微生物與腫瘤Infectiousagentsandcancer微生物與腫瘤第1頁與腫瘤相關微生物RNA病毒：逆轉錄病毒DNA病毒皰疹病毒科大多數組員如EBV、HCMV、HSV-2、HHV-8等腺病毒科腺病毒乳多空病毒科SimianVirus40(SV40)

MurinePolyomaVirusJCvirus,BKvirus嗜肝病毒科HBV人乳頭瘤病毒科HPV細菌：幽門螺桿菌微生物與腫瘤第2頁Virusescausecancer30-40%ofcancersareknowntohaveviraletiologyButasmoreresearchisdone,thispercentageislikelytobefoundtobehigher微生物與腫瘤第3頁與腫瘤相關微生物研究史1908年Ellerman和Bang用雞白血病無細胞濾液感染雞，雞可發生白血病1911年Rous用可過濾因子成功地誘發了雞肉瘤。1947年Claude等觀察到病毒顆粒,命名為Rous肉瘤病毒

1908年發覺Avianleukemiavirus.EllermannV,BangO.Experimentelleleukamiebeihuhnern.ZentralblBakteriolParasitenkdInfektionskrHyg1908;46:595–7.1911年發覺AvianRoussarcomavirus(RSV)第一個被證實腫瘤病毒.RousP.Asarcomaofthefowltransmissiblebyanagentseparablefromthetumorcells.JExpMed1911;13:397–9.微生物與腫瘤第4頁Rous肉瘤病毒是第一個被證實RNA腫瘤病毒。對于腫瘤病毒與宿主細胞相互關系研究，逆轉錄酶發覺和第一個癌基因(src基因)在病毒基因中定位等,都是在這一系統中研究取得含有主要意義結果。微生物與腫瘤第5頁Cottontailrabbitpapillomavirus(CRPV)

Shope肉瘤病毒1933年Shope將病毒所致野兔乳頭狀瘤進行皮下移植試驗，發生浸潤性鱗癌，并證實兔粘液瘤、纖維瘤和乳頭狀瘤均由病毒引發，稱為Shope肉瘤病毒。1933年發覺Cottontailrabbitpapillomavirus(CRPV)ShopeRE,HurstEW.Infectiouspapillomatosisofrabbits;withanoteonthehistopathology.JExpMed1933;58:607–241935年用CRPV在家兔模型中誘發腫瘤,第一個被證實DNA腫瘤病毒.RousP,BeardJW.Theprogressiontocarcinomaofvirus-inducedrabbitpapillomas(Shope).JExpMed1935;62:523–48.微生物與腫瘤第6頁1936年發覺Mousemammarytumorvirus1951年發覺Murineleukemiavirus1951年Gross分離出小鼠白血病病毒，并陸續報道了病毒引發大鼠、豚鼠、貓、狗、猴白血病。1953年發覺Mousepolyomavirus1953-1954年發覺Humanadenovirus1960年發覺Simianvirus40(SV40)SweetBH,HillemanMR.Thevacuolatingvirus,SV40.ProcSocExpBiolMed1960;105:420–7.1962年SV40在倉鼠中誘發腫瘤1962年發覺人腺病毒在倉鼠中誘發腫瘤(第一個被證實有致瘤特征人類病毒)TrentinJJ,YabeY,TaylorG.Thequestforhumancancerviruses.Science1962;137:835–41.微生物與腫瘤第7頁與腫瘤相關微生物研究史

1962年Burkitt從流行病學調查和地理流行病學分析，認為東非兒童中高發特殊類型淋巴瘤可能與傳染因子相關。1964年Epstein和Barr在淋巴瘤細胞培養液中發覺病毒，命名為EB病毒。

