生命科學永恒的主題————

“衰老”—老年病百病之源。老年病發病率老年性癡呆（AD）65歲老人>1/2085歲以上老人?人一生中醫療費2/3用于晚年？

健康、長壽2000年（第五次）我國人口普查

>

65歲老人=總人口10%

約1.2億65歲以上人口：7％14％法國需114年中國需27年（美國人口局，U.S.CensusBureau預測）1現在是1頁\一共有88頁\編輯于星期一↓因老而衰：預防老年病造福個人與家庭節約社會財富解放生產力弄清衰老機理，可有的放矢,提出因應舉措，提高延衰效能。老年病種類繁多（老年性癡呆,帕金森病等神經退行性疾病,老年糖尿病、骨質疏松、心、腦血管、呼吸等系統疾患,以及腫瘤……）

表現有別發病各異2現在是2頁\一共有88頁\編輯于星期一發達國家近年意識到衰老與老年病的研究可望收益和回報，紛紛改變理念，從福利觀點，轉到經濟視角，既看到社會需求，也看到無限商機，加強研究投入。僅僅美國國會批準2005年度美國立衰老研究所（老年醫學基礎研究為主），一個所的預算，達10億5千萬美元。3現在是3頁\一共有88頁\編輯于星期一如今，全球生命科學研究最熱的三個領域是：

衰老、肥胖和癌癥，衰老在其中獨占鰲頭。

人類對衰老的探究幾乎從封建社會建立以來，就有所記載，然而，真正進入科學研究衰老的范疇，還是近20年的事。現在，國內外科學家對衰老的研究主要集中在哪些方面？從哪些角度進行研究？科學家都取得了怎樣的成就？

《生命世界》衰老的科學研究策劃案03\30,2006

《生命世界》中國科學院主管，中國科學院植物研究所、中國植物學會和高等教育出版社聯合主辦4現在是4頁\一共有88頁\編輯于星期一

各組織器官功能隨年齡增加呈線型進行性下降406080100406080100功能百分比（％）年齡（年歲）神經傳導速度心臟輸出指數腎小球濾過速度最大呼吸容量0.4%0.8%1.0%1.1%

人為什么會衰老？

5現在是5頁\一共有88頁\編輯于星期一統計資料表明：子女的壽命常與雙親的壽命有關；各種動物的最高壽限相當恒定。

衰老進程由環境（外因）與遺傳（內因）

兩大因素決定6現在是6頁\一共有88頁\編輯于星期一1992年世界衛生組織

人的壽命決定因素

遺傳因素15%社會經濟因素10%醫療服務技術8%氣候因素7%生活習慣、衛生行為、精神面貌、保健意識等60%？？Theresultsofhumantwinstudiessuggestthatonly20-30%ofthevariationinsurvivaltoanageofabout85yearsisdeterminedbygeneticsA.M.Herskindetal.,HumGenet97,319,19967現在是7頁\一共有88頁\編輯于星期一平均壽命主要與環境相關；物種最高壽限與遺傳相關。不良環境可作用于遺傳物質或其產物影響衰老進程。

段建明等

（DuanJM,etal.）

Intl

JBiochemCellBiol37(2005)1407–1420

（基因對壽命的影響）線蟲(C.elegans

)研究首次嚴格證明：單基因突變即可影響壽命。clk

基因與daf-2基因雙突變，線蟲壽命延長5倍。

基因對衰老進程的主導性8現在是8頁\一共有88頁\編輯于星期一人類“長壽基因的探索

Puca,AA（ChildrensHosp）與Perls,Thomas（BostonUniv）等（Proc.Natl.Acad.Sci.USA,2001）報道：分析137組(308人)長壽同胞，百歲老人血樣發現：四號染色體D4S1564(D代表DNA,D后的數字表示染色體號,s代表節段segment,s后的數字表示微衛星在染色體上的編號)

位點與眾不同，可能含有“長壽基因”。

Perls：一年以后見分曉？？？9現在是9頁\一共有88頁\編輯于星期一SebastianiP,etal.GeneticSignaturesofExceptionalLongevityinHumans.

