第二十七章降血脂藥第1頁，共40頁，2023年，2月20日，星期一第2頁，共40頁，2023年，2月20日，星期一1.高脂蛋白血癥與動脈粥樣硬化血脂種類調血脂藥與抗動脈粥樣硬化藥2.調血脂藥（1）主要降低TC和LDL的藥物他汀類：洛伐他汀膽汁酸結合樹脂：考來烯胺酰基輔酶A膽固醇酰基轉移酶抑制藥：甲亞油酰胺（2）主要降低TG及VLDL的藥物：貝特類煙酸（3）降低LP（a）的藥物3.抗氧化劑4.多烯脂肪酸5.黏多糖和多糖類內容提要第3頁，共40頁，2023年，2月20日，星期一教學基本要求掌握：

他汀類和貝特類藥物的藥理作用、作用機制、臨床應用及不良反應。熟悉： 膽汁酸結合樹脂、抗氧化劑和多烯脂肪酸的調血脂作用。了解： 血脂與動脈粥樣硬化的關系及黏多糖和多糖類藥物的防治動脈粥樣硬化作用。第4頁，共40頁，2023年，2月20日，星期一第5頁，共40頁，2023年，2月20日，星期一一、血脂與脂蛋白

血脂：包括膽固醇（cholesterol,Ch）、三酰甘油（triglyceride,TG）、磷脂（phospholipid,PL）和游離脂肪酸（freefattyacid,FFA）等。脂蛋白：血脂與載脂蛋白（apoprotein,apo）結合形成脂蛋白（lipoprotein,LP）脂蛋白可分為乳糜微粒（chylomicron,CM）、極低密度脂蛋白（verylowdensitylipoprotein,VLDL）、低密度脂蛋白（lowdensitylipoprotein,LDL）和高密度脂蛋白（highdensitylipoprotein,HDL）。

第一節調血脂藥第6頁，共40頁，2023年，2月20日，星期一表27-1高脂蛋白血癥的分型分型脂蛋白變化脂質變化ⅠCM↑TC↑↑TG↑↑↑ⅡaLDL↑TC↑↑ⅡbVLDL、LDL↑TC↑↑TG↑↑ⅢIDL↑TC↑↑TG↑↑ⅣVLDL↑TG↑↑ⅤCM、VLDL↑TC↑TG↑↑↑第一節調血脂藥第7頁，共40頁，2023年，2月20日，星期一（1）主要降低TC和LDL的藥物他汀類：洛伐他汀膽汁酸結合樹脂：考來烯胺酰基輔酶A膽固醇酰基轉移酶抑制藥:甲亞油酰胺

（2）主要降低TG及VLDL的藥物：

貝特類煙酸（3）降低LP（a）的藥物第一節調血脂藥第8頁，共40頁，2023年，2月20日，星期一二、主要降低TC和LDL的藥物（一）他汀類

羥甲基戊二酸甲酰輔酶A（3-hydroxy-3-methylglutarylCoA，HMG-CoA）還原酶抑制劑洛伐他汀（lovastatin）辛伐他汀（simvastatin）普伐他汀（pravastatin）氟伐他汀（fluvastatin）阿伐他汀（atorvastatin）第一節調血脂藥第9頁，共40頁，2023年，2月20日，星期一第一節調血脂藥【體內過程】他汀類藥物一般以羥酸型者吸收較好，內酯型者吸收后在肝臟內水解成活性的羥酸型，很少進入外周組織，大部分在肝代謝，經膽汁由腸道出，少部分由腎排出。第10頁，共40頁，2023年，2月20日，星期一第一節調血脂藥【藥理作用】1．調血脂作用及作用機制他汀類與HMG-CoA的化學結構相似，且和HMG-CoA還原酶的親和力高出HMG-CoA數千倍，對該酶發生競爭性的抑制作用，抑制膽固醇合成。對LDL-C降低最強，TC次之。第11頁，共40頁，2023年，2月20日，星期一千倍親和力第12頁，共40頁，2023年，2月20日，星期一內酯環結構：洛伐他汀、辛伐他汀（親脂性強）開環羥基酸結構：普伐他汀（親水性強）氟伐他汀介于二者中間第13頁，共40頁，2023年，2月20日，星期一第一節調血脂藥2．非調血脂作用改善血管內皮功能，提高血管內皮對擴血管物質的反應性抑制血管平滑肌細胞（VSMCs）的增殖和遷移，促進VSMCs凋亡減少動脈壁巨噬細胞及泡沫細胞的形成，使動脈粥樣硬化斑塊穩定和縮小降低血漿C反應蛋白，減輕動脈粥樣硬化過程的炎性反應抑制單核細胞-巨噬細胞的黏附和分泌功能抑制血小板聚集和提高纖溶活性等清除自由基，抗氧化3．腎保護作用第14頁，共40頁，2023年，2月20日，星期一【臨床應用】*主要用于雜合子家族性和非家族性Ⅱa、Ⅱb