Epstein,M.A.,Barr,Y.M.&Achong,B.G.VirusparticlesinculturedlymphoblastsfromBurkitt’slymphoma.Lancet15,702–703(1964).Epstein-Barrvirus與Burkitt’slymphoma相關(第一個證實人類腫瘤病毒)EpsteinMA,HenleG,AchongBG,BarrYM.MorphologicalandbiologicalstudiesonavirusinculturedlymphoblastsfromBurkitt’slymphoma.JExpMed1965;121:761–70.微生物與腫瘤第8頁與腫瘤相關微生物研究史1967-1968年發覺HepatitisBvirus(HBV)BlumbergBS,GerstleyBJ,HungerfordDA,LondonWT,SutnickAI.Aserumantigen(Australiaantigen)inDown’ssyndrome,leukemia,andhepatitis.AnnInternMed1967;66:924–31.OkochiK,MurakamiS.ObservationsonAustraliaantigeninJapanese.VoxSang1968;15:374–85.PrinceAM.Anantigendetectedinthebloodduringtheincubationperiodofserumhepatitis.ProcNatlAcadSciUSA1968;60:814–21.微生物與腫瘤第9頁與腫瘤相關微生物研究史1970年發覺逆轉錄酶BaltimoreD.RNA-dependentDNApolymeraseinvirionsofRNAtumourviruses.Nature1970;226:1209–11.TeminHM,MizutaniS.RNA-dependentDNApolymeraseinvirionsofRoussarcomavirus.Nature1970;226:1211–3.1976年發覺細胞起源逆轉錄病毒癌基因StehelinD,VarmusHE,BishopJM,VogtPK.DNArelatedtothetransforminggene(s)ofaviansarcomavirusesispresentinnormalavianDNA.Nature1976;260:170–3.1975年發覺HBV感染與原發性肝細胞癌之間聯絡BlumbergBS,LarouzeB,LondonWT,etal.TherelationofinfectionwiththehepatitisBagenttoprimaryhepaticcarcinoma.AmJPathol1975;81:669–82.1974-1984年發覺HPV感染與宮頸癌之間聯絡zurHausenH.Condylomataacuminataandhumangenitalcancer.CancerRes1976;36:794.zurHausenH,MeinhofW,ScheiberW,BornkammGW.Attemptstodetectvirus-specificDNAinhumantumors.I.NucleicacidhybridizationswithcomplementaryRNAofhumanwartvirus.IntJCancer1974;13:650–6.BoshartM,GissmannL,IkenbergH,KleinheinzA,ScheurlenW,zurHausenH.AnewtypeofpapillomavirusDNA,itspresenceingenitalcancerbiopsiesandincelllinesderivedfromcervicalcancer.EMBOJ1984;3:1151–7.DurstM,GissmannL,IkenbergH,zurHausenH.ApapillomavirusDNAfromacervicalcarcinomaanditsprevalenceincancerbiopsysamplesfromdifferentgeographicregions.ProcNatlAcadSciUSA1983;80:3812–5.1976年HBV疫苗研制成功并用于預防原發性肝細胞癌(第一個腫瘤疫苗)BuynakEB,RoehmRR,TytellAA,BertlandAUII,LampsonGP,HillemanMR.VaccineagainsthumanhepatitisB.JAMA1976;235:2832–4.微生物與腫瘤第10頁與腫瘤相關微生物研究史1979年發覺p53腫瘤抑制基因LaneDP,CrawfordLV.TantigenisboundtoahostproteininSV40-transformedcells.Nature1979;278:261–3.LinzerDI,LevineAJ.Characterizationofa54KdaltoncellularSV40tumorantigenpresentinSV40-transformedcellsanduninfectedembryonalcarcinomacells.Cell1979;17:43–52.1980年發覺HumanT-cellleukemiavirustypeI(HTLV-1)PoieszBJ,RuscettiFW,GazdarAF,BunnPA,MinnaJD,GalloRC.DetectionandisolationoftypeCretrovirusparticlesfromfreshandculturedlymphocytesofapatientwithcutaneousT-celllymphoma.ProcNatlAcadSciUSA1980;77:7415–9.1981年發覺HTLV-1感染與成人T細胞白血病之間聯絡(在逆轉錄病毒科中發覺第一個人類腫瘤病毒)HinumaY,NagataK,HanaokaM,etal.AdultT-cellleukemia:antigeninanATLcelllineanddetectionofantibodiestotheantigeninhumansera.ProcNatlAcadSciUSA1981;78:6476–80.1988年證實Rb腫瘤抑制基因產物與DNA腫瘤病毒致癌蛋白之間發生相互作用DeCaprioJA,LudlowJW,FiggeJ,etal.SV40largetumorantigenformsaspecificcomplexwiththeproductoftheretinoblastomasusceptibilitygene.Cell1988;54:275–83.WhyteP,BuchkovichKJ,HorowitzJM,etal.Associationbetweenanoncogeneandananti-oncogene:theadenovirusE1Aproteinsbindtotheretinoblastomageneproduct.Nature1988;334:124–9.1989年發覺HCV以及它與原發性肝細胞癌之間聯絡ChooQL,KuoG,WeinerAJ,OverbyLR,BradleyDW,HoughtonM.IsolationofacDNAclonederivedfromablood-bornenon-A,non-Bviralhepatitisgenome.Science1989;244:359–62.ColomboM,KuoG,ChooQL,etal.PrevalenceofantibodiestohepatitisCvirusinItalianpatientswithhepatocellularcarcinoma.Lancet1989;2:1006–8.微生物與腫瘤第11頁與腫瘤相關微生物研究史1991-1993研制成功預防宮頸癌HPV疫苗1994年發覺KSHV與Kaposi肉瘤之間聯絡ChangY,CesarmanE,PessinMS,etal.Identificationofherpesvirus-likeDNAsequencesinAIDSassociatedKaposi’ssarcoma.Science1994;266:1865–9.年諾貝爾獎授予幽門螺桿菌發覺者年FDA同意第一個HPV疫苗用于預防宮頸癌年諾貝爾獎授予HPV和HIV發覺者微生物與腫瘤第12頁腫瘤病毒特征1、誘發腫瘤：在試驗條件下，有腫瘤病毒能在同一動物引發各種腫瘤，如多瘤病毒可使小鼠產生23種不一樣部位和不一樣組織類型腫瘤；有腫瘤病毒可使各種動物發生腫瘤，如雞肉瘤病毒不但誘發禽類腫瘤，也可誘發哺乳動物發生腫瘤。微生物與腫瘤第13頁2、傳輸方式:

