：視試驗結鋼束時小掙動物每飛組動物糟數應滿膚足統計配學要求且；大動物的坊數應滿足尖毒理學評器價要求；一般大鼠籮為10-族30只，雌天雄各半墾；犬、綿猴至少剃雌、雄票各3只；毒甚性大、塞周期長綱數量應普增加，感考慮恢省復期數中量。毒理研究-長毒試驗方案龜設計-試驗動物給藥時間臨床給藥去周期的3-4倍。反屠復、長碌期或植窮入的藥滲，按最長做給藥時竟間，即絮嚙齒-6月；非嚙紫齒-9月周期短-每天給藥燙；>1個月-6天/周-每天給節藥時間益應一致-保證動物啞攝入量的群準確性中藥如給眉藥體積大因，可將藥求物分成2次/日-不提倡采埋用摻食給鐵藥，除非損有穩定性岸、均一性毒理研究-長毒試驗方案見設計-給藥方灶案給藥劑敢量一般3個給藥劑闊量組高劑量-動物應出臨現毒性和鋪個別死亡寸（<20辱%）低劑量-等于或略丟高于有效恭劑量，形無毒性中劑量-介于以上偵兩者之間析，輕微腳毒性或者按急截毒結果：LD50法(1/1起0,1施/50,弄1/1槳00)MTD法(1,喂1/痛3,耽1/1場0)毒理研究-長毒試驗方案奴設計-給藥方案對照組鐘的設置-通常給藥敵組和對照迎組的動物顆數應基本銷相等-對照組可具根據試驗秒方案的具造體要求和通研究目的棄設立陰性對夫照組、澇溶媒對采照組觀察指標全面、針假對特點一般體吸征、飲直食、體割重變化蘆；血尿彼常規、幕血液及類血液生購化指標唇、心電昌圖，臟樓器/體重系數魔、重要組祝織器官的奇肉眼和病廁理組織學懇觀察、死屆亡情況。墻應記錄毒舉性癥狀出沙現、減輕殘或消失的慌時間。體炮重和進食廁量每周測1-2次。周期>3月的，1/3動物檢查擊中期主要減指標；如發現異編常可適當劣增加檢查距次數。毒理研究-長毒試驗方案茅設計-給藥方案致突變（遺傳毒性洽）目前建醬立的遺坊傳毒性腳試驗是鵝研究機沃體遺傳鏟物質受之外源性聯化學物噴質或其削它環境攤因素作敢用時對比有機體武產生的臥遺傳毒貞性作用目。遺傳毒性題試驗包括紋體外和體銀內檢測系伙統。兩者裹應結合進串行研究。體外檢科測系統邁包括細眾菌回復同突變、勿微核試浙驗、哺懼乳動物鬧細胞染仍色體畸恩變等；體體內試嘆驗包括牲骨髓微榮核試驗挽、顯性鞋致死試葛驗等。一類藥需擊要提供實怖驗資料毒理-致突變生殖毒槍性試驗評價藥物眉對哺乳動葛物生殖的濁影響，推石測對人可刊能的生殖亭毒性研究分為泡三段I段（一黃般生殖做毒性）唱：是評丟價對成魄年動物新生育力診和早期庫胚胎發敢育影響娘，評價描藥物對島配子成買熟，交免配行為控、受孕熟、胚胎械著床前錘和著床稻的影響II段（致洲畸敏感帆期毒性肥）：即斜妊娠動專物在胚裝胎器官設形成期饑給藥，訊評價藥很物對親諸體、胚視胎、胎孩仔發育而影響III段（圍產撒期毒性）民：在妊娠是動物分娩富前后給藥熊，評價胎裂仔出生前淘后的發育錘和孕鼠從哥妊娠后期援至斷奶期幕間給藥對義妊娠、分停娩、哺乳削、胚胎、蠻胎仔發育循的影響。根據臨蚊床用藥鍵次數、爹適應證碌和擬用城人群決寫定是否蔽進行該圈試驗創新藥堡，一般構可在申陪報臨床外研究前逐先提供II段試驗對于可引能只給情一次或結終身一淚次（如袋診斷或踏外科手舞術）的悶藥，重疫復給藥專研究也歷許是不冊必要的貨。在較船高劑量湊下，縮礎短處理曾期似乎擔更合適得。毒理-生殖毒性致癌試沾驗檢測受試娃藥物對動傅物的潛在制致瘤性藥物是悶否進行障該試驗煌應在獲植得一定雕的相關嘉信息后形才能確拋定人群最鑰長用藥應的時間敬及遺傳穩毒理學醬、重復唇給藥毒法性等相唉關結果重復給癥藥毒性聚試驗可逝能顯示塞受試藥延物具有迅免疫抑咬制特性幸、激素枝活性或考慮對人頓類是一種籠危險因子喂時，都應束慎重考慮著進行有關帳的致癌試租驗。如：-藥物擬嶄用于非崇腫瘤病柏人的輔玻助治療勒或非癌笨癥疾病哈的重復城給藥使利用-臨床連坊續給藥豆時間大蛋于6個月應彼進行該柄試驗-治療慢翠性和復踐發性疾捷病而經視常間斷肉使用藥俯物-有明確始遺傳毒嚷性的化蘇合物；-其構效房誠關系提口示有潛道在的致惱癌性的噸藥物-在連續重她復給藥的裂毒性試驗胃中有癌前籮期病變的旦證據-重復給牲藥滯留啟的母體榮化合物落或其代編謝產物脆導致局速部組織期或病生替理改變-較長時間蚊接觸的藥禿物，如緩塵慢釋放藥膊物也應考潮慮進行該味試驗-內源性床肽類、福蛋白質勢是否需如要進行什該研究榴需作特檔殊考慮-超生理浙水平毒理-致癌性以下情就況進行牙致癌試半驗尤為播重要：1）產生體的生物盤學作用蘭與天然泛產物明饒顯不同軍；2）由于修草飾導致產嗎品結構與粉天然產物軌相比有明鏡顯不同；3）在人體盈局部或全臉身的濃度船（即藥理紋學水平）房誠明顯增加理。對于抗端腫瘤藥刪物是否痰進行該弊試驗，跟可考慮曲以下因穩素：-如果用離藥人群潑的生存辮期較短肆（2－3年），攝則不要喉求-如用于晚向期全身治眼療的抗腫遙瘤藥物一紀般不需要掌進行，但當該題藥物療效汁