抗栓藥物的課件資料第1頁/共56頁血栓的形成

血栓形成的原因

血小板與凝血

凝血因子與凝血瀑布抗栓藥物分類

抗血小板藥物

抗凝藥物

溶栓藥物

降纖藥物.房顫合并ACS患者抗栓治療策略第2頁/共56頁血栓的形成動態平衡凝血系統抗凝血系統第3頁/共56頁打破動態平衡是導致血栓形成的原因1.血液高凝狀態脫水，妊娠產后，手術后，高脂血癥（或高脂飲食），腎病綜合征，吸煙及腫瘤等。2.內皮細胞受損靜脈內膜炎癥、動脈粥樣硬化、風濕性疾病、感染性疾病（細菌性心內膜炎）、心肌梗死等3.血液動力學改變（血流瘀滯）長期制動、動脈瘤、心臟室壁瘤第4頁/共56頁血管損傷血管內皮下組織血管收縮血小板激活（粘附、聚集、釋放）凝血系統激活血小板止血栓（初步止血）纖維蛋白形成血凝塊形成（有效止血）生理性止血過程示意圖5-HTTXA2第5頁/共56頁血小板激活與血栓形成第6頁/共56頁凝血因子I纖維蛋白原FibrinogenVIII抗血友病因子（AHF)

AntihemophilicfactorII凝血酶原ProthrombinIX血漿凝血激酶（PTC)PlasmathromboplastinIII組織凝血酶TissuethromboplastinX凝血酶原激酶原Strart-powerfactorIVCa2+XI血漿凝血激酶前質(PTA)

PlasmathromboplastinprecursorsV前加速素ProaccelerinXII接觸因子HagemanfactorVII前轉變素ProconvertinXIII纖維蛋白穩定因子Fibrinstabilizingfactor第7頁/共56頁XIaIXaVIIa-IIIIIa纖維蛋白原纖維蛋白XaVIIIaVa內源性凝血系統（接觸性血栓途徑）