腫瘤病毒能夠在動物界以潛伏狀態廣泛存在，經過直接接觸感染或經過胎盤、乳汁感染子代。病毒誘發腫瘤與很多原因相關，如宿主遺傳特征、性別、內分泌情況、免疫狀態、年紀以及病毒致癌強度等等。3、細胞轉化：腫瘤病毒在體外能使正常細胞轉化，轉化細胞特征與體內腫瘤細胞相同。微生物與腫瘤第14頁腫瘤病毒在細胞內存在形式：（1）完整病毒（2）僅有核酸，不能合成病毒外殼（3）僅有核酸，或部分核酸片段與細胞核酸整合，不能產生完整病毒微生物與腫瘤第15頁腫瘤病毒感染宿主細胞方式1、增殖性感染（productiveinfection):又稱裂解性感染（lyticinfection),腫瘤病毒感染宿主細胞后,病毒基因可充分表示，病毒繁殖、復制，產生感染性子代→細胞裂解、死亡。2、非增殖性感染(non-productiveinfection)：腫瘤病毒在細胞內復制率很低或完全不復制，但病毒核酸整合與細胞染色體上，使細胞發生遺傳性改變即轉化，細胞轉化后可取得無限生長特征，因為腫瘤病毒在某一階段被阻斷，所以并非全部病毒基因均能表示。微生物與腫瘤第16頁細胞感染病毒后改變1、病毒繁殖：引發細胞裂解死亡，造成損害性疾病，多為急性；2、整合：病毒核酸整合于細胞核酸中，使細胞發生遺傳性改變，即轉化，造成增生性疾病，發生腫瘤。微生物與腫瘤第17頁細胞轉化特點1、形態與行為改變：a.

梭形細胞圓化、增大、母細胞化；b.對附著體粘著力減弱，細胞相互間走向失去正常規律性，失去接觸抑制，細胞重合生長，能夠懸浮生長，軟瓊脂生長(集落形成)，微腫瘤樣細胞灶斑.c.