老壽星的遺傳特征

Science2010Jul21.[Epub]1055（centenarians）：1267（controls）分析結果：建立了以150SNPs(single-nucleotidepolymorphisms)為基礎的

分類模型。

該模型用于另一組（百歲老人及其對照）：正確率77%。芯片分析顯示：按差異SNP（或遺傳特征）不同組合，可將90%的百歲老人分成19個群體。一種組合可能與某一老年病(e.g.,dementia,hypertension,andcardiovasculardisease)易感性有關，或可由此將健康老人的表型分成不同亞型。

新英格蘭百歲老人研究中心(NewEnglandCentenarianStudy)10現在是10頁\一共有88頁\編輯于星期一老年醫學基礎是人口老齡化需求的前沿學科

進行人類的衰老實驗性研究,耗時費力,困難重重。

用動物實驗研究衰老，由于人與動物差別大，實驗結果，只能借鑒，不能

照搬。與細胞模型相互配合，可補動物實驗之不足。衰老的實驗性研究——成果累累11現在是11頁\一共有88頁\編輯于星期一細胞生物的基本構成單位細胞衰老老年病發病的共同基礎

人成纖維細胞（人胚細胞可傳60-70代，50歲成人細胞只能傳10~20代）在體外培養可傳代數，與供體年齡有關。

供體年齡越大，傳代越少。細胞衰老是個體衰老的微觀模型，可部分體現個體衰老。理想狀態：人類細胞衰老模型與動物實驗相輔相成

細胞衰老模型有非整體性與非生理性的局限性。

如與動物整體實驗相配合，可取長補短，相輔相成。12現在是12頁\一共有88頁\編輯于星期一

細胞衰老

（CellSenescence）

生物衰老的基本單位

老年病發病的共同基礎細胞衰老→老年退行性變→功能衰退

增殖能力下降→細胞數減少→臟器萎縮

細胞衰老是造成個體衰老的主要原因之一。

13現在是13頁\一共有88頁\編輯于星期一

體外培養人類細胞衰老模型在研究人類衰老方面，具有不可取代的優點：１．無模式動物存在種族差異的缺點２．無人體實驗取材難，操作難，周期長等缺點M.Kuro-o

(Texas大學)“Cellsenescencehasbeensuggestedtobedirectlyrelatedtosenescenceoflivingorganism,includinghumans.”Cellular&MolecularLifeSciences57(2000):695-69714現在是14頁\一共有88頁\編輯于星期一衰老機制復雜，單一的衰老相關指標難以準

確、特異地評估衰老程度。組建一套定量的細胞衰老生物學年齡指征準確定量細胞衰老程度，可1、研究各種因素對衰老進程的影響2、檢驗藥物抗衰作用，為中藥現代化提供技術

支撐。細胞衰老程度如何評估？15現在是15頁\一共有88頁\編輯于星期一分子水平細胞衰老指征

①端粒長度②細胞體外增殖能力③晚期糖基化終末產物④衰老相關?-半乳糖苷酶活性⑤DNA損傷修復能力⑥DNA甲基化程度⑦線粒體DNA片段缺失16現在是16頁\一共有88頁\編輯于星期一①我國端粒與人類細胞衰老相關性的研究端粒長度：

人類體細胞的計時器。每增加1代齡，端粒長度減少約49bp。中國人外周血淋巴細胞的端粒長度每年平均縮短35bp。(張宗玉等，生物化學雜志,1995)SouthernblotsTelomerelengths+細胞越老，端粒越短，電泳時跑得越快17現在是17頁\一共有88頁\編輯于星期一人胚成纖維細胞體外培養代齡與細胞增殖速度的關系

②細胞的體外增殖能力

廣泛應用于衰老研究。Growthcurves

MTTassay18現在是18頁\一共有88頁\編輯于星期一人胚肺二倍體成纖維細胞(綠色者為衰老細胞)③衰老相關β半乳糖苷酶活性衰老細胞年輕細胞SA--βgalstaining19現在是19頁\一共有88頁\編輯于星期一

