抗菌藥物概論帶講義第1頁，共52頁，2023年，2月20日，星期五定義：對所有病原體，包括微生物、寄生蟲、甚至是腫瘤細胞所致疾病的藥物治療。包括：抗微生物藥抗寄生蟲藥抗癌藥1.化學治療(chemotherapy,化療)第2頁，共52頁，2023年，2月20日，星期五2、抗微生物藥物

定義：用于治療病原微生物所致感染性疾病的藥物。選擇性的作用于病原微生物，抑制或殺滅病原體而對人體細胞幾乎沒有損害。包括：抗菌藥抗真菌藥抗病毒藥第3頁，共52頁，2023年，2月20日，星期五病原微生物抗微生物藥抗菌作用耐藥性抗病能力致病作用

防治作用與不良反應體內過程機體應用各類抗菌藥治療細菌所致疾病過程中，應注意機體、細菌和藥物三者之間在防治疾病中的相互關系。第4頁，共52頁，2023年，2月20日，星期五第一節抗菌藥物的常用術語第5頁，共52頁，2023年，2月20日，星期五一、抗菌藥發展簡史最早的化學治療古希臘人用雄蕨（malefern）作為腸道驅蟲藥古印度人用大風子(chaulmoogra)治療麻風病我國古代人用豆腐霉治療癤、癰16世紀水銀被用于治療梅毒17世紀金雞納樹皮用于治療瘧疾第6頁，共52頁，2023年，2月20日，星期五現代化學治療藥物的發展1935年德國學者Domagk報道紅色染料百浪多息(Prontosil)對鏈球菌及其他細菌感染的小鼠具有保護作用法國學者Trefouels等證明，百浪多息在體內分解為磺胺而起到抗菌效果，磺胺成為第一個抗細菌感染的特效藥而用于臨床，從而開始了化學合成抗菌藥物的時代1940年Florey和Chain繼Fleming（1929）發現了青霉菌培養液的抗菌作用之后，提煉青霉素結晶作為細菌感染性疾病的化學治療，由此開創了抗生素“黃金年代”20世紀60年代以來，半合成抗生素的研究成為熱門70年代以后奎諾酮類80年代新的大環內酯類第7頁，共52頁，2023年，2月20日，星期五二、常用術語抗菌藥(antibacterialdrugs)：對細菌有抑制或殺滅作用的藥物，包括抗生素和人工合成藥物(磺胺類和奎諾酮類)抗生素(antibiotics）：由各種微生物(包括細菌、真菌、放線菌屬)產生的，能殺滅或抑制其他微生物的物質。天然抗生素有微生物產生，人工半合成抗生素是對天然抗生素進行結構改造獲得的半成品。第8頁，共52頁，2023年，2月20日，星期五抗菌譜(antibacterialspectrum)：抗菌藥物的抗菌范圍。臨床選藥的基礎。廣譜抗菌藥：對多種病原微生物有效的抗菌藥，如四環素、氯霉素、第三、四代氟奎諾酮類，廣譜青霉素和廣譜頭孢菌素。窄譜抗菌藥：僅對一種細菌或局限于某屬細菌有抗菌作用的藥物，如異煙肼僅對結核桿菌有作用，而對其他細菌無效。第9頁，共52頁，2023年，2月20日，星期五抑菌藥(bacteriostaticdrugs)：僅具有抑制細菌生長繁殖而無殺滅細菌作用的抗菌藥物，如四環素類、紅霉素類、磺胺類等。殺菌藥(bactericidaldrugs)：具有殺滅細菌作用的抗菌藥物，如青霉素類、頭孢菌素類、氨基苷類等抗生素。第10頁，共52頁，2023年，2月20日，星期五最低抑菌濃度(minimalinhibitoryconcentration,MIC)：測定抗菌藥物抗菌活性大小的一個指標。指的是在體外培養細菌18-24小時后能抑制培養基內病原菌生長的最低藥物濃度。最低殺菌濃度(minimumbactericidalconcentration,MBC)：是衡量抗菌藥物抗菌活性大小的指標。能夠殺滅培養基內細菌或使細菌數減少99.9%的最低藥物濃度稱為最低殺菌濃度。第11頁，共52頁，2023年，2月20日，星期五化療指數(chemotherapeuticindex,CI)：評價化學治療藥物有效性和安全性的指標。常用化療藥物的半數致死量LD50與治療感染動物的半數有效量ED50之比來表示：LD50/ED50。或者用5%的致死量LD5與95%的有效量EC95之比來表示：LD5/ED95.抗菌后效應(postantibioticeffect,PAE)：細菌與抗生素短暫接觸，抗生素濃度下降，低于MIC或消失后，細菌生長仍受到持續抑制的效用。首次接觸效應(firstexposeeffect)：抗菌藥物在初次接觸細菌時有強大的抗菌效應，再度接觸或連續與細菌接觸，并不明顯地增強或再次出現這種明顯的效應，需要間隔相當時間（數小時）以后，才會再起作用。