生長時降低對血清成份需要，糖原酵解取得能量。微生物與腫瘤第18頁2、細胞表面結構改變：糖運輸加緊，透明質酸成份增加，失去胞漿微絲狀物，出現胚胎抗原或病毒相關抗原等；3、非表面性生化改變：如釋放蛋白酶類，胚胎基因再行活化，激素產生異常等。4、若真正發生腫瘤性轉化，接種到適合動物宿主可形成腫瘤。微生物與腫瘤第19頁研究人類腫瘤病毒病因技術方法1、細胞培養：（1）建立腫瘤細胞株：研究細胞內是否有病毒或病毒痕跡；（2）細胞轉化試驗：判定分離病毒是否含有致腫瘤特征，如人EBV能使正常人B淋巴細胞轉化成類淋巴母細胞(LCL)，轉化細胞帶有病毒基因，可連續傳代。微生物與腫瘤第20頁（3）細胞融合：將帶有病毒基因而無完整病毒T細胞，在滅活仙臺病毒作用下與敏感細胞融合成雜交細胞，這么可去除T細胞內對病毒基因抑制作用，從而復活T細胞內病毒。（4）藥品激活腫瘤病毒：嘧啶類似物(正丁酸、TPA)可激活T細胞中腫瘤病毒微生物與腫瘤第21頁2.用無胸腺小鼠建立人類腫瘤移植瘤株如用無胸腺小鼠建立了人鼻咽癌移植瘤株，該細胞株有EBV抗原和核抗原，移植瘤株體外培養物有EBV顆粒出現，或較純上皮鱗癌。微生物與腫瘤第22頁3、電鏡觀察：如EBV首先是用電鏡在癌細胞株中發覺；4、血清學方法：如IFA,免疫擴散，免疫電泳，放射免疫等；5、流行病學方法：血清流行病學調查，研究病毒與腫瘤關系；6、分子生物學與生物化學技術：如核酸雜交法發覺鼻咽癌上皮細胞和鼻咽部非癌細胞有EBV基因；7、疫苗試用：阻斷作用。擬用EBV疫苗，預防和控制非洲兒童Burkitt淋巴瘤，是否可預防EBV感染和降低鼻咽癌發病率？微生物與腫瘤第23頁確定病毒致癌作用

必須具備以下五個條件：1、病毒感染在腫瘤發生之前；2、在腫瘤內找到病毒或病毒抗原；3、體外培養瘤細胞能產生對應病毒抗原；4、病毒能使正常細胞轉化為惡性細胞，并能在實驗動物中誘發癌瘤；5、用免疫辦法預防病毒感染能降低腫瘤發生率。微生物與腫瘤第24頁微生物與腫瘤第25頁微生物與腫瘤第26頁癌基因ONCOGENEAgenethatcodesforaproteinthatpotentiallycantransformanormalcellintoamalignantcellAnoncogenemaybetransmittedbyavirusinwhichcaseitisknownasaVIRALONCOGENE病毒癌基因v-onc微生物與腫瘤第27頁ViralOncogeneV-onc細胞原癌基因CellularProto-oncogeneC-onc細胞原癌基因經過點突變，擴增，取得開啟子，易位等而被激活變成真正意義上癌基因微生物與腫瘤第28頁癌基因分類編碼生長因子和生長因子受體信號轉導蛋白GTP結合蛋白核里轉錄因子蛋白癌基因產物都能促進細胞生長和分化微生物與腫瘤第29頁CellCycleControlGoG2SMG1OncogeneSuppressorgene微生物與腫瘤第30頁抑癌基因Tumorsuppressorgenes抑癌基因產物經常能抑制細胞分裂，能控制細胞分裂周期處于某一點上（checkpoint)。Firstdiscoveredin1960sbyHenryHarris.Harrisfusedtumorcellswithnormalcellsanddiscoveredsomeofthehybridcellswerenormal.Harrishypothesizedthatthenormalcellsproducedgeneproductsthatsuppresseduncontrolledcellproliferation.Somecancersshowdeletionsofspecificsites(tumorrepressorgenes)thatnormallyinhibitcellgrowthanddivision.e.g.,breastcancer,coloncancer,lungcancerTwomutations(oneoneachallele)arerequiredtoinactivatetumorsuppressorgenes.微生物與腫瘤第31頁抑癌基因TumorsuppressorgenesRb基因（Retinoblastoma視網膜母細胞瘤tumorcellspossesspointmutationsordeletions,whichrenderpRBdefective）pRBisexpressedineverytissuethathasbeenexaminedandregulatesthecellcycle.p53基因微生物與腫瘤第32頁RbGeneMutantRbMutantRbRbRbRbproteinBindsandcontrolscellcycle

