毒理學基礎

TOXICOLOGY

第一章緒論重點、難點1.毒理學及現代毒理學定義2.毒理學研究領域3.3RS原則4/10/20233第一節毒理學概述

什么是毒理學？毒理學(toxicology)——研究外源化學物(xenobiotics)對生物體的損害作用（adverseeffects）及其生物學機制的學科。4/10/20235現代毒理學的2個鮮明特征和2個基本功能現代毒理學不但是一門基礎學科，也是一門應用學科，其與醫學科學和生命科學廣泛聯系與交叉滲透。安全性評價功能與危險度評定功能。4/10/20236*描述毒理學(Descriptivetoxicology)*機制毒理學(Mechanistictoxicology)*管理毒理學(Regulatorytoxicology)毒理學主要三大研究領域管理毒理學機制毒理學描述毒理學危險度評價

一、描述毒理學（descriptivetoxicology）：

通過觀察（人體及其他生物）和動物毒性試驗，發現并鑒定外源化學物毒性大小、危險程度等信息，為化學物的毒作用機制研究提供重要線索，是毒理學研究的基礎。4/10/20239機制毒理學研究資料在應用毒理學領域中的主要用途：①證實與人類直接相關的實驗動物中所觀察到的損害作用（癌癥、出生缺陷等）。如有機磷殺蟲劑（OPI）②驗證可能與人類無關的發生于實驗動物中的有害效應。如糖精。③設計和生產較為安全的化學物以及合理治療化學中毒和臨床疾病。如反應停。④進一步加深對基礎生理學、藥理學、細胞生物學和生物化學的了解。如河豚毒素。三、管理毒理學（regulatorytoxicology）：

根據描述和機制毒理學的研究資料進行科學決策，協助政府有關部門制定相關法律法規、衛生標準及管理措施并付諸實施，以確保化學物、藥品、食品等進入市場足夠安全，達到保護人民群眾身心健康的目的。是毒理學的主要目的。4/10/202311毒理學的學科領域及其地位：法醫毒理學（forensictoxicology）：三級臨床毒理學（clinicaltoxicology）：三級環境毒理學（environmentaltoxicology）：生態毒理學（ecotoxicology）（二級）……4/10/202313《授予博士、碩士學位和培養研究生的學科、專業目錄》

學科門類：醫學（10）1001基礎醫學（一級學科）1002臨床醫學（一級學科）1003口腔醫學（一級學科）1004公共衛生與預防醫學（一級學科）100405衛生毒理學（二級學科）1007藥學（一級學科）4/10/202314如何理解“毒理學既是一門科學，又是一門藝術”？科學性：觀察與收集各種毒理學信息↓

形成各種猜測、觀點、推測、假設和理論↓

藝術性：預測對于人群或其他生物的毒性（二者相互聯系，但有時很難把握）同學們能否舉例說明之。4/10/202315第二節毒理學簡史一、學科萌芽期中毒－解毒

在古代的中國、埃及、印度、希臘、羅馬和阿拉伯等均有大量史料。“神農嘗百草”；飲鴆止渴；煉丹術與汞中毒；箭毒；砒霜，……。4/10/202317箭毒木（見血封喉）4/10/202318《埃伯斯紙草文稿》(EbersPapyrus)

4/10/202319Hippocrates（460-377BC）

希波克拉底——現代醫學之父

我不得將危險藥品給予他人，并不作該項指導，雖有人請求亦必不與之。……4/10/202321二、學科形成期(16世紀-20世紀初)帕拉切爾蘇斯的至理名言：

Allsubstancesarepoisons;thereisnonewhichisnotapoison.Therightdosedifferentiatesapoisonfromaremedy.

天下無一物，敢稱沒有毒；良藥或毒藥，劑量最清楚。萬物，皆毒也，適病之量是為藥，濫用之數則成毒。大千世界兮，何物無毒也；適之救命丹，過量追魂散。大家還可以貢獻好的譯文！4/10/202323化學物物種LD50（mg/kg)乙醇小鼠10,000氯化鈉小鼠4,000硫酸亞鐵大鼠1,500硫酸嗎啡大鼠900苯巴比妥鈉鹽大鼠150DDT大鼠100木印防已苦毒素大鼠5硫酸士的寧大鼠2煙堿大鼠1d-筒劍毒堿大鼠0.5河豚毒素大鼠0.1二惡英豚鼠0.001肉毒桿菌毒素大鼠0.00001

某些化學物的半數致死量（LD50）4/10/202325三、學科發展期第二次世界大戰對毒理學的推動：藥品、農藥、軍需品、合成纖維等。多種中毒事件促進毒理學的發展：砷中毒（梅毒治療藥物胂凡納明，六0六）鉛中毒（含鉛汽油，油漆等）：玩具召回磺胺醑劑事件：反應停（Thalidomide）事件：海豹樣畸形