④DNA損傷修復能力隨增齡而下降損傷前損傷修復年輕細胞衰老細胞損傷前損傷修復cometassay彗星試驗（單細胞凝膠電泳）尾長(μm)；尾面積/總面積(%)尾越長，%越高，損傷越重20現在是20頁\一共有88頁\編輯于星期一

⑤晚期糖基化終末產物

蛋白質糖基化與大分子交聯，逐漸脫水，形成的一種具有黃棕色熒光的產物。DeterminationofAGE

(AdvancedGlycationEndproduct)21現在是21頁\一共有88頁\編輯于星期一從分子水平組建一套

為國際所承認的

細胞衰老生物學指征。我室在國外刊物的部分相關論文：DuanJM,IntJBiochemCellBiol,2005,37:1407-1420ZhengWJ,etal.JBiolChem2004,279:31524-31532

GuoSZ,etal.ExpCellRes2004,298:465-472

HuangY,etal.JCellPhysiol,2004,201:483-491.

ZhangXW,etal.Oncogene2003,22:2405-2416

WangPC,etal.MechAgeDev2003,124:1025-1034

DuanJM,etal.JBiolChem

2001276:48325-48331.LiJH,etal.MechAgeDev1995,80:25-34.

TangZQ,etal.MechAgeDev1994,73:57-67.基因水平細胞衰老指征？？22現在是22頁\一共有88頁\編輯于星期一1.5%1.0%0.5%-0.5%-1.0%-1.5%

>2.0倍>2.5倍>3.0倍用cDNA芯片檢測人二倍體成纖維細胞衰老基因表達譜的變化HGEC-40S:含4096條人類基因，衰老表達差異較大的基因有117種。23現在是23頁\一共有88頁\編輯于星期一細胞衰老的基因表達譜研究

衰老細胞與年輕細胞基因（4096條）芯片

雜交信號強度散點圖α-2-巨球蛋白

在4096條人類基因的cDNA微陣列表達譜中發現年輕和衰老細胞中表達變化在5倍以上的基因有6種。其中α-2-巨球蛋白基因不僅在衰老的成纖維細胞表達明顯增高，在年輕細胞中的表達水平亦較其它5種基因高，易檢出，易定量。

青老24現在是24頁\一共有88頁\編輯于星期一衰老過程中基因表達譜的變化4096種中表達變化幅度>2.5倍的基因46種。下調的基因：參與細胞周期的基因等。上調的基因：細胞外基質有關基因等。挑選表達變化大的基因，以RT-PCR技術對其再檢測。25現在是25頁\一共有88頁\編輯于星期一

衰老時表達下降的4種基因26現在是26頁\一共有88頁\編輯于星期一衰老時表達增強的5種基因優選27現在是27頁\一共有88頁\編輯于星期一衰老過程中α-2-巨球蛋白、p16Ink4a和p21Waf1基因表達與代齡關系α-2-巨球蛋白p16Ink4ap21Waf1

將α-2-巨球蛋白，與眾所公認的細胞衰老時表達增強的基因p16Ink4a及p21Waf1相比較，從中選出最適合作為衰老標志物的基因．28現在是28頁\一共有88頁\編輯于星期一Northernblot檢測2BS細胞衰老過程中

α-2-巨球蛋白（alpha-2-macroglobulin,α2M）的基因表達情況GAPDHα2M代齡28

42

52

62細胞衰老標志基因的選定29現在是29頁\一共有88頁\編輯于星期一結論：α-2-巨球蛋白基因表達，與體外培養倍增次數線性關系良好，易檢出，易定量是一項很好的衰老生物學標志，并有望用于檢測整體水平或組織細胞的衰老。