外源性凝血系統（自身血栓途徑）

凝血機制—凝血瀑布XIIa血小板激活第8頁/共56頁第9頁/共56頁血栓的類型動脈系統血栓形成

高度依賴血小板

抗血小板+抗凝治療靜脈系統血栓形成

對血小板依賴較低

抗凝治療為主心腔內血栓形成

對血小板依賴介于動靜脈之間

高危患者抗凝治療為主，低危患者抗血小板治療第10頁/共56頁動脈血栓形成管腔小，壓力高，流速快，剪切應力高，血小板易于聚集，容易形成血小板血栓。動脈

TMPGI2預防和治療動脈系統血栓抗血小板+抗凝治療第11頁/共56頁第12頁/共56頁靜脈血栓形成靜脈

TMPGI2預防和治療靜脈系統血栓抗凝治療為主管腔大，壓力低，流速慢，剪切應力小，血小板不易聚集，但易于觸發、激活、啟動內源性凝血系統，形成纖維蛋白血栓。第13頁/共56頁第14頁/共56頁抗血小板藥物第15頁/共56頁抗血小板藥物的分類一、血小板膜受體拮抗劑血小板ADP受體拮抗劑：氯吡格雷、普拉格雷、噻氯匹定、替格瑞洛、腺苷膠原受體拮抗劑：GKWEWGGPK九肽5-羥色胺受體拮抗劑：沙格雷酯腎上腺素能受體拮抗劑：β受體拮抗劑第16頁/共56頁抗血小板藥物的分類二、影響花生四烯酸代謝的藥物環氧化酶抑制劑：阿司匹林、消炎痛、保泰松TXA2合成酶抑制劑：奧扎格雷鈉、咪唑類藥物血栓素A2（TXA2）受體拮抗劑：塞曲司特第17頁/共56頁抗血小板藥物的分類三、升高血小板內cAMP的藥物腺苷酸環化酶抑制劑：前列腺素E、PGI2（依前列醇）、貝前列素鈉磷酸二酯酶抑制劑：西洛他唑（培達）、雙嘧達莫第18頁/共56頁抗血小板藥物的分類四、纖維蛋白酶受體（Ⅱb/Ⅲa受體）拮抗劑（作用最強的抗血小板藥物）非肽類：拉米非班、替羅非班合成肽：依替巴肽抗血小板單克隆抗體：阿昔單抗五、其他鈣拮抗劑、硝酸類藥物、維生素E、PFA拮抗劑等。第19頁/共56頁第20頁/共56頁第21頁/共56頁幾種常用藥物藥物獲批的劑量及適應癥補充老年人的特殊考慮或既往發生卒中者阿司匹林75-100mgqd（血管事件的二級預防）一級預防：未確定獲益＞風險氯吡格雷75mgqd維持（ACS、PCI）年齡≧75歲接受溶栓的STEMI患者，不推薦300mg負荷劑量替格瑞洛90mgbid維持（ACS）P2Y12受體拮抗劑—（腺苷升高—雙刃劍）患COPD/哮喘或嚴重竇房結疾病慎用，既往有腦出血禁用Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑體重調整的靜脈注射+靜滴，劑量根據分子量而不同（高危ACS）替羅非班：若CrCl＜30ml/min，靜滴量減半年齡≧70歲者慎用，30天內有腦出血或缺血性卒中者禁用替羅非班，溶栓的STEMI患者禁用第22頁/共56頁換藥問題(1)已接受氯吡格雷負荷劑量的ACS患者，需要換用替格瑞洛時，可給予起始負荷劑量180mg，維持劑量90mg2次／d，不增加出血風險；(2)除非存在嚴重的不良反應或出血，不建議將替格瑞洛換為氯吡格雷，如需換用，無出血時建議給予300—600mg負荷劑量。第23頁/共56頁漏服的對策臨床應用建議：(1)替格瑞洛治療過程中應盡量避免漏服；(2)漏服1次劑量，并不會影響抗血小板效果，無需補服。TWICE研究證實，服用替格瑞洛2次／d的患者漏服1次劑量后，24h的IPA仍然高于連續服用氯吡格雷的患者；替格瑞洛漏服1d劑量(連續漏服2次)的IPA值與氯吡格雷漏服1d劑量相當。第24頁/共56頁抗凝藥物第25頁/共56頁抗凝藥物的分類普通肝素低分子肝素磺達肝葵鈉維生素K拮抗劑Xa因子拮抗劑IIa因子拮抗劑第26頁/共56頁XIaIXaXaIIa纖維蛋白原纖維蛋白XIIaVIIa肝素組織因子抗凝血酶III內源性凝血途徑外源性凝血途徑肝素抗凝機制抗IIa活性與肝素分子量相關，分子量5400以上才具有抗IIa活性第27頁/共56頁I型

(非免疫反應):肝素分子上的陰電荷和血小板結合后，導致血小板被激活和消耗；II型

(免疫介導):肝素誘發的血小板減少癥(Heparin-inducedThrombocytopenia，HIT)肝素/PF4復合物

肝素PF4

IgG肝素/PF4/IgG復合物血管內皮表面的硫酸肝素分子結合

血管內皮廣泛損傷內凝血系統

血栓肝素誘發的血小板減少及血栓癥（HITTS）激活血小板第28頁/共56頁HIT應用肝素類制劑治療后5~10日內血小板下降50%以上，或降至100*109/L以下；合并血栓、栓塞性疾病(深靜脈最常見)以及HIT抗體陽性可以臨床診斷HIT；停用肝素5~7日后，血小板計數可恢復至正常，則更支持HIT的診斷。