TurnsoffDNAreplicationNobinding-GrowthcontinuesMutantRb抑癌基因Tumorsuppressorgenes突變，產生是失活抑癌蛋白，細胞恢復分裂生長FunctionlostHeterozygoteHomozygote微生物與腫瘤第33頁Tumorsuppressor

proteinsandoncoproteinDNAvirusoncoproteinsandcellularproteinVirusoncoproteinsCellulartargetsPolyomavirusSV40Tantigenp53,pRbtantigenPP2AHumanpapollomavirusE6p53,DLG,MAG-1E7pRbBovinepapollomavirusE5PDGFβreceptorAdenovirusE1ApRbE2B-55-Kp53HerpesvirusEBVLMP1TRAFs微生物與腫瘤第34頁RbGeneRbRbproteinRbStopsreplicationRbAdenovirusE1ACellcyclecontinues105kD病毒基因編碼癌蛋白與抑癌蛋白Rb結合，解除細胞周期控制，細胞加速分裂造成細胞轉化，最終致癌微生物與腫瘤第35頁P53geneP53geneP53geneP53P53DNAStopsreplicationHepatitisCP53replicationreplicationPapillomaproteolysisP53Papilloma病毒基因編碼癌蛋白與抑癌蛋白P53結合，解除細胞周期控制，細胞加速分裂造成細胞轉化，最終致癌微生物與腫瘤第36頁CellwithduplicatedchromosomeChromosomeduplicationDNAsynthesisCelldivisionmitosisG1SG2MDNArepair(e.g.p53)Initiateapoptosis1.excessiveproliferation2.FailureofdamagedcellstorepairtheirDNA3.FailureofdamagedcellstoundergoapoptosisInactivationoftumoursuppressorgenes:Humanpapillomavirus微生物與腫瘤第37頁癌癥發生機制癌基因活化抑癌基因失活微生物與腫瘤第38頁依據腫瘤病毒基因組核酸不一樣，

能夠分為兩大類：1.DNA腫瘤病毒2.RNA腫瘤病毒微生物與腫瘤第39頁RNA腫瘤病毒微生物與腫瘤第40頁逆轉錄病毒科是一組含逆轉錄酶RNA病毒，共分7個屬

代表病毒形態逆轉錄病毒屬雞Rouse肉瘤病毒(Rousesarcomavirus)C型(alpharetrovirus)逆轉錄病毒屬鼠乳腺腫瘤病毒(mousemammarytumorvirus)B型、D型(betaretrovirus)逆轉錄病毒屬Moloney鼠肉瘤病毒（Moloneymurinesarcomavirus）C型(Gammaretrovirus)逆轉錄病毒屬人類嗜T淋巴細胞病毒（HumanT-lymphotropicvirus,HTLV)—(Deltaretrovirus)牛白血病病毒（bovineleukemiavirus,BLV)逆轉錄病毒屬大眼獅占皮膚肉瘤病毒（walleyedermalsarcomavirus,WDSV)—(Epsilonretrovirus)慢病毒屬人類免疫缺點病毒（Humanimmunodeficiencyvirus,HIV)D型Lentivirus猴免疫缺點病毒（simianimmunodeficiencyvirus,SIV)馬傳染性貧血病毒（equineinfectiousvirus,EIAV)泡沫病毒屬牛、馬、人泡沫病毒（foamyvirus)未成熟顆粒(Spumavirus)