馬宏等（MaH,etal）ExpGerontol2004

30現在是30頁\一共有88頁\編輯于星期一衰老細胞核出現“衰老相關異染色質聚集位點”（senescence-

associatedheterochromaticfoci，SAHF）

染色質在核中的分布，呈點狀聚集而非均一分布

李倩等：SAHF——細胞衰老生物學新標志。生物化學與生物物理進展2007,34:1123-1128.31現在是31頁\一共有88頁\編輯于星期一

1．尋找影響細胞衰老的新基因

發現：延緩衰老的CSIG與RDL

證明：導入CSIG或RDL基因可延長細胞壽命。

2．研究各種因素（如氧自由基）對衰老進程的影響

3．用于研究已知基因對細胞衰老的影響

發現：已知基因TOM1可加速衰老，抑制可延長細胞壽命證明：基因導入可影響細胞衰老，可加速，也可延緩。

4．檢驗藥物抗衰作用，為中藥現代化提供技術支撐

細胞衰老指征的應用

32現在是32頁\一共有88頁\編輯于星期一

為驗證我室建立的衰老指標評價體系，評估抗衰新藥，我們研究了黃芪堿HDTIC的抗衰作用。

檢驗藥物抗衰作用，為中藥現代化提供技術支撐能否確定被試物的延衰作用？能否比較被試物延衰作用的細微差別？33現在是33頁\一共有88頁\編輯于星期一黃芪堿同分異構體

以公認有延緩衰老作用的肌肽（carnosine）為陽性對照，以上述生物學指征進行定量比較。

成果應用結構差異（黃芪堿1）（黃芪堿2）（A）HDTIC-1，(B)HDTIC-234現在是34頁\一共有88頁\編輯于星期一黃芪堿的抗衰效應強于肌肽（carnosine）黃芪堿（HDTIC）可延長細胞壽命20代（CPDs）成果應用（黃芪堿1）（黃芪堿2）35現在是35頁\一共有88頁\編輯于星期一

黃芪堿可減慢端粒（Kb數）縮短速度28代55代對照8.930.547.010.430.1μM黃芪堿18.930.548.080.49成果應用36現在是36頁\一共有88頁\編輯于星期一陽性(綠色)率隨代齡的增加而增加黃芪堿可降低衰老相關β半乳糖苷酶活性（28代）（55代）1.0μM黃芪堿-2

（56代）成果應用0.1μM黃芪堿-1

（58代）37現在是37頁\一共有88頁\編輯于星期一

DNA損傷修復能力隨增齡下降損傷修復損傷修復修復良好修復不良黃芪堿可提高DNA損傷修復能力

成果應用衰老細胞年輕細胞

尾長(μm)面積/總面積(%)

對照122.42±6.2192.12±3.25

0.1μM黃芪堿-180.57±5.4470.82±7.51

1.0μM黃芪堿-281.83±9.3773.14±6.34

尾越長，%越高，損傷越重38現在是38頁\一共有88頁\編輯于星期一黃芪堿的抗衰效應強于肌肽（carnosine）黃芪堿1的抗衰效應強于黃芪堿2黃芪堿（HDTIC）可減少晚期糖基化終末產物（AGEs）（代齡）（黃芪堿1）（黃芪堿2）

王培昌等

（WangPC,etal）MechAgeDev2003ChinMedJ2008

DNACellBiol2010成果應用39現在是39頁\一共有88頁\編輯于星期一人類細胞衰老相關基因的研究

40現在是40頁\一共有88頁\編輯于星期一細胞衰老基因通路

Rbp21Cip1p27Kip1

p16INK4ap53PTEN細胞衰老41現在是41頁\一共有88頁\編輯于星期一

人類細胞衰老相關基因研究p16Ink4a42現在是42頁\一共有88頁\編輯于星期一Kiyone等(1998）認為：

p16活性與端粒長度是決定人類細胞復制性衰老的關鍵。

p16為何能影響細胞衰老？

我研究室工作：p16是如何影響端粒長度與衰老進程的？是否影響了端粒酶的活性？抑制p16表達，可使細胞壽命↑

（60余代→80余代）端粒縮短減慢

結論：基因干預可影響細胞衰老進程43現在是43頁\一共有88頁\編輯于星期一端粒平均長度

(kb)年輕8.34抑制

8.18增強

7.12衰老6.78抑制

p16，端粒縮短減慢增強

p16，端粒縮短加快是否影響了端粒酶的活性？44現在是44頁\一共有88頁\編輯于星期一抑制p16，并未活化端粒酶45現在是45頁\一共有88頁\編輯于星期一抑制

