（優選）病理生理學學時肝功能不全春目前一頁\總數五十四頁\編于十一點第一節概述肝臟是人體最大的腺體肝臟是最大的代謝器官目前二頁\總數五十四頁\編于十一點一、肝臟疾病的

常見病因和機制

1.生物性2.理化性3.遺傳性4.免疫性5.營養性目前三頁\總數五十四頁\編于十一點二、肝臟細胞與肝功能不全肝實質細胞——肝細胞非實質細胞肝巨噬細胞（Kuffer細胞）肝星形細胞（貯脂細胞）肝臟相關淋巴細胞（Pit細胞）肝竇內皮細胞目前四頁\總數五十四頁\編于十一點(一)肝細胞損害代謝障礙：低血糖、低蛋白血癥水、電解質代謝紊亂：腹水、低鈉血癥、低鉀血癥膽汁分泌和排泄障礙：高膽紅素血癥、黃疸凝血功能障礙：出血、DIC生物轉化功能障礙：藥物、毒物、激素目前五頁\總數五十四頁\編于十一點(二)其他細胞肝Kuffer細胞與腸源性內毒素血癥肝星形細胞與肝纖維化肝竇內皮細胞與肝功能障礙Pit細胞與肝功能障礙

目前六頁\總數五十四頁\編于十一點肝臟細胞與肝功能不全通過肝臟各種細胞的相互作用,使細胞因子網絡激活，最終導致肝功能障礙！目前七頁\總數五十四頁\編于十一點各種病因嚴重損害肝臟細胞,使其代謝、分泌、合成、解毒、免疫等功能嚴重障礙，機體出現黃疸、出血、感染、腎功能障礙及肝性腦病等臨床綜合征，稱為肝功能不全。肝功能不全的晚期為肝功能衰竭什么是肝功能不全？

（hepaticinsufficiency）目前八頁\總數五十四頁\編于十一點第二節

肝性腦病目前九頁\總數五十四頁\編于十一點什么是肝性腦病？在排除其他已知腦疾病的前提下，繼發于嚴重肝功能紊亂的一系列嚴重的神經精神綜合征。晚期發生不可逆性肝昏迷甚至死亡。人格改變、智力減弱、意識障礙目前十頁\總數五十四頁\編于十一點肝性腦病的特點繼發性：癥狀繼發于嚴重肝臟疾病（注意：同時出現肝和中樞神經癥狀者，并非都是HE）。階段性：臨床表現是一個從輕到重的連續過程，可人為分為4期，肝性昏迷是最后階段。目前十一頁\總數五十四頁\編于十一點分期一期（前驅期）二期（昏迷前期）：明顯人格障礙、行為異常、撲翼樣震顫三期（昏睡期）：能喚醒四期（昏迷期）：不能喚醒目前十二頁\總數五十四頁\編于十一點肝性腦病的發病機制目前有幾種學說？

氨中毒學說

γ-氨基丁酸（GABA)學說

假性神經遞質學說

血漿氨基酸失衡學說

其它神經毒質的作用：錳、硫醇、酚、短鏈脂肪酸等目前十三頁\總數五十四頁\編于十一點(一)氨中毒學說肝功能嚴重障礙時血氨為什么增高？氨對腦組織有哪些毒性作用？目前十四頁\總數五十四頁\編于十一點肝功能嚴重障礙時

血氨為什么增高？尿素合成減少，氨清除不足氨的產生增多目前十五頁\總數五十四頁\編于十一點1.鳥氨酸循環障礙琥珀酰精氨酸精氨酸鳥氨酸瓜氨酸酶氨+CO2氨甲酰磷酸鹽尿素肝嚴重受損，底物,ATP,酶活性2.門--體分流