“水俁病”（甲基汞中毒），……4/10/202326歷史上的重大二甘醇中毒事件●磺胺酏劑事件，1937年美國一家公司的主任藥師瓦特金斯（HaroldWotkins）用二甘醇代替乙醇做溶媒，未做動物實驗，358人中毒，107人死亡。●退熱凈酏劑事件，1990-1992年，孟加拉國339名兒童腎衰竭病人，其中236名死亡。用二甘醇代替丙二醇。●海地有毒退燒藥事件，1995-1997年，80多名兒童死亡。●印度毒糖漿事件，1998年，36名兒童腎功能嚴重衰竭，33名死亡。服用了含有17.5％二甘醇的止咳糖漿。●巴拿馬毒糖漿事件：2006年，死亡過百。中國產TD甘油。●“齊二藥”事件：2006年，二甘醇代替丙二醇，死亡11人。4/10/202329管理毒理學應運而生《美國食品與藥品法》（1906）食品與藥品管理局（FDA，1906）美國國立衛生研究院（NIH，1930）《食品、藥品和化妝品法》（1938）多種毒理學法律法規……國際毒理學聯合會（InternationalUnionofToxicology，IUTOX，1965）第三節毒理學方法體內試驗

急性毒性試驗皮膚、眼和黏膜刺激試驗皮膚致敏試驗代謝試驗亞慢性和慢性毒性試驗致癌試驗染色體畸變試驗微核試驗

SCE

體外試驗

離體器官培養的細胞細胞器人體觀察臨床毒理學研究流行病學研究第四節毒理學應用安全性評價主要通過體內、外試驗，結合人群暴露資料、闡明受試物的毒性和潛在危害，決定其能否進入試場，達到確定人群健康的目的。受試物識別化學表征文獻復習結構-活性評價急性毒性試驗短期重復劑量試驗遺傳毒性試驗局部毒性致敏試驗光毒性試驗代謝和藥/毒動學亞慢性毒性試驗生殖和發育毒性試驗慢性毒性試驗致癌試驗危險度評定

通過毒理學研究和毒性試驗，結合流行病學調查資料，系統、科學地表征外源有害物質暴露對人類和生態的潛在損害作用，并對產生這種損害作的證據的強度或充分性進行評定，對與風險評估相關的不確定性進行評價。4/10/202335危險度評定有哪4大步驟？1、危害識別：通過人群調查、分析和各種試驗定性分析毒物的危害性。2、劑量-反應關系評定（危害表征）：在前一基礎上定量評價毒物的危險度。4/10/2023363、暴露/接觸評定：明確毒物的接觸劑量、程度、類型和時程。4、危險度特征分析（危險度表征）：綜合上述信息，闡明該毒物的危險度特征，預測其損害作用在接觸人群的發生率等。4/10/202337危險性管理與交流通過安生性評價和危險度評定，依據公共衛生、經濟、社會、政治、文化等各方面因素進行利弊分析和綜合評價，提出或發展適宜的外源物質危險性管理措施，包括制定相應的法令、法規和條例等。

4/10/202339危險度管理的部分法規條例美國：《有毒物質管理法》《聯邦食品、藥品和化妝品法》我國：《食品安全性毒理學評價程序》《農藥安全性毒理學評價程序》《化學品毒性鑒定管理規范》其他：……4/10/202340一、系統毒理學

傳統毒理學：形態、表型的描述系統生物學及系統毒理學：系統生物學：是在分子水平上整體研究生物系統的一門學科；系統毒理學:是系統生物學在毒理學的應用。第五節毒理學展望4/10/202341進展：各種“組學”用于毒理學研究

基因組學（genomics）；轉錄組學（transcriptomics）；蛋白質組學（proteomics）；代謝組學（metabonomics）；表型組學（phenomics）；生物信息學（bioinformatics）。二、計算毒理學是以計算化學、計算生物學或生物信息學及系統生物學為基礎，運用先進的高通量測試方法，結合多種技術，研究和發展多種計算模型，高效、快速篩檢和預測外源化學物的毒性和有害健康效應，確定并定量表征有毒物質暴露的危險度。三、表觀遺傳毒理學重點研究環境有害因素引起的、不涉及DNA序列變化的、可遺傳的（通過有絲分裂、減數分裂在體細胞間及代際間傳遞）基因表達改變，主要涉及DNA甲基化、組蛋白修飾、染色質重塑和非編碼RNA。四、毒理學替代法動物實驗的“3R”原則Refinement；Reduction；Replacemen

優化；減少；取代體內試驗：invivo；體外試驗：invitro4/10/202345五、轉化毒理學是研究如何將毒理學的基礎研究成果發展轉化為能應用于環境與人群監測、環境相關疾病的早期診斷治療和預防、安全性評價、危險度評定和危險性管理的理論、方法、技術、產品和防控措施的一門新興的毒理學分支學科，是“組學”、計算生物學、遺傳-表觀遺傳學等創新的時代產物。4/10/202347為什么需要學習毒理學？化學物種類繁多，毒性各異，多未鑒定。化學毒物也是引起疾病的重要因素。食物、藥物、農藥及CO中毒時常發生且死亡率高。隱匿性中毒難以發現和鑒別：只有學習和掌握毒理學相關知識，才能正確診治。更深刻地理解藥物的毒性并正確應用。更深刻地理解生命現象及本質。4/10/202348小結毒理學的任務：外源化學物等對生物體的損害作用；毒理學的歷史：悠久；毒理學的發展：迅速；毒理學的重要性：顯而易見。我們應該學好《毒理學基礎》！4/10/202349復習思考題現代毒理學的概念是什么？毒理學的三大研究領域是什么？如何理解“毒理學既是一門科學，又是一門藝術”