p16，DNA修復能力增強抑制

p16，DNA修復能力增強46現在是46頁\一共有88頁\編輯于星期一

抑制p16，延緩細胞衰老的可能機制

p16減少

細胞周期蛋白激酶(CDK4）活性高

Rb被磷酸化，失去活性

轉錄因子E2F活性高→多種生命必需基因能表達

維持細胞增殖速度,維持DNA損傷修復能力

端粒縮短較慢,延緩細胞衰老（需證明Rb是否磷酸化！）47現在是47頁\一共有88頁\編輯于星期一段建明等（DuanJM,etal.）

，J.Biol.Chem.2001Westernblot抑制p16年輕對照中年衰老48現在是48頁\一共有88頁\編輯于星期一

p16影響細胞衰老機制

抑制p16表達→CDK4活性↑→

Rb蛋白（磷酸化↑）活性↓→E2F活性保持→多種生命必需基因表達

—

DNA修復能力維持→端粒縮短較慢（與端粒酶活性無關）

延緩衰老，細胞壽命↑

增強p16基因表達→Rb

保持活力，DNA修復能力↓→端粒縮短加快,衰老↑

，細胞壽命↓

49現在是49頁\一共有88頁\編輯于星期一結論：p16基因是細胞衰老遺傳控制程序中的主要環節,可影響DNA損傷修復能力與端粒長度

。它調節Rb蛋白的活性而起作用。（α-2-巨球蛋白基因無此作用）50現在是50頁\一共有88頁\編輯于星期一衰老相關基因p21可通過轉錄因子Sp1促進p16INK4a的表達薛麗香等（XueLX,etal.）

FEBSLett2004,564:199-204

衰老相關基因p21p16高表達

(細胞衰老)轉錄因子Sp1衰老相關基因存在著相互影響細胞衰老相關基因p2151現在是51頁\一共有88頁\編輯于星期一入選“2002年中國十大科技進展”52現在是52頁\一共有88頁\編輯于星期一CawthonR.M等（2003）端粒長短與人的壽命有關，發現血細胞端粒短的人壽命短。心臟病病死率是端粒長的人3.18倍，傳染病病死率是端粒長的人8.54倍。NakashimaH等（2004）發現：人血白細胞端粒長度與心血管內皮損傷，動脈粥樣硬化的關系密切。DemerathEW等（2004）報道：端粒短與老年糖尿病，創傷愈合慢，免疫功能下降，易生腫瘤有關。端粒長度與老年病易感性有關？細胞衰老不能替代整體衰老，但與整體衰老有關，與老年常見多發病有關。細胞衰老與整體衰老有關53現在是53頁\一共有88頁\編輯于星期一老年人群的p16基因多態性與體能（Physicalfunction）顯著相關。

Melzer,D;Frayling,TM;Murray,A,etal.（英、意、美）Acommonvariantofthep16(INK4a)geneticregionisassociatedwithphysicalfunctioninolderpeople

MechAgeingDev

128（5-6）:370-377，2007

938(aged65-80years)例英國老人，rs2811712SNPminorallele(locatedbetweenthesharedp16(INK4a)/ARFlocusandp15(INK4b))wasassociatedwithreducedphysicalimpairment.Firstdirectevidence：p16(INK4a)/ARF/p15(INK4b)geneticregionandsenescencemachineryareactiveinphysicalageinginheterogeneoushumanpopulations.54現在是54頁\一共有88頁\編輯于星期一p16在細胞衰老時表達

，如成纖維細胞、角質細胞、上皮細胞、T淋巴細胞、內皮細胞、黑色素細胞,甚至可高于年輕時10倍以上。

p16表達變化與整體衰老相關。人體衰老時它的表達在皮膚中隨增齡持續增強，維氏綜合征病人的皮膚成纖維細胞p16INK4A高于常人（DavisT,2004）ResslerS,etal.

p16(INK4A)isarobustinvivobiomarkerofcellularaginginhumanskin.