微生物與腫瘤第41頁Endogenous內源性逆轉錄病毒微生物與腫瘤第42頁Retrovirus微生物與腫瘤第43頁LifecycleoftheRoussarcomavirus微生物與腫瘤第44頁Chrickenc-srcproto-oncogeneandandv-srconcogene.微生物與腫瘤第45頁

RU5GAGPOLENVU3RRousSarcomaVirus

RU5GAGPOLENVU3R“typicalretrovirus”SRC一些逆轉錄病毒含有額外基因微生物與腫瘤第46頁FelineSarcomaVirus(FSV)RU5dGAG

FMS

dENV

U3RAvianMyelocytomaVirus(MC29)RU5dGAGMYC

dENVU3RAvianMyeloblastosisVirusRU5GAGPOLMYB

U3R一些逆轉錄病毒用癌基因替換其正常基因，是缺點型逆轉錄病毒微生物與腫瘤第47頁ALV能整合進宿主細胞基因組很多位點。不過在腫瘤中它經常整合進相同位點（或有限數量位點）。說明腫瘤常起源于一個突變細胞。而且這個整合位點對轉化發生至關主要。鳥類髓細胞瘤病毒其整合位點與細胞原癌基因C-myc很近，細胞原癌基因在被插入病毒帶開啟子開啟表示，從而開啟致癌過程。微生物與腫瘤第48頁逆轉錄病毒依據其致腫瘤機理分為兩類轉導型逆轉錄病毒Transducingretroviruses非轉導型順式激活逆轉錄病毒Cis-actingnontransducingretrovirus

非轉導型反式激活逆轉錄病毒trans-activating/nontransducinglong-latencyretrovirus：如HTLV-I微生物與腫瘤第49頁轉導型逆轉錄病毒Transducingretroviruses都帶有病毒癌基因（或從宿主細胞來細胞原癌基因）病毒癌基因為病毒復制非必須病毒癌基因整合后可大量表示，但病毒經常是缺點性病毒，需要輔助病毒才能復制。c-ONCcellHostDNAv-ONCHostDNAc-ONCv-ONCcell微生物與腫瘤第50頁非轉導型順式激活逆轉錄病毒Cis-actingretroviruses

不帶有癌基因。

病毒全部基因都存在。病毒含有復制性Promoter-insertiononcogenesisEnhancer微生物與腫瘤第51頁致瘤逆轉錄病毒感染轉化細胞機制轉導性逆轉錄病毒轉導癌基因到靶細胞非轉導逆轉錄病毒插入靶細胞后，經過順式激活原件激活細胞原癌基因3)非轉導型反式激活逆轉錄病毒經過病毒表示蛋白與宿主細胞中一些蛋白結合后反式激活細胞原癌基因proteins-transactivation微生物與腫瘤第52頁人類T細胞白血病病毒HumanTcellLeukemiaVirustypeI(HTLV-I)70年代初在日本尤其是南部沿海濕熱地域，成人T細胞白血病(ATL)高發，Miyoshi等人從一例男性ATL病人外周血與臍血共培養建立了MF-1細胞株。1979年Hinuma等人在這株細胞中觀察到新C型RNA病毒，稱成人T細胞白血病病毒（ATLV）。clonalmalignancyofinfectedmatureCD4+Tcells與此同時美國NIHGallo等人從皮膚型T細胞白血病病人外周血建了CTC-2細胞株，分離到人類T細胞白血病病毒（HTLV），與ATLV在免疫學和分子雜交方面相同。1983年在美國冷泉港舉行T細胞白血病病毒會上，將此兩種病毒命名為HTLV-I。1982年從美國西雅圖1例毛細胞白血病病人脾建立細胞中分離出C型病毒，其關鍵抗原P24與HTLV-1不一樣，但具一定同源性，故稱HTLV-II。1980年法國巴斯德研究所從一例淋巴腺病綜合癥(LAS)病人分離到1株新逆轉錄病毒，命名為淋巴腺病綜合癥相關病毒(LAV)。同時Gallo試驗室也報道分離出類似病毒，稱HTLV-Ⅲ。研究表明LAV