和Ⅲ型高脂蛋白血癥，也可用于2型糖尿病和腎病綜合征引起的高膽固醇血癥。*亦可用于腎病綜合征、血管成形術后再狹窄

預防心腦血管急性事件及緩解器官移植后的

排異反應和治療骨質疏松癥。第一節調血脂藥第15頁，共40頁，2023年，2月20日，星期一【不良反應及注意事項】

大劑量應用時患者偶可出現胃腸反應、肌痛、皮膚潮紅、頭痛等暫時性反應；偶見有無癥狀性轉氨酶升高、肌酸磷酸激酶(CPK)升高，停藥后即恢復正常；偶有橫紋肌溶解癥。孕婦及有活動性肝病（或轉氨酶持續升高）者禁用。原有肝病史者慎用。

第一節調血脂藥第16頁，共40頁，2023年，2月20日，星期一

【藥物相互作用】

與膽汁酸結合樹脂類合用，可增強降低血清TC

及LDL-C的效應，與貝特類或煙酸聯合應用可增強降低TG的效應；與環孢素或大環內酯類抗生素等伍用，能增加肌病的危險性。與香豆素類抗凝藥同時應用，使凝血酶原時間延長。第一節調血脂藥第17頁，共40頁，2023年，2月20日，星期一第一節調血脂藥

（二）膽汁酸結合樹脂此類藥物進入腸道后不被吸收，與膽汁酸牢固結合阻滯膽汁酸的肝腸循環和反復利用，從而大量消耗膽固醇，使血漿TC和LDL-C水平降低。常用考來烯胺和考來替泊。第18頁，共40頁，2023年，2月20日，星期一第一節調血脂藥（二）膽汁酸結合樹脂

【藥理作用】

能降低TC和LDL-C，HDL幾無改變對TG和VLDL的影響較小。

【臨床應用】

適用于Ⅱa及Ⅱb及家族性雜合子高脂蛋白血癥，對純合子家族性高膽固醇血癥無效。第19頁，共40頁，2023年，2月20日，星期一（二）膽汁酸結合樹脂

【不良反應】應用劑量較大時，考來烯胺有特殊的臭味和一定的刺激性，用后可能有便秘、腹脹、噯氣和食欲減退等；偶可出現短時的轉氨酶升高、高氯酸血癥或脂肪痢等。

第一節調血脂藥第20頁，共40頁，2023年，2月20日，星期一第一節調血脂藥（二）膽汁酸結合樹脂

【藥物相互作用】

腸腔內與他汀類、氯噻嗪、保泰松、苯

巴比妥、洋地黃毒苷、甲狀腺素、口服抗

凝藥、脂溶性維生素（A、D、E、K）、

葉酸及鐵劑等結合，影響這些藥物的吸收。第21頁，共40頁，2023年，2月20日，星期一（三）酰基輔酶A膽固醇酰基轉移酶抑制藥甲亞油酰胺（melinamide）抑制酰基輔酶A膽固醇酰基轉移酶（acyl-coenzymeAcholesterolacyltransferase,ACAT),阻滯細胞內膽固醇向膽固醇酯的轉化，減少外源性膽固醇的吸收，阻滯膽固醇在肝形成VLDL，并且阻滯外周組織膽固醇酯的蓄積和泡沫細胞的形成，有利于膽固醇的逆化轉運，使血漿及組織膽固醇降低。適用于Ⅱ型高脂蛋白血癥。第一節調血脂藥第22頁，共40頁，2023年，2月20日，星期一第一節調血脂藥二、主要降低TG及VLDL的藥物

（一）貝特類(fibrates，苯氧芳酸衍生物）目前常用的貝特類：吉非貝齊（gemfibrazil）苯扎貝特（benzafibrate）非諾貝特（fenofibrate）等。第23頁，共40頁，2023年，2月20日，星期一貝特類(fibrates）

【體內過程】口服吸收快而完全，在血液中與血漿蛋白結合，不易分布到外周組織。最后大部在肝與葡萄糖醛酸結合，少量以原形經腎排出第一節調血脂藥第24頁，共40頁，2023年，2月20日，星期一第一節調血脂藥【藥理作用及機制】

