抗惡性腫瘤藥1第1頁/共30頁抗惡性腫瘤藥第2頁/共30頁抗惡性腫瘤藥三大手段：化療、外科手術(shù)和放射治療化療從姑息性目的向根治目標(biāo)邁進(jìn)抗惡性腫瘤藥正從傳統(tǒng)的細(xì)胞毒類藥物向針對機(jī)制的多環(huán)節(jié)作用的新型抗惡性腫瘤藥發(fā)展腫瘤內(nèi)科學(xué)的進(jìn)步促進(jìn)了腫瘤的治療向綜合治療方向發(fā)展沈陽最好的婦科醫(yī)院/沈陽專業(yè)治療外陰白斑的醫(yī)院/沈陽最專業(yè)的婦科醫(yī)院/沈陽最好泌尿外科醫(yī)院/沈陽最好性病醫(yī)院/沈陽設(shè)施最好的性病醫(yī)院/沈陽好的婦科醫(yī)院/沈陽最權(quán)威婦科醫(yī)院/沈陽最好的外陰白斑醫(yī)院/沈陽最好男科醫(yī)院/第3頁/共30頁一、抗惡性腫瘤藥的藥理學(xué)基礎(chǔ)

（一）藥物分類1.根據(jù)藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)和來源：烷化劑，抗代謝物，抗腫瘤抗生素，抗腫瘤植物藥，激素，雜類2.根據(jù)抗腫瘤作用的生化機(jī)制：干擾核酸生物合成的藥物，直接影響

DNA結(jié)構(gòu)與功能的藥物，干擾轉(zhuǎn)錄過第4頁/共30頁

程和阻止RNA合成的藥物，干擾蛋白質(zhì)合成與功能的藥物，影響激素平衡的藥物，其他3.根據(jù)藥物作用的周期或時相特異性：細(xì)胞周期非特異性藥物（cellcyclenonspecificagents，CCNSA）

細(xì)胞周期特異性藥物（cellcyclespecificagents,CCSA）第5頁/共30頁（二）藥理作用機(jī)制1.細(xì)胞生物學(xué)機(jī)制

腫瘤細(xì)胞的共同特點：與細(xì)胞增殖有關(guān)的基因被開啟或激活，與細(xì)胞分化有關(guān)的基因被關(guān)閉或抑制。故誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞分化，抑制腫瘤細(xì)胞增殖或?qū)е滤劳龅乃幬锞砂l(fā)揮抗腫瘤的作用。第6頁/共30頁第7頁/共30頁

腫瘤細(xì)胞群包括增殖細(xì)胞群和靜止細(xì)胞群

生長比率（growthfraction，GF）：增殖細(xì)胞群與全部腫瘤細(xì)胞群的比值。GF＝增殖細(xì)胞群全部腫瘤細(xì)胞群CCNSA：能殺滅增殖周期各期細(xì)胞。CCSA：僅能殺滅增殖周期某個期的細(xì)胞。第8頁/共30頁

2.生化機(jī)制

干擾核酸生物合成在不同環(huán)節(jié)阻止DNA

的生物合成，屬抗代謝藥。

直接影響DNA結(jié)構(gòu)與功能

干擾轉(zhuǎn)錄過程和阻止RNA合成屬于

DNA嵌入劑

干擾蛋白質(zhì)合成與功能

影響激素平衡抑制某些激素依賴性腫瘤沈陽最好的婦科醫(yī)院/沈陽專業(yè)治療外陰白斑的醫(yī)院/沈陽最專業(yè)的婦科醫(yī)院/沈陽最好泌尿外科醫(yī)院/沈陽最好性病醫(yī)院/沈陽設(shè)施最好的性病醫(yī)院/沈陽好的婦科醫(yī)院/沈陽最權(quán)威婦科醫(yī)院/沈陽最好的外陰白斑醫(yī)院/沈陽最好男科醫(yī)院/第9頁/共30頁（三）耐藥性機(jī)制

天然耐藥性（naturalresistance）

獲得耐藥性（acquiredresistance）

多藥耐藥性（multidrugresistance，MDR）

耐藥性的遺傳學(xué)基礎(chǔ)腫瘤細(xì)胞在增殖過程中有較固定的突變率，每次突變都可導(dǎo)致耐藥性菌株的出現(xiàn)，因此分裂次數(shù)越多，耐藥菌株出現(xiàn)的機(jī)會越大。第10頁/共30頁

耐藥的生化機(jī)制

多個方面：瘤細(xì)胞內(nèi)活性藥物減少（攝取減少，活化降低，滅活增加，外排增加）、藥物作用受體或靶酶的改變、利用更多的替代代謝途徑、瘤細(xì)胞的DNA