/

HTLV-

Ⅲ與人類取得性免疫缺點綜合征(AIDS)相關。國際病毒命名委員會將此兩種病毒定名為免疫缺點病毒（HIV）,屬逆轉錄病毒中慢病毒科。微生物與腫瘤第53頁HTLV-Igenome

9kilobaseRNAgenomeHTLV-Idoesnotcarryacellular-derivedoncogene屬于非轉導型反式激活逆轉錄病毒與致癌相關病毒蛋白是Tax但TaxandRev是調整蛋白Tax不是癌基因，與病毒復制必須Essentialforviralreplication調整其它病毒基因表示FunctioninviralgeneexpressionLTRLTRgagpolenvtaxrevpro微生物與腫瘤第54頁TaxandOncogenesisTax是40kda磷酸化蛋白，是HTLV-1主要癌蛋白。 與細胞內一些因子協同與HTLV-I基因組LTR結合后能激活HTLV-I基因組轉錄，促進病毒基因表示，

與細胞內轉錄調控因子和信號分子相互作用能增強或抑制一些細胞內調整蛋白表示。Tax基因在成纖維細胞中表示能促進ras引發細胞轉化表示Tax轉基因鼠能引發腫瘤微生物與腫瘤第55頁微生物與腫瘤第56頁微生物與腫瘤第57頁微生物與腫瘤第58頁微生物與腫瘤第59頁Tax是HTLV-1主要致癌蛋白。

Tax是反式激活轉錄因子，和細胞內輔助蛋白結合活化NF-B

Tax是細胞周期調整蛋白，滅活p53，活化cyclinD,cdk2,4,and6，使Rb磷酸化，誘導G1/S轉化Tax致癌機制微生物與腫瘤第60頁DNA腫瘤病毒經過病毒基因產物轉化細胞包含:

HPVhepatitisBvirusEBVHHVAdenoviruses等DNAtumorvirus基因產物誘導細胞DNA復制酶產生來為病毒復制服務。微生物與腫瘤第61頁HumanPapillomaViruses(HPV)引發宮頸癌型別超出100種有30各種與生殖器病變相關高風險型如HPV第16,18型有致癌性低風險型如HPV第6,11型低致癌性外生殖器部位之疣微生物與腫瘤第62頁Cancer%AssociatedWithCertainHPVTypes

Cervical*,1>99%Vaginal2~50%Vulvar2~50%Penile2~50%Anal2~85%Oropharyngeal2,3~20%Larynxandaerodigestivetract2~10%HPV和其它癌癥也有相關性*Includescancerandintraepithelialneoplasia1.WalboomersJM,JacobsMV,ManosMM,etal.JPathol.1999;189:12–19.2.WorldHealthOrganization.Geneva,Switzerland:WorldHealthOrganization;1999:1–22.3.HerreroR,CastellsaguéX,PawlitaM,etal.JNatlCancerInst.;95:1772–1783.微生物與腫瘤第63頁HPV主要轉化蛋白是E6andE7E6andE7是HPV感染早期基因產物，屬于病毒非結構蛋白。微生物與腫瘤第64頁HPVGENOMICORGANIZATIONThreemainregions(early,lateandthelongcontrolregion)(E)residesthetransformationandimmortalizationpotential.(L)Twocapsidgenes.(LCR)containsallthecis-regulatoryelements.微生物與腫瘤第65頁LIFECYCLE微生物與腫瘤第66頁微生物與腫瘤第67頁微生物與腫瘤第68頁微生物與腫瘤第69頁EpsteinBarrvirus與鼻咽癌關系中國人群95%以上在5歲時EBV抗體陽性鼻咽癌主要在華南地域尤其是珠三角講白話人群高發。在鼻咽癌組織中100%能檢測到EBVDNA，而且是呈環狀DNA形式存在（稱為附加體episome),即在癌組織中EBV呈潛伏感染狀態。EBVDNA不與宿主細胞整合，主要癌蛋白是LMP-1（latencymembraneprotein1)，次要癌蛋白是LMP-2A。EBV主要經過唾液傳輸，主