氨繞過肝臟為什么尿素合成減少，氨清除不足？目前十六頁\總數五十四頁\編于十一點proteinNH3NH3尿素正常代謝目前十七頁\總數五十四頁\編于十一點肝衰竭proteinNH3NH3尿素×BloodNH3↑目前十八頁\總數五十四頁\編于十一點proteinNH3NH3尿素×血NH3↑門-體分流↑肝衰竭目前十九頁\總數五十四頁\編于十一點proteinNH3NH3尿素×BloodNH3↑NH3↑↑門-體分流肝衰竭目前二十頁\總數五十四頁\編于十一點肝功能嚴重障礙時，由于代謝障礙ATP供給不足；鳥氨酸循環的酶系統嚴重受損；以及各種基質缺失等使由氨合成尿素明顯減少，導致血氨增高。門--體分流，氨繞過肝臟直接進入血循環。

為什么尿素合成減少，氨清除不足？目前二十一頁\總數五十四頁\編于十一點肝功能嚴重障礙時

血氨為什么增高？尿素合成減少，氨清除不足鳥氨酸循環障礙門--體分流氨的產生增多腸道產氨↑肌肉產氨↑腎臟產氨↑目前二十二頁\總數五十四頁\編于十一點為什么氨的產生增多？1.腸道產氨↑2.肌肉產氨↑3.腎臟產氨↑肝功能嚴重障礙時：①未經消化吸收的蛋白成分在腸道潴留，使腸內氨基酸增多；②腸道細菌活躍，釋放的氨基酸氧化酶和尿素酶增多；③肝硬化晚期合并腎排除尿素減少，尿素彌散入腸道增加；④合并上消化道出血，腸道蛋白質增多，均使腸道產氨增多。肝性腦病患者昏迷前，可出現明顯的躁動、震顫等肌肉活動增強的癥狀，肌肉中腺苷酸分解代謝增強，肌肉產氨增多。由于患者通氣過度發生呼吸性堿中毒或應用了碳酸酐酶抑制劑利尿，則腎小管腔中H+減少，生成NH4+減少，而NH3彌散入血增加。目前二十三頁\總數五十四頁\編于十一點為什么臨床上應用乳果糖可降低血氨？腸道pH對氨的吸收有影響：類似于腎小管腔，腸腔中H+減少，生成NH4+減少，NH3彌散入血則增加。腸腔內pH降低，可減少從腸腔吸收氨，因而，臨床上應用在腸道不易吸收的乳果糖，使在腸腔內被細菌分解產生乳酸、醋酸，降低腸腔內pH，減少氨的吸收，達到降低血氨作用。目前二十四頁\總數五十四頁\編于十一點氨對腦組織有哪些毒性作用？使腦內神經遞質發生改變：興奮性遞質乙酰膽堿、谷氨酸減少，抑制性遞質γ-氨基丁酸、谷氨酰胺增多。干擾腦細胞能量代謝氨進入腦內后轉變成毒性較低的谷氨酰胺過程中，使ATP的產生減少而消耗增多，不能維持中樞神經系統的興奮活動。影響神經細胞膜電位、興奮及傳導等活動目前二十五頁\總數五十四頁\編于十一點草酰乙酸琥珀酸檸檬酸α-酮戊二酸谷氨酸↓谷氨酰胺↑＋NH3↑ATPNADHNAD＋NH3↑丙酮酸乙酰輔酶A乙酰膽堿↓膽堿＋NH3↑×γ-氨基丁酸↑NH3↑×1.