第29頁/共56頁HIT的診斷：”4T”臨床評分系統-12分1分0分血小板減少Thrombocytopenia血小板計數降低>50%,或最低值介于20~100*109/L之間血小板計數降低介于30~50%之間或最低值介于10~19*109/L之間血小板計數降低<30%,或最低值<10*109/L血小板計數降低起始時間Timingofplateletcountfall使用肝素的第5~10d，或30d內再次接觸肝素的第1d，出現血小板減少使用肝素>10d或時間不能確定，或30~100d之內再次接觸肝素的第1d血小板計數減少，但是近4d之內無使用肝素第30頁/共56頁HIT的診斷：”4T”臨床評分系統-22分1分0分血栓形成或其他后遺癥Thrombosisorothersequelae明確的新血栓形成、皮膚壞死，或靜脈注射負荷劑量普通肝素后出現急性全身反應血栓形成進展或再發，皮膚紅斑，或可疑的血栓形成無其他引起血小板減少的原因Othercauseforthrombocytopenia無證據可能明確“4T”臨床評分系統：總分0~8分。6~8分為HIT高風險，4~5分為中度風險，0~3分為低風險第31頁/共56頁常用肝素類藥物的對比名稱劑量抗Xa／抗Ⅱa生物利用度劑型低分子肝素鈉（吉派林）0.5ml：5000U＞1.5—水針劑低分子肝素鈣（速碧林）0.4ml：4100U0.6ml：6150U3.689.6水針劑低分子肝素鈣（立邁青）5000U4.092.1粉針劑依諾肝素鈉（克賽）0.4ml：4000U0.6ml：6000U3.891.0水針劑達肝素鈉（法安明）0.2ml：5000U1.985.0水針劑磺達肝癸鈉（安卓）0.5ml：2.5mgXa因子拮抗劑—水針劑第32頁/共56頁肝素/低分子肝素的局限性肝素（靜脈注射給藥）靜脈注射給藥使得長期應用和/或家庭應用變得不現實有發生肝素誘導的血小板減少癥（HIT）的風險需要監測血小板計數長期應用有導致骨質疏松的風險低分子肝素皮下注射給藥有發生肝素誘導的血小板減少癥（HIT）的風險長期應用有導致骨質疏松的風險第33頁/共56頁磺達肝葵鈉的作用機理磺達肝素是首個化學全合成的肝素類特異戊糖序列類似物，是FXa選擇性抑制劑，磺達肝素通過對ATIII活化，高效增強其FXa的抑制(可高達300倍)而發揮作用，在血漿中，磺達肝癸鈉并不與其他血漿蛋白結合，不會引起HIT（血小板減少）。皮下注射生物利用度為100%，以原型從腎臟排泄。第34頁/共56頁肝素－低分子肝素－磺達肝癸鈉

普通肝素低分子肝素磺達肝癸鈉蛋白、內皮細胞、巨噬細胞高低無

生物利用度(SC)15-30%90%100%

激活血小板強弱無血小板4因子中和強弱無肝素誘導的血小板減少癥（HIT)1%0.1%0%

監測抗凝活性常規非常規不需要骨質疏松癥高低無清除方式網狀內皮/腎臟網狀內皮/腎臟腎臟

半衰期（SC)2h3-5h17h

根據體重調整需要需要不需要

魚精蛋白中和可以部分

不可以第35頁/共56頁華法林–維生素K拮抗劑華法林XaIIaTF/VIIaXIXIXaVIIIaVaII纖維蛋白纖維蛋白原第36頁/共56頁VitK拮抗劑的局限性藥理學性質復雜治療窗窄—很難保持在治療劑量范圍內與很多藥物和食物之間存在相互作用起效慢（需要數天達到有效劑量和數周達到穩定劑量）大出血和微小出血風險第37頁/共56頁直接凝血酶抑制劑：阿加曲班直接滅活凝血酶（因子IIa）的活性，對凝血酶產生沒有直接作用，其作用不依賴于抗凝血酶不但滅活液相凝血酶，還能夠滅活與纖維蛋白血栓結合了的凝血酶阻斷凝血瀑布的正反饋，間接抑制凝血酶的產生治療劑量下對血小板功能無影響，不導致血小板減少癥第38頁/共56頁直接凝血酶抑制劑：比伐盧定是水蛭素來源的水蛭肽-1，無需抗凝血酶，可抑制血塊連接凝血酶，不與血漿蛋白結合，可發揮穩定的抗凝作用，也不引起血栓性血小板減少性紫癜。缺點：口服不易吸收，需注射液給藥，靜脈注射后5min可以達峰。大部分以原形經腎臟排泄，在腎功能正常狀態下半衰期為25min。第39頁/共56頁VIIaVaXIaIXaXaIIaVIIIa激活激活激活激活激活組織因子

