新版GMP認(rèn)證檢查思路質(zhì)量部

2013.01.主要內(nèi)容新版認(rèn)證情況認(rèn)證重點(diǎn)關(guān)注與認(rèn)證結(jié)果評(píng)定認(rèn)證檢查方法與缺陷舉例

一、國(guó)家要求與新版認(rèn)證

現(xiàn)有企業(yè)血液制品、疫苗、注射劑等無(wú)菌藥品的生產(chǎn)，應(yīng)在2013年12月31日前通過(guò)《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（2010年修訂）檢查認(rèn)證。高風(fēng)險(xiǎn)藥品：1）治療窗窄的藥品2)高活性、高毒性、高致敏性藥品（包括微量交叉污染即能引發(fā)健康風(fēng)險(xiǎn)的藥品，如青霉素類、細(xì)胞毒性藥品、性激素類）3）無(wú)菌藥品

4）生物制品5）血液制品6）生產(chǎn)工藝復(fù)雜的藥品（指參數(shù)控制的微小偏差即可造成產(chǎn)品不均一或不符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的工藝，如長(zhǎng)效或緩釋產(chǎn)品）

其他類別藥品的生產(chǎn)應(yīng)在2015年12月31日前通過(guò)《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（2010年修訂）檢查認(rèn)證。未在規(guī)定期限內(nèi)通過(guò)《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（2010年修訂）認(rèn)證的企業(yè)（車間），不得繼續(xù)生產(chǎn)藥品。

各省局要積極開(kāi)展藥品生產(chǎn)企業(yè)的分類指導(dǎo)工作。對(duì)基礎(chǔ)條件好的企業(yè)，要積極引導(dǎo)其早日通過(guò)新修訂藥品GMP認(rèn)證，發(fā)揮示范帶動(dòng)作用；

對(duì)企業(yè)基礎(chǔ)差、改造投資大、產(chǎn)品無(wú)市場(chǎng)、技術(shù)人員不足的企業(yè)，應(yīng)引導(dǎo)其退出或與優(yōu)勢(shì)企業(yè)兼并重組；對(duì)骨干企業(yè)和實(shí)施情況難以把握的企業(yè)，要組織現(xiàn)場(chǎng)調(diào)查和督導(dǎo)。新版認(rèn)證情況（2011.3.1-2012.11）1全國(guó)：接收259份申請(qǐng)，238次共200家現(xiàn)場(chǎng)檢查196家認(rèn)證通過(guò)2我?。簾o(wú)菌藥品生產(chǎn)企業(yè)10家非無(wú)菌藥品生產(chǎn)企業(yè)13家

二、新版認(rèn)證重點(diǎn)關(guān)注1真實(shí)性2一致性3基于風(fēng)險(xiǎn)管理方法綜合評(píng)定檢查結(jié)果

一、真實(shí)性1質(zhì)量管理體系（機(jī)構(gòu)設(shè)置、質(zhì)量受權(quán)人）2各級(jí)人員資質(zhì)、能力如中藥材鑒別、質(zhì)量檢驗(yàn)、取樣3文件真實(shí)性1.生產(chǎn)處方或生產(chǎn)批記錄顯示有明顯的偏差或重大的計(jì)算錯(cuò)誤。

2.偽造或篡改生產(chǎn)和包裝指令。

3.質(zhì)量管理部門不是明確的獨(dú)立機(jī)構(gòu)，缺乏真正的決定權(quán)，有證據(jù)表明質(zhì)量管理部門的決定常被生產(chǎn)部門或管理層否決。

第16條一、真實(shí)性一、真實(shí)性

4.原輔料檢驗(yàn)偽造或篡改分析結(jié)果。

5.成品檢驗(yàn)批準(zhǔn)放行銷售前，未按照所適用的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)完成對(duì)成品的檢驗(yàn)。偽造或篡改檢驗(yàn)結(jié)果／偽造檢驗(yàn)報(bào)告。

第229條

230條

二、一致性

1寫我所做做我所寫2文件與現(xiàn)場(chǎng)執(zhí)行3工藝參數(shù)與驗(yàn)證數(shù)據(jù)

三、基于風(fēng)險(xiǎn)管理方法綜合評(píng)定檢查結(jié)果1有效的風(fēng)險(xiǎn)控制能力2缺陷整改2.1基于風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估與系統(tǒng)性整改2.2檢查記錄中提及與未提及的缺陷（疑點(diǎn)）