腦內神經遞質發生改變目前二十六頁\總數五十四頁\編于十一點腦內神經遞質發生了怎樣的改變？興奮性遞質——

乙酰膽堿、谷氨酸↓抑制性遞質——

γ-氨基丁酸、谷氨酰胺↑中樞神經系統功能抑制目前二十七頁\總數五十四頁\編于十一點2.為什么氨干擾了腦細胞的能量代謝？NADHNADNH3NH3

-酮戊二酸谷氨酸谷氨酰胺ATP（1）丙酮酸脫羧酶活性被氨抑制，三羧酸循環中的NADH和乙酰輔酶A生成減少，ATP產生減少。（2）丙酮酸脫氫酶和-酮戊二酸脫氫酶活性受抑制，三羧酸循環的重要中間產物-酮戊二酸被水平降低，ATP產生減少。（3）氨進入腦內后轉變成毒性較低的谷氨酰胺過程中，呼吸鏈中完成遞氫過程的NADH被大量消耗，ATP產生減少。（4）氨轉變成谷氨酰胺時直接消耗大量ATP。（5）破壞蘋果酸-天冬氨酸穿梭過程，能量生成障礙。目前二十八頁\總數五十四頁\編于十一點3.氨如何抑制神經細胞膜？氨與鉀離子競爭通過細胞膜上鈉泵入細胞，細胞內缺鉀；氨干擾鈉泵活性，影響細胞內外Na+、K+分布。進而影響膜電位和興奮及傳導等功能。細胞Na+-K+-ATP酶Na+Na+K+K+NH3目前二十九頁\總數五十四頁\編于十一點（二）γ-氨基丁酸（GABA）學說GABA是抑制性神經遞質使神經細胞膜對Cl-通透性增高，大量Cl-順濃度差跨膜轉運，使細胞膜極化阻滯。CNS功能抑制。肝功能嚴重障礙,一定濃度范圍內氨增強GABA能神經活動目前三十頁\總數五十四頁\編于十一點Cl-Cl-Cl-Cl-R囊泡GABAGABA作用示意圖目前三十一頁\總數五十四頁\編于十一點(三)假性神經遞質學說真性神經遞質

去甲腎上腺素和多巴胺等在神經突觸間傳遞信息，維持腦干網狀結構上行激動系統的喚醒功能。當真性神經遞質被假性神經遞質取代腦干網狀結構上行激動系統的喚醒功能活動減弱，大腦皮質將從興奮轉入抑制狀態，產生昏睡等情況。目前三十二頁\總數五十四頁\編于十一點HOHOCHOHCH2NH2CHOHCH2NH2HOCHOHCH2NH2HOHOCHCH2NH2目前三十三頁\總數五十四頁\編于十一點HOHOCHOHCH2NH2CHOHCH2NH2HOCHOHCH2NH2HOHOCHCH2NH2去甲腎上腺素多巴胺苯乙醇胺羥苯乙醇胺目前三十四頁\總數五十四頁\編于十一點誰是假性神經遞質？苯乙醇胺和羥苯乙醇胺在化學結構上與正常神經遞質相似，當其增多時可取代去甲腎上腺素和多巴胺被攝取、貯存和釋放，但生理效應遠較去甲腎上腺素和多巴胺弱，稱為假性神經遞質。目前三十五頁\總數五十四頁\編于十一點假性神經遞質學說假性神經遞質形成的機制？假性神經遞質引起肝性昏迷的機制？目前三十六頁\總數五十四頁\編于十一點gutliverbrain正常代謝酪胺苯乙胺TyraminephenylethylamineTyrosinephenylalanine酪氨酸苯丙氨酸酪胺苯乙胺MAO目前三十七頁\總數五十四頁\編于十一點肝衰竭酪胺苯乙胺酪氨酸苯丙氨酸酪胺苯乙胺目前三十八頁\總數五十四頁\編于十一點肝衰竭門-體分流↑↑酪胺苯乙胺酪氨酸苯丙氨酸酪胺苯乙胺目前三十九頁\總數五十四頁\編于十一點羥苯乙醇胺苯乙醇胺酪氨酸苯丙氨酸酪胺苯乙胺-羥化酶肝衰竭門-體分流目前四十頁\總數五十四頁\編于十一點假性神經遞質形成的機制？