修復(fù)增加……第11頁/共30頁

多藥耐藥性的共同特點：一般為親脂性藥物，藥物進(jìn)入細(xì)胞是被動擴(kuò)散，耐藥細(xì)胞中的藥物蓄積少于敏感細(xì)胞，耐藥細(xì)胞膜上常有一種稱為P-糖蛋白（P-glucoprotein，P-p）

的跨膜蛋白，降低胞內(nèi)藥物濃度，又稱藥物外排泵（drugeffluxpump）第12頁/共30頁二、常用抗惡性腫瘤藥物（一）干擾核酸生物合成的藥物這類藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與核酸代謝的必需物質(zhì)葉酸、嘌呤、嘧啶等相似，又稱抗代謝藥，屬作用于S期的周期特異性藥。

1.二氫葉酸還原酶抑制藥

甲氨蝶呤（methotrexate，MTX）化學(xué)結(jié)構(gòu)類似葉酸，與葉酸競爭性抑制二氫葉酸還原酶，使FH2

FH4

DNA合成受阻；第13頁/共30頁也能干擾嘌呤核苷酸的合成蛋白質(zhì)合成障礙。

2.胸苷酸合成酶抑制劑

氟脲嘧啶（fluorouracil，5-FU）在細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)變成5F-dUMP，從而抑制脫氧胸苷酸合成酶影響DNA合成。

3.嘌呤核苷酸互變抑制藥

巰嘌呤（mercaptopurine，6-MP）阻止肌苷酸轉(zhuǎn)變?yōu)橄俸塑账岷网B核苷酸，干擾嘌呤代謝，核酸合成受阻，對S期最顯著。沈陽最好的婦科醫(yī)院/沈陽專業(yè)治療外陰白斑的醫(yī)院/沈陽最專業(yè)的婦科醫(yī)院/沈陽最好泌尿外科醫(yī)院/沈陽最好性病醫(yī)院/沈陽設(shè)施最好的性病醫(yī)院/沈陽好的婦科醫(yī)院/沈陽最權(quán)威婦科醫(yī)院/沈陽最好的外陰白斑醫(yī)院/沈陽最好男科醫(yī)院/第14頁/共30頁

4.核苷酸還原酶抑制劑

羥基脲（hydroxycarbamide，HU）阻止胞苷酸脫氧胞苷酸抑制DNA合成。對S期有選擇性的殺傷作用，可使瘤細(xì)胞集中在G1期，故可用做同步化治療。對慢性粒細(xì)胞性白血病療效顯著。

5.DNA多聚酶抑制藥

阿糖胞苷（cytarabine，Ara-C）影響DNA合成，也滲入到DNA中干擾其復(fù)制細(xì)胞死亡。第15頁/共30頁（二）直接影響DNA結(jié)構(gòu)與功能的藥物

1.烷化劑（alkylatingagents）所含烷基與細(xì)胞的DNA、RNA或蛋白質(zhì)中的親核基團(tuán)起烷化作用，形成交叉聯(lián)結(jié)或脫嘌呤DNA鏈斷裂，下次復(fù)制時又可使堿基配對錯碼，造成DNA結(jié)構(gòu)和功能損害。

屬周期非特異性藥。氮芥雙功能基團(tuán)烷化劑第16頁/共30頁環(huán)磷酰胺（cyclophosphamide，CTX）

經(jīng)肝藥酶活化生成中間產(chǎn)物醛磷酰胺，進(jìn)入腫瘤細(xì)胞分解出磷酰胺氮芥發(fā)揮作用。

噻替哌（thiotepa，TSPA）

白消胺（busulfan）

卡莫司汀（carmustine）透過血腦屏障

2.破壞DNA的鉑類配合物

順鉑（cisplatin）屬周期非特異性藥

卡鉑（carboplatin）第17頁/共30頁

3.破壞DNA的抗生素類

絲裂霉素（mitomycinC）具有烷化作用，抑制DNA復(fù)制，也使部分DNA鏈斷裂，屬周期非特異性藥。

博萊霉素（bleomycin，BLM）與銅或鐵離子絡(luò)合氧分子轉(zhuǎn)成氧自由基DNA鏈斷裂阻止DNA復(fù)制，干擾細(xì)胞分裂繁殖。屬細(xì)胞周期非特異性藥，但對G2期作用強(qiáng)。第18頁/共30頁