藥品GMP檢查結(jié)果判定對(duì)企業(yè)藥品GMP檢查中發(fā)現(xiàn)的缺陷，根據(jù)其風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行分類，并依據(jù)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)定對(duì)檢查結(jié)果進(jìn)行判定。

《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范認(rèn)證管理辦法》（國(guó)食藥監(jiān)安【2011】365號(hào)文）

第十九條檢查缺陷的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)定應(yīng)綜合考慮產(chǎn)品類別、缺陷的性質(zhì)和出現(xiàn)的次數(shù)。缺陷分為嚴(yán)重缺陷、主要缺陷和一般缺陷，其風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)依次降低。具體如下：

《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范認(rèn)證管理辦法》（國(guó)食藥監(jiān)安【2011】365號(hào)文）（一）嚴(yán)重缺陷指與藥品GMP要求有嚴(yán)重偏離，產(chǎn)品可能對(duì)使用者造成危害的；

（二）主要缺陷指與藥品GMP要求有較大偏離的；

（三）一般缺陷指偏離藥品GMP要求，但尚未達(dá)到嚴(yán)重缺陷和主要缺陷程度的?！端幤飞a(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范認(rèn)證管理辦法》（國(guó)食藥監(jiān)安【2011】365號(hào)文）

第二十三條藥品認(rèn)證檢查機(jī)構(gòu)可結(jié)合企業(yè)整改情況對(duì)現(xiàn)場(chǎng)檢查報(bào)告進(jìn)行綜合評(píng)定。必要時(shí)，可對(duì)企業(yè)整改情況進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)核查。第二十四條綜合評(píng)定應(yīng)采用風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的原則，綜合考慮缺陷的性質(zhì)、嚴(yán)重程度以及所評(píng)估產(chǎn)品的類別對(duì)檢查結(jié)果進(jìn)行評(píng)定。

現(xiàn)場(chǎng)檢查綜合評(píng)定時(shí)，低一級(jí)缺陷累計(jì)可以上升一級(jí)或二級(jí)缺陷，已經(jīng)整改完成的缺陷可以降級(jí)，嚴(yán)重缺陷整改的完成情況應(yīng)進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)核查。

（一）只有一般缺陷，或者所有主要和一般缺陷的整改情況證明企業(yè)能夠采取有效措施進(jìn)行改正的，評(píng)定結(jié)果為“符合”；

（二）有嚴(yán)重缺陷或有多項(xiàng)主要缺陷，表明企業(yè)未能對(duì)產(chǎn)品生產(chǎn)全過(guò)程進(jìn)行有效控制的，或者主要和一般缺陷的整改情況或計(jì)劃不能證明企業(yè)能夠采取有效措施進(jìn)行改正的，評(píng)定結(jié)果為“不符合”。

檢查組對(duì)企業(yè)進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)檢查，對(duì)照GMP標(biāo)準(zhǔn)要求，發(fā)現(xiàn)存在的缺陷。

現(xiàn)場(chǎng)檢查工作完成后，根據(jù)現(xiàn)場(chǎng)檢查情況，結(jié)合風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估原則提出評(píng)定建議，并形成檢查報(bào)告。