正常情況下：蛋白質在消化道中經水解生成氨基酸。其中芳香族氨基酸——苯丙氨酸和酪氨酸，經腸道細菌釋放的脫羧酶的作用，分別被分解為苯乙胺和酪胺，這些胺類經門靜脈輸送到肝，在單胺氧化酶作用下而被氧化分解而解毒。當肝功能嚴重障礙時：肝臟的解毒功能低下，或由于門脈高壓時，腸道內蛋白質腐敗分解過程增強，有大量苯乙胺和酪胺經門體側支循環繞過肝臟直接進入體循環，使其血中濃度增高，進入腦內增多，在β-羥化酶作用下分別生成苯乙醇胺和羥苯乙醇胺。目前四十一頁\總數五十四頁\編于十一點假性神經遞質取代真性神經遞質的部位：網狀結構上行激動系統昏迷紋狀體撲翼樣震顫假性神經遞質↑取代神經沖動傳遞受阻部位？腦病目前四十二頁\總數五十四頁\編于十一點為什么應用左旋多巴可以明顯改善肝性腦病的病情？因為去甲腎上腺素和多巴胺不能通過血腦屏障，而其前體左旋多巴卻可進入腦內，并在腦內最后轉變成去甲腎上腺素和多巴胺，正常神經遞質增多，將與假性神經遞質競爭，使神經傳導功能恢復，促進患者的蘇醒。目前四十三頁\總數五十四頁\編于十一點(四)血漿氨基酸失衡學說正常：支鏈氨基酸（BCAA)/芳香族氨基酸(AAA)=3.0～3.5

肝功能嚴重障礙:血漿氨基酸失平衡：BCAA↓/AAA↑＝0.6～1.2目前四十四頁\總數五十四頁\編于十一點血漿氨基酸失衡的原因？血漿氨基酸失衡引起肝性昏迷的機制？血漿氨基酸失衡學說目前四十五頁\總數五十四頁\編于十一點肝功能嚴重障礙，肝細胞滅活胰島素和胰高血糖素的功能減弱，使兩者濃度均增高，但胰高血糖素較胰島素升高更為顯著，使血中胰島素/胰高血糖素比值下降，體內分解代謝大于合成代謝。胰高血糖素的增多，使組織蛋白分解代謝增強，致使大量芳香族氨基酸由肝和肌肉釋放入血。血中胰島素水平增高，胰島素可促進肌肉組織攝取和利用支鏈氨基酸。因而使其血中含量減少。肝功能嚴重障礙，對芳香族氨基酸的降解能力降低；同時肝臟的糖異生作用障礙，使芳香族氨基酸轉為糖的能力降低，使血中芳香族氨基酸含量增高。血漿氨基酸失衡的原因？目前四十六頁\總數五十四頁\編于十一點血漿氨基酸失衡的原因？肝衰竭胰高血糖素↑蛋白質分解↑胰島素↑肌肉利用

BCAA↑AAA降解、轉化↓BloodAAA↑BloodBCAA↓目前四十七頁\總數五十四頁\編于十一點氨基酸失衡引起腦病的機制？生理情況下，芳香族氨基酸與支鏈氨基酸同屬電中性氨基酸，并由同一載體轉運而通過血腦屏障，且彼此間有相互競爭抑制作用。肝功能嚴重障礙，當血中芳香族氨基酸濃度增高而支鏈氨基酸濃度降低時，進入腦組織的芳香族氨基酸的量就增多，使腦細胞中苯丙氨酸、酪氨酸和色氨酸濃度均升高：通過抑制酪氨酸羥化酶或（和）多巴脫羧酶，使多巴胺和去甲腎上腺素合成減少。苯丙氨酸和酪氨酸在芳香族氨基酸脫羧酶作用下，分別生成羥苯乙醇胺和苯乙醇胺，使腦內產生大量假性神經遞質。色氨酸先羥化成5-羥色氨酸，再通過芳香族氨基酸脫羧酶生成5-羥色胺（5-HT）。5-HT是重要的抑制性神經遞質，同時可被兒茶酚胺神經元攝取而取代貯存的去甲腎上腺素，又是一種假性神經遞質。目前四十八頁\總數五十四頁\編于十一點苯乙胺苯乙醇胺脫羧-羥化酪胺羥苯乙醇胺脫羧-羥化AAA↑BCAA↓血腦屏障5-羥色氨酸5-羥色胺↑羥化脫