AgingCell

5(5):379-389，200655現在是55頁\一共有88頁\編輯于星期一

p16INK4a表達是老年人造血功能的重要原因干細胞衰老影響組織的維持與修復。老年人的骨髓對細胞毒耐受性差，易衰竭。研究表明：老年鼠造血干細胞更新能力，分化時間長，易凋亡。敲除p16/p19，衰老的上述不利影響減輕，有利于組織在衰老時的損傷修復。JanzenV,etal.（HarvardUniv

）Stem-cellageingmodifiedbythecyclin-dependentkinaseinhibitorp16INK4a

Nature.443(7110):421-426，200656現在是56頁\一共有88頁\編輯于星期一

干細胞衰老與p16表達增強密切相關年輕小鼠敲除p16后對其造血干細胞功能（免疫表型，歸巢能力，增殖能力，自我更新能力）無影響，老年小鼠敲除p16→造血干細胞功能顯著↑（優于同齡鼠）。Janzen,V;Forkert,R;Fleming,HE,etal.

Stem-cellageingmodifiedbythecyclin-dependentkinaseinhibitorp16(INK4a)NATURE443（7110）:421-426，200657現在是57頁\一共有88頁\編輯于星期一胰島再生能力與p16INK4a表達水平有關小鼠實驗：衰老胰島p16表達↑↑（其他細胞周期抑制物無此現象）p16轉基因鼠衰老快，胰島細胞增殖能力↓毒物→↓胰島愈老、生存率愈低毒素作用后，胰島不可再生↓↓↓p16表達;

生存率與年齡無關毒素作用后，胰島可再生結論

p16表達↑——老年鼠胰島增殖和再生能力↓重要原因KrishnamurthyJ,etal.,

p16(INK4a)inducesanage-dependentdeclineinisletregenerativepotential

Nature443:453-457,2006

UnivNorthCarolina,,HarvardMedicalSchool

58現在是58頁\一共有88頁\編輯于星期一骨關節炎(老年病)軟骨細胞p16表達p16特異SiRNA轉染導致的p16基因沉默可有效抑制關節軟骨細胞衰老，恢復其功能，增強軟骨細胞DNA合成與膠原蛋白合成能力。（ZhouHW,etal.

Rheumatology.2004,43:555-）p16不僅與細胞衰老有關，與整體衰老亦有關。59現在是59頁\一共有88頁\編輯于星期一

p16表達調控研究60現在是60頁\一共有88頁\編輯于星期一綠色熒光蛋白量與其熒光強度成正比綠色熒光蛋白量與其熒光強度成正比-280~-622區段青，老差別的變化最大不同長度p16調控區的啟動活性分析

61現在是61頁\一共有88頁\編輯于星期一p16基因翻譯起始信號ATG以遠上游-491~-485bp處存在我們稱為ITSE(INK4aTranscriptionSilenceElement,p16轉錄沉寂元件)的負調控元件。62現在是62頁\一共有88頁\編輯于星期一結果：人2BS細胞p16基因上游存在一個由GAAGGT構成的負調控元件ITSE，且發現年輕細胞有24kDa蛋白與負調控元件結合，抑制p16表達，衰老細胞缺乏此蛋白質。用缺失突變刪除該元件，能否使p16表達增強？63現在是63頁\一共有88頁\編輯于星期一定點缺失突變證明：ITSE是負調控元件以分泌型堿性磷酸酶（SEAP）活性體現啟動活性刪除前刪除后年輕細胞的p16基因調控區在刪除-522~-482后啟動活性反而增高

64現在是64頁\一共有88頁\編輯于星期一

結論負調控機制減弱是p16在衰老細胞中高表達的重要原因。表現為負轉錄因子減少。發現序列為GAAGGT的負調控元件，位于p16基因翻譯起始信號ATG以遠上游-491-485bp處。發現p16的負轉錄因子（分子量約2.4萬）。汪維等（WangW,etal.）