三、檢查方法

1制定檢查清單，重點(diǎn)檢查GMP要素（≠逐條檢查）2文件——現(xiàn)場(chǎng)——文件（反復(fù)）3關(guān)注變更情況

認(rèn)證相關(guān)管理規(guī)程文件藥品GMP認(rèn)證工作管理規(guī)程SOP-201-201-00GMP認(rèn)證流程及各步驟的基本要求、批記錄等。藥品GSP認(rèn)證工作管理規(guī)程SOP-201-202-00GSP認(rèn)證流程及各步驟的基本要求、批記錄等。藥品GMP認(rèn)證現(xiàn)場(chǎng)檢查管理規(guī)程SOP-201-203-00現(xiàn)場(chǎng)檢查工作程序，現(xiàn)場(chǎng)檢查報(bào)告及記錄形式及原則要求，現(xiàn)場(chǎng)檢查方案的制定原則。藥品GSP認(rèn)證現(xiàn)場(chǎng)檢查管理規(guī)程SOP-201-204-00現(xiàn)場(chǎng)檢查工作程序，現(xiàn)場(chǎng)檢查報(bào)告及記錄形式及原則要求，現(xiàn)場(chǎng)檢查方案的制定原則。藥品GMP跟蹤檢查管理規(guī)程SOP-201-205-00包括跟蹤、飛行、舉報(bào)核查：現(xiàn)場(chǎng)檢查方案的制定原則，需要輸出的記錄形式和內(nèi)容基本要求。藥品GSP跟蹤檢查管理規(guī)程SOP-201-206-00包括跟蹤、飛行、舉報(bào)核查：現(xiàn)場(chǎng)檢查方案的制定原則，需要輸出的記錄形式和內(nèi)容基本要求。藥品GMP檢查過(guò)程技術(shù)要求SOP-201-207-00GMP檢查分類、檢查報(bào)告書寫、檢查記錄的書寫藥品認(rèn)證檢查員檔案管理規(guī)程SOP-201-209-00檢查員的基本信息、培訓(xùn)檔案、考核記錄。藥品認(rèn)證工作廉政管理規(guī)程SOP-201-210-00認(rèn)證廉政要求藥品認(rèn)證中止管理規(guī)程SOP-201-211-00GMP和GSP現(xiàn)場(chǎng)檢查或在技術(shù)審查中的中止條件要求，中止后的處理程序。認(rèn)證舉報(bào)處理規(guī)程SOP-201-212-00對(duì)中心工作中的舉報(bào)處理流程進(jìn)行規(guī)范爭(zhēng)議問(wèn)題處理流程SOP-201-213-00對(duì)認(rèn)證審查中存在爭(zhēng)議的問(wèn)題進(jìn)行概括界定，明確其處理的基本流程和原則。藥品認(rèn)證技術(shù)審評(píng)人員管理規(guī)定SOP-201-214-00藥品認(rèn)證審評(píng)人員守則藥品認(rèn)證工作保密管理規(guī)程SOP-201-215-00認(rèn)證保密規(guī)定藥品認(rèn)證部自檢管理規(guī)程SOP-201-217-00自檢程序及內(nèi)容認(rèn)證備查資料管理規(guī)程SOP-201-218-00認(rèn)證存檔資料的管理藥品GMP認(rèn)證技術(shù)審評(píng)工作流程三、檢查方法

4動(dòng)態(tài)檢查4.1工藝有代表性、關(guān)鍵質(zhì)量工序4.2趨勢(shì)檢查年度回顧-偏差-變更-穩(wěn)定性數(shù)據(jù)

組織—調(diào)查—CAPA—評(píng)估—跟蹤—關(guān)閉

-定期回顧

三、檢查方法4.3人員溝通——現(xiàn)場(chǎng)提問(wèn)與演示重點(diǎn)是：文件責(zé)任人崗位主答

能夠發(fā)現(xiàn)：4.3.1資質(zhì)與能力4.3.2文件執(zhí)行與崗位職責(zé)4.3.3培訓(xùn)效果與考核

認(rèn)證檢查過(guò)程中的配合

用數(shù)據(jù)說(shuō)話

用驗(yàn)證說(shuō)話

嚴(yán)重缺陷舉例：

1.高風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)品生產(chǎn)企業(yè)的質(zhì)量管理或生產(chǎn)管理負(fù)責(zé)人無(wú)藥學(xué)或相關(guān)專業(yè)本科學(xué)歷（或中級(jí)專業(yè)技術(shù)職稱或執(zhí)業(yè)藥師資格），且對(duì)其負(fù)責(zé)的工作缺乏足夠的實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)。

第22條23條

2.

穩(wěn)定性無(wú)確定產(chǎn)品效期的數(shù)據(jù)。偽造或篡改穩(wěn)定性考察數(shù)據(jù)／偽造檢驗(yàn)報(bào)告（無(wú)電子圖譜）。

嚴(yán)重缺陷

高風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)品：

3.廠區(qū)衛(wèi)生狀況差，到處有生產(chǎn)殘留物積聚／有清潔不充分導(dǎo)致的異物。

4.蟲害嚴(yán)重。

第43條

嚴(yán)重缺陷

主要缺陷

1.質(zhì)量管理或生產(chǎn)管理負(fù)責(zé)人對(duì)其負(fù)責(zé)的工作缺乏足夠的實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)。