水蛭素類纖維蛋白原纖維蛋白XIIa水蛭素抗凝機制美國（FDA）2000年批準比伐盧定應用于非高危急性冠脈綜合征患者的經皮冠狀動脈介入治療中，可以作為普通肝素和血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體阻滯劑的替代藥物第40頁/共56頁理想抗凝藥的特點口服療效可預測治療窗寬固定劑量無需監測與食物、藥物相互作用小第41頁/共56頁新型口服抗凝藥口服的Xa因子抑制劑

利伐沙班、阿哌沙班口服的直接凝血酶抑制劑

達比加群酯第42頁/共56頁XaIIaTF/VIIaXIXIXaVIIIaVaII纖維蛋白纖維蛋白原利伐沙班Rivaroxaban第43頁/共56頁利伐沙班（Rivaroxaban拜瑞妥）主要參數1.分子量4362.作用位點Xa因子3.達到峰值所需時間3h(2~4h)4.半衰期5~13h5.生物利用度(%)806.代謝1/3腎臟(原形)1/3腎臟(活性代謝產物)1/3膽汁7.對凝血指標的影響PT（）、APTT8.劑量10mgqdp.o第44頁/共56頁利伐沙班特殊情況下的應用

性別、年齡

(>18y)、體重10mgqdp.o

不用調整劑量。

腎損害輕度(CCr50–80mL/min)或中度

(CCr30–49mL/min)腎損害，不用調整劑量嚴重(CCr15–29mL/min)腎損害，和中度腎損害患者應慎用。CCr<

15mL/min的患者不推薦使用。肝損害肝病伴凝血障礙和臨床相關性出血危險者禁用。中度肝損害(ChildPugh

B)的肝硬化患者，若無相關凝血障礙，可慎用。其它肝病患者不需劑量調整。不能合并用藥強的CYP3A4誘導劑：Rifampicin唑類抗真菌藥

：除FluconazoleHIV-蛋白酶抑制劑第45頁/共56頁達比加群DabigatranXaIIaTF/VIIaXIXIXaVIIIaVaII纖維蛋白纖維蛋白原達比加群酯

第46頁/共56頁幾種常用抗凝藥物藥物獲批的劑量及適應癥根據腎功能減量（EMA批準）老年人的特殊考慮或既往發生卒中者普通肝素（UFH）根據APTT調整（ACS、PCI、VTE）可用于嚴重腎功能損傷者（CrCl＜15ml/min）低分子肝素（LMWHs）根據分子量和適應癥調整（ACS、PCI、VTE）若CrCl＜30ml/min應減量（如bid減為qd）年齡≧75歲者由1mg/kgbid減量至0.75mg/kg；溶栓者不能給予30mg靜推磺達肝癸鈉2.5mgqd（ACS、VTE）若ACS患者CrCl為20-50ml/min，可考慮給予1.5mgqd，若CrCl＜20ml/min禁用CompanyLoCrgo第47頁/共56頁藥物獲批的劑量及適應癥根據腎功能減量（EMA批準）老年人的特殊考慮或既往發生卒中者維生素K拮抗劑：華法林根據INR調整劑量（房顫、VTE、機械瓣膜置入）老年人需密切監測達比加群110mgbid（不能用于VTE）150mgbid（非瓣膜病房顫，VTE）若CrCl＜30ml/min禁用對于年齡≧75歲的患者，110mgbid顱外大出血發生率并不顯著低于華法林，150mgbid發生率更高利伐沙班20mgqd（VTE前21天15mgbid）（非瓣膜病房顫，VTE）若CrCl為15-49ml/min，給予15mg若CrCl＜15ml/min禁用不需根據年齡調整劑量比伐盧定0.75mg/kg靜推+1.