：JBiolChem.2001,276(52),48655-4866165現在是65頁\一共有88頁\編輯于星期一

負調控機制減弱是p16在衰老細胞中高表達的重要原因。表現為負轉錄因子減少。

汪維等（WangW,etal.）

：JBiolChem.2001,276：48655

與衰老相關的p16轉錄，存在調控網絡

鄭文婕等（ZhengWJ,etal.）：JBiolChem.2004,279:31524（間接負調

Id1）

吳軍峰等（WuJF,etal.）

：

PlosOne2007,2:e164（直接正調

Sp1）

黃菁等（HuangJ,etal.）：

PlosOne

2008,3:e1710.（間接負調

SirT1）甘起霓等（GanQN,etal.）

：JCellSci2008,121:2235（直接正調PPAR）周瑞等（ZhouR,etal.）

：NucleicAcidsRes2009,

37:5183（間接負調Lsh）

李紅凱等（Li,HK,etal.）：

Oncogene2010,Jun28網刊（直接正調HBP1）

黃昱等（HuangY,etal.）

：CellMolLifeSci

2010,Aug25網刊（直接負調B-myb）66現在是66頁\一共有88頁\編輯于星期一

p16的轉錄后調控機制影響mRNA穩定性的RNA結合蛋白HuR

（直接負調↓

）

AUF1（直接負調↓）

AUF1與HuR與p16的mRNA３‘

非翻譯區結合,促降解。

衰老時↓，p16的mRNA穩定性↑。

王文恭等（WangWG,etal.）

EMBOreports

2005,6:1常娜等（ChangN,etal.）MolCellBiol2010,30:3875miR-24可抑制p16翻譯（LalA,etal）PLoSONE2008,3:e1864（直接負調↓）

67現在是67頁\一共有88頁\編輯于星期一細胞衰老相關新基因的研究

68現在是68頁\一共有88頁\編輯于星期一TOM1是一種溶酶體相關基因，在細胞衰老時高表達

。首次揭示：TOM1基因與細胞衰老相關。促進TOM1表達可加速衰老，引起p16及p21表達。如抑制之，結果相反。

加速衰老的TOM1(TargetofMyb)郭淑貞等（GuoSZetal.）

ExpCellRes2004,298:465-472衰老相關基因存在著相互影響69現在是69頁\一共有88頁\編輯于星期一RDL基因的蛋白質產物具有延緩衰老作用發現其蛋白質分子中存在著“衰老相關結構域”這種作用可能是通過抑制細胞衰老主導基因

p16的表達而實現延緩衰老的RDL（Replicative

SenescenceDown-regulatedLeo1-like）趙亮等（ZhaoL,etal.）

FASEBJ2005,19:521-532

衰老相關基因存在著相互影響70現在是70頁\一共有88頁\編輯于星期一CSIG蛋白定位于核仁；在組織中廣泛表達，心臟、骨骼肌、胎盤中表達較高；隨細胞增齡表達下降；具有延緩細胞衰老的作用。CSIG通過抑制PTEN的合成，延緩衰老。

馬利偉等

（MaLW,etal.）MolCellBiol

2008，28:6290-6301

延緩衰老的CSIG

(CellularSenescence-InhibitedGene)

71現在是71頁\一共有88頁\編輯于星期一整體衰老與細胞衰老分子連接點的研究

72現在是72頁\一共有88頁\編輯于星期一酵母中發現的“長壽基因”

Sir（Silencinginformationregulator）

該基因產物Sir2（依賴NAD+去乙酰化酶

）具有延壽作用

維持染色體穩定性提高DNA修復能力阻止染色體外環形DNA形成73現在是73頁\一共有88頁\編輯于星期一74現在是74頁\一共有88頁\編輯于星期一人類Sir同源基因該家族有7個成員，包括Sirt（Silentmatingtypeinformationregulation2homolog）1-7。其中SIRT1具有酵母Sir2的相似功能↓耗氧量調節脂代謝↑氧化、放射損傷耐受性

對人類是否也有延壽作用？75現在是75頁\一共有88頁\編輯于星期一↑SIRT1可延緩細胞衰老進程↑SIRT1或Resveratrol處理→

p16、p27表達↑Rb磷酸化細胞衰老SIRT1表達（翻譯

）↑

PPARγ細胞衰老↑

PPARγ表達細胞衰老SIRT1PPARγ表達

細胞衰老人二倍體成纖維細胞研究甘起霓等（GanQN,etal.）

JCellSci

2008,28:6290-6301.