第22條23條

2.委托無(wú)足夠資質(zhì)的人員履行質(zhì)量管理部門或生產(chǎn)部門的職責(zé)。

第19條

3.質(zhì)量管理部門與生產(chǎn)部門人員不足。第18條

4.與生產(chǎn)、質(zhì)量管理有關(guān)的人員培訓(xùn)不足。

第27條

主要缺陷

1生產(chǎn)處方由無(wú)資質(zhì)人員編寫／核對(duì)。

2復(fù)雜生產(chǎn)工藝的驗(yàn)證研究／報(bào)告內(nèi)容不完整（缺少評(píng)估/批準(zhǔn)）。

第139條

140條主要缺陷

3.未定期校正測(cè)量器具／無(wú)檢查記錄。第90條

4.生產(chǎn)操作間和中間物料缺少適當(dāng)?shù)臉?biāo)識(shí)，易造成混淆。5.不合格的物料和產(chǎn)品標(biāo)識(shí)／貯存不當(dāng)，可能引起混淆。

第191條

192條主要缺陷

6.待包裝產(chǎn)品、中間產(chǎn)品、原輔料和包裝材料標(biāo)識(shí)不當(dāng)／不正確。

7.未按SOP規(guī)定由有資質(zhì)的人員對(duì)原輔料進(jìn)行配料。

8打印批號(hào)、未打印批號(hào)的印刷包裝材料（包括儲(chǔ)存、發(fā)放、打印和銷毀）控制不嚴(yán)。

主要缺陷

檢驗(yàn)用實(shí)驗(yàn)室系統(tǒng)與現(xiàn)場(chǎng)控制（包括確認(rèn)、操作、校驗(yàn)和設(shè)備維護(hù)、標(biāo)準(zhǔn)品、各種溶液以及記錄保存）無(wú)法確保檢驗(yàn)結(jié)果和所作結(jié)論是準(zhǔn)確、精密和可靠的。

主要缺陷

一次接收的物料由多個(gè)批次構(gòu)成，未考慮分開(kāi)取樣、檢驗(yàn)與批準(zhǔn)放行。

包裝材料——對(duì)供應(yīng)商的審計(jì)無(wú)文件記錄。

主要缺陷未對(duì)產(chǎn)品內(nèi)包材、容器和設(shè)備的清潔、滅菌、使用之間的間隔時(shí)限進(jìn)行驗(yàn)證。

生產(chǎn)開(kāi)始到灌裝之間的間隔時(shí)限未經(jīng)驗(yàn)證。主要缺陷

未對(duì)如空氣過(guò)濾器的更換、壓差監(jiān)控進(jìn)行維護(hù)/定期確認(rèn)。輔助系統(tǒng)（蒸氣、空氣、氮?dú)?、捕塵等）未經(jīng)確認(rèn)符合要求。未根據(jù)需要控制或監(jiān)測(cè)溫濕度（如未按標(biāo)示的要求貯存）。主要缺陷

有證據(jù)表明生產(chǎn)區(qū)域內(nèi)未密封的孔洞表面存在污染（長(zhǎng)霉、霉斑、來(lái)自以往生產(chǎn)的粉塵等）。

生產(chǎn)區(qū)域空間太小，可能導(dǎo)致混淆。主要缺陷未經(jīng)授權(quán)的人員可進(jìn)入生產(chǎn)或倉(cāng)儲(chǔ)區(qū)域原輔料取樣無(wú)獨(dú)立區(qū)域或取樣室主要缺陷

設(shè)備未在規(guī)定的標(biāo)準(zhǔn)范圍內(nèi)運(yùn)行。液體制劑的生產(chǎn)罐未安裝卡箍式衛(wèi)生接頭。未對(duì)存放的設(shè)備采取防止污染的措施。

主要缺陷

1大罐、料斗或類似的生產(chǎn)設(shè)備沒(méi)有蓋子。

2設(shè)備或中間站存放有多個(gè)產(chǎn)品時(shí)（有可能交叉污染或混淆），沒(méi)有采取措施或措施不當(dāng)。3墊圈不密封。主要缺陷

中藥提取收率。無(wú)設(shè)備使用記錄。生產(chǎn)設(shè)備的清潔方法（包括分析方法）未經(jīng)驗(yàn)證