貝特類既有調血脂作用也有非調脂作用。能降低血漿TG、VLDL-C、TC、LDL-C；能升高HDL-C。非調脂作用有抗凝血、抗血栓和抗炎性作用等。第25頁，共40頁，2023年，2月20日，星期一第一節調血脂藥【貝特類調血脂作用機制】*抑制乙酰輔酶A羧化酶，減少脂肪酸從脂肪組織進入肝合成TG及VLDL*增強LPL活化，加速CM和VLDL的分解代謝*增加HDL的合成，減慢HDL的清除，促進膽固醇逆化轉運*促進LDL顆粒的清除。激活類固醇激素受體類的核受體-過氧化物酶體增殖激活受體（PPAR-α），調節LPL、apoCⅢ、apoAI等基因的表達，降低apoCⅢ轉錄、增加LPL和apoAI的生成。

第26頁，共40頁，2023年，2月20日，星期一第一節調血脂藥【臨床應用】

用于原發性高TG血癥，對Ⅲ型高脂蛋白血癥和混合型高脂蛋白血癥有較好的療效，亦可用于2型糖尿病的高脂蛋白血癥。【不良反應】主要為消化道反應，如食欲不振、惡心、腹脹等其次為乏力、頭痛、失眠、皮疹、陽痿等。偶有肌痛、尿素氮加、轉氨酶升高，停藥后可恢復。患肝膽疾病、孕婦、兒童及腎功不全者禁用。貝特類增強口服抗凝藥的抗凝活性。與他汀類藥合應用，可能增加肌病的發生。

第27頁，共40頁，2023年，2月20日，星期一第一節調血脂藥

煙酸（nicotinicacid）

【體內過程】口服吸收迅速而完全，生物利用度

95%，tpeak30～60分。血漿蛋白結合率低,迅速被肝、腎和脂肪組織攝取，代謝物及原形經腎排出，t1/220～45分。第28頁，共40頁，2023年，2月20日，星期一

煙酸（nicotinicacid）

【藥理作用】降低血漿TG和VLDL，降低LP（a）。

【作用機制】煙酸降低細胞cAMP的水平，使脂肪酶的活性降低，脂肪組織中的TG不易分解出FFA,肝合成TG的原料不足，減少VLDL的合成和放,使LDL來源減少。煙酸還抑制TXA2的生成，增加PGI2的生成，發揮抑制血小板聚集和擴張血管的作用。第一節調血脂藥第29頁，共40頁，2023年，2月20日，星期一煙酸（nicotinicacid）【臨床應用】廣譜調血脂藥，對Ⅱb和Ⅳ型最好。適用于混合型高脂血癥、高TG血癥、低HDL血癥及高LP（a）血癥。【不良反應及注意事項】皮膚潮紅及瘙癢，刺激胃黏膜（阿司匹林緩解），加重或引起消化道潰瘍，偶有肝功異常血尿酸增多、糖耐量降低等。潰瘍病、糖尿病及肝功異常者禁用。

第一節調血脂藥第30頁，共40頁，2023年，2月20日，星期一阿西莫司（acipimox）作用類似煙酸，可使血漿TG明顯降低，HDL2升高除用于Ⅱb、Ⅲ和Ⅳ型高脂血癥外，也適用高LP（a）血癥及2型糖尿病伴有高脂血癥患者第一節調血脂藥第31頁，共40頁，2023年，2月20日，星期一第一節調血脂藥

三、降低LP（a）的藥物降低血漿LP（a）水平，可防治動脈粥樣硬化。煙酸、煙酸戊四醇酯、煙酸生育酚酯、阿西莫司、新霉素及多沙唑嗪等可降低血漿LP（a）第32頁，共40頁，2023年，2月20日，星期一普羅布考（丙丁酚，probucol）【體內過程】口服吸收不規則，飯后服可增加吸收。血清中濃度較低，tpeak為24小時,長期服用3～4個月達Css。第二節抗氧化劑第33頁，共40頁，2023年，2月20日，星期一

普羅布考【藥理作用及機制】阻斷脂質過氧化，減少脂質過氧化物（lipidperoxidates,LPO）的產生，減緩動脈粥樣硬化病變。作用機制與抗氧化作用、調血脂作用及影響動脈粥樣硬化病變等有關。第二節抗氧化劑第34頁，共40頁，2023年，2月20日，星期一普羅布考【臨床應用】

用于各型高膽固醇血癥，包括純合子和雜合子家族性高膽固醇血癥。對繼發于腎病綜合征或糖尿病的Ⅱ型脂蛋白血癥也有效。并可預防PTCA后的再狹窄。

第二節抗氧化劑第35頁，共40頁，2023年，2月20日，星期一第二節抗氧化劑

普羅布考

【不良反應】不良反應少而輕，以胃腸道反應為主，如腹瀉、腹脹、腹痛、惡心等，偶有嗜酸性細胞增多、