4.拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑周期非特異性藥

喜樹堿類（camptothecine，CPT）作用靶點是DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ（TOPO-Ⅰ），干擾DNA的結(jié)構(gòu)和功能。

羥喜樹堿、拓?fù)涮乜稀⒁懒痔乜?/p>

鬼臼毒素衍生物抑制DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ，

依托泊苷、替尼泊苷第19頁/共30頁（三）干擾轉(zhuǎn)錄過程和阻止DNA合成藥物放線菌素（dactinomycin更生霉素DACT）嵌入到DNA雙螺旋中相鄰的鳥嘌呤和胞嘧啶堿基之間，與DNA結(jié)合成復(fù)合體阻礙RNA多聚酶的功能，阻止RNA尤其mRNA的合成。屬周期非特異性藥。多柔比星（doxorubicin，adriamycin）柔紅霉素（daunorubicin，rubidomycin）第20頁/共30頁（四）抑制蛋白質(zhì)合成與功能的藥物

1.微管蛋白活性抑制藥

長春堿類與微管蛋白相結(jié)合，抑制微管聚集，破壞紡錘絲的形成。屬周期特異性藥物，作用于M期，也能干擾蛋白質(zhì)合成和RNA多聚酶，對G1期也有作用。

長春堿（vinblastine）

長春新堿（vincristin）

長春地辛（vindesine）長春瑞賓第21頁/共30頁

紫杉醇類促進(jìn)微管聚合，同時抑制微管解聚防錘體失去正常功能細(xì)胞有絲分裂停止于M期

紫杉醇（paclitaxel）

紫杉特爾（taxotere）

2.干擾核蛋白體功能藥物

三尖杉生物堿類抑制蛋白合成的起始階段，并使核蛋白體分解。周期非特異性藥。

三尖杉紫堿（harringtonine）

高三尖杉紫堿（homoharringtonine）第22頁/共30頁

3.影響氨基酸供應(yīng)的藥物

L-天門冬酰胺酶可水解血清門冬酰胺，使腫瘤細(xì)胞得不到供應(yīng)，生長受抑制。（五）調(diào)節(jié)體內(nèi)激素平衡的藥物雌激素類治療前列腺癌和絕經(jīng)期乳腺癌雄激素類晚期乳腺癌甲羥孕酮酯

他莫昔芬雌激素受體的部分激動劑，抗雌激素藥第23頁/共30頁

糖皮質(zhì)激素類

氨魯米特（aminoglutethimide，AG）特異性抑制雄激素轉(zhuǎn)化為雌激素的芳香化酶，阻止雄激素轉(zhuǎn)變?yōu)榇萍に亍Ｓ糜诮^經(jīng)后晚期乳腺癌。（六）其他三氧化二砷（arsenictrioxide，AsT）促進(jìn)細(xì)胞分化，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡。劇毒藥第24頁/共30頁三、抗惡性腫瘤藥的毒性反應(yīng)

近期毒性：

共有的毒性反應(yīng)出現(xiàn)較早，多發(fā)生在增殖迅速的組織，骨髓抑制、消化道反應(yīng)、脫發(fā)等。

特有的毒性反應(yīng)出現(xiàn)較晚，發(fā)生在長期大量用藥后，累及重要臟器。

遠(yuǎn)期毒性：見于長期生存的患者，有第二原發(fā)惡性腫瘤、不育、致畸。第25頁/共30頁影響免疫功能的藥物免疫系統(tǒng)的主要生理功能是識別、破壞和清除異物，以維持機(jī)體的內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定。當(dāng)免疫功能異常時，可出現(xiàn)免疫病理反應(yīng)，包括變態(tài)反應(yīng)（過敏反應(yīng)）、自身免疫性疾病、免疫缺陷病和免疫增殖病等。第26頁/共30頁機(jī)體免疫系統(tǒng)在抗原刺激下發(fā)生免疫應(yīng)答反應(yīng)：①感應(yīng)期是巨噬細(xì)胞和免疫活性細(xì)胞處理和識別抗原階段；②增殖分化期是免疫活性細(xì)胞被抗原激活后分化增殖并產(chǎn)生免疫活性物質(zhì)的階段；③效應(yīng)期致敏淋巴細(xì)胞或抗體與相應(yīng)靶細(xì)胞或抗原接觸，可產(chǎn)生細(xì)胞免疫或體液免疫效應(yīng)。正常的免疫應(yīng)答反應(yīng)在抗感染、抗腫瘤和抗器官移植排斥方面具有重要意義。藥物通過影響以上的環(huán)節(jié)發(fā)揮免疫抑制或增強(qiáng)的作用。第27