黃菁等（HuangJ,etal.）

PlosOne

2008,3(3):e1710.76現在是76頁\一共有88頁\編輯于星期一CR（熱量限制）SIRT1HuangJ,etal.

PlosOne

2008PPAR

SenescenceGanQN,etal.JCellSci

2008p16

INK4α

熱量限制延緩衰老的分子機理Young

++-

+促表達-

-抑表達-Han,LM,etal.

NucleicAcidsRes

2010過氧化物酶體增殖體激活受體

77現在是77頁\一共有88頁\編輯于星期一

結語衰老并非單一基因決定，而是一連串基因激活和阻抑及其通過各自產物相互作用的結果，環境損傷因素可影響遺傳控制體系，加速衰老。對衰老進程起作用的基因，多數是日常生命活動有關基因。（解旋酶、核纖層蛋白A、p16、p21、p53、Klotho

、daf、Clk）

可對衰老進程起作用的基因未必在細胞正常衰老進程起作用。（如端粒酶基因、p53）衰老時高表達的基因未必是對衰老進程起作用的基因。（α2M

）

在體外通過基因重組“長壽基因”與“衰老基因”是可以相互轉變的。78現在是78頁\一共有88頁\編輯于星期一展望如何將從模式生物發現的衰老相關基因

與人類衰老相聯系？如何將早老癥相關基因與正常衰老相聯

系？如何將細胞衰老相關基因與整體衰老相

聯系？

機理研究

衰老相關基因絕非一種，探索衰老相關新基因79現在是79頁\一共有88頁\編輯于星期一生活習慣合理膳食戒煙、少酒適度節食多吃清除自由基食物體育鍛煉心理衛生藥物干預健康長壽掌握在我們自己手中80現在是80頁\一共有88頁\編輯于星期一美國人均壽命（Baker，1997）1800年前

40歲左右1800年后

50歲左右公共衛生條件改善20世紀初

60余歲

營養狀況改善；醫藥業發展1940年

70余歲

抗生素應用1950年后

近80歲

疫苗使用與搶救技術提高1960年以來

超80歲

生活觀念與方式的轉變預測今后：

抑制非酶糖基化可使平均壽命提高到90余歲；應用抗氧化劑，平均壽命將超過100歲；輔以激素與藥物可使平均壽命近110歲;

加上基因治療，最終可使平均壽命達120歲。81現在是81頁\一共有88頁\編輯于星期一ISIWebofKnowledge

TheThomsonCorporation“衰老”（

AgingOR

Ageing

OR

Senescence

）文獻檢索年份199520002005文獻篇數50001000075005,2587,0299,36210年翻一番“衰老”研究氣勢旺盛82現在是82頁\一共有88頁\編輯于星期一

ISIWebofKnowledge

TheThomsonCorporation發展迅猛生氣勃勃↑2009年衰老相關研究論文SCI收錄量與2006年相比，高達3比1

“衰老”（

Aging

ORAgeingORSenescence

）

文獻檢索ScienceTechnology/Article年份

篇數

2009年26836/15659

2008年23015/13361

2007年19417/114792006年8349/

452583現在是83頁\一共有88頁\編輯于星期一21世紀是健康老齡化的世紀，21世紀是人活百歲不是夢的世紀。84現在是84頁\一共有88頁\編輯于星期一衰老分子機理研究室2010年度業績

發表SCI論文10篇累計IF54.801

其中IF?6.0論文6篇

（責任作者均為本室成員，第1作者為本室研究生）獲中華醫學科技一等獎（第二完成單位）