第12頁，共52頁，2023年，2月20日，星期五第二節抗菌藥物的作用機制第13頁，共52頁，2023年，2月20日，星期五抗菌藥物的作用機制主要是通過特異性干擾細菌的生化代謝過程，影響其結構和功能，使其失去正常生長繁殖的能力而達到抑制或殺滅細菌的作用。第14頁，共52頁，2023年，2月20日，星期五１、抑制細菌細胞壁的合成細胞壁作用細胞壁的基本成分-肽聚糖(peptidoglycan)，或稱黏肽胞壁黏肽的生物合成分胞漿內、胞漿膜、胞漿膜外三個連貫的過程細菌細胞壁缺損：受菌體內高滲透壓的影響，水分不斷滲入至胞漿內，使細菌膨脹、變形，在自溶酶的作用下破裂溶解而死亡。第15頁，共52頁，2023年，2月20日，星期五革蘭陽性（G+)菌細胞壁堅厚，肽聚糖含量大約占細胞壁干重的50%~80%細菌細胞壁的特點：第16頁，共52頁，2023年，2月20日，星期五革蘭陰性(G-)菌細胞壁比較薄，肽聚糖僅占1%~10%，在肽聚糖層外有外膜，由磷脂、脂多糖及一組特異蛋白組成，它是陰性菌對外界的保護屏障第17頁，共52頁，2023年，2月20日，星期五２、影響胞漿膜通透性胞漿膜結構與功能：由類脂質和蛋白質分子構成的半透膜，具有滲透屏障及運輸物質的功能與胞漿膜中磷脂結合多粘菌素E與真菌胞漿膜中麥角固醇結合制霉菌素、兩性霉素B第18頁，共52頁，2023年，2月20日，星期五細菌核糖體為70S（30S、50S亞基），哺乳動物為80S(40S、60S亞基）抗菌藥對菌體的核糖體高度選擇性3、抑制細菌蛋白質的合成第19頁，共52頁，2023年，2月20日，星期五細菌蛋白質的合成過程：始動階段第20頁，共52頁，2023年，2月20日，星期五肽鏈延伸肽鏈終止第21頁，共52頁，2023年，2月20日，星期五1.起始階段：阻止30S亞基和70S亞基合成始動復合物氨基苷類2.肽鏈延伸階段：與核蛋白體30S亞基結合，阻止氨基酰t-RNA進入30S亞基A位四環素類3.終止階段：阻止終止因子與A位結合，使合成的肽鏈不能從核糖體釋放出來，致使核糖體循環受阻，合成不正常無功能的肽鏈氨基苷類第22頁，共52頁，2023年，2月20日，星期五４、影響核酸和葉酸代謝抑制DNA回旋酶，使DNA復制受阻，導致DNA降解及細菌死亡：喹諾酮類抑制RNA多聚酶，從而阻斷mRNA的合成：利福霉素類核酸類似物抗病毒藥物阿糖腺苷(vidarabine)、更昔洛韋（ganciclovir）等抑制病毒DNA合成的酶，使病毒復制受阻，發揮抗病毒作用。第23頁，共52頁，2023年，2月20日，星期五葉酸的合成蝶啶＋對氨基苯甲酸(PABA)二氫蝶酸二氫蝶酸＋谷氨酸二氫葉酸二氫葉酸四氫葉酸（一碳單位載體的輔酶參與了嘧啶核苷酸和嘌呤核苷酸的合成）磺胺類與PABA競爭二氫碟酸合成酶，影響細菌體內的葉酸代謝，由于葉酸缺乏，細菌體內核苷酸合成受阻。第24頁，共52頁，2023年，2月20日，星期五第三節細菌耐藥性第25頁，共52頁，2023年，2月20日，星期五１、細菌耐藥性的產生細菌耐藥性(bacterialresistance)是細菌產生對抗生素不敏感的現象，產生原因是細菌在自身生存過程中的一種特殊表現形式。第26頁，共52頁，2023年，2月20日，星期五２、耐藥性的種類固有耐藥(intrinsicresistance)：又稱天然耐藥，由細菌染色體基因決定，代代相傳，不會改變。如鏈球菌對氨基苷類抗生素天然耐藥；腸道G-桿菌對青霉素G天然耐藥；銅綠假單孢菌對多數抗生素不敏感獲得性耐藥(acquiredresistance)：由于細菌與抗生素接觸后，由質粒介導，通過改變自身的代謝途徑，使其不被抗生素殺滅。如金黃色葡萄糖球菌產生β-內酰胺酶而對β-內酰胺類抗生素耐藥。第27頁，共52頁，2023年，2月20日，星期五3、耐藥的機制１)產生滅活抗菌藥物的酶耐藥性產生的最重要機制之一，使抗菌藥物在與細菌作用之前即被酶破壞而失去抗菌活性β-內酰胺酶：使青霉素類和頭孢菌素類的-內酰胺環水解而滅活氨基苷類抗生素鈍化酶：乙酰化酶，腺苷化酶，核苷化酶，磷酸化酶，將乙酰基，腺苷酰基和磷酰基連接到氨基苷類的氨基或羥基上其他酶類：細菌產生氯霉素乙酰轉移酶滅活氯霉素；酯酶滅活大環內酯類抗生素；金黃色葡萄球菌產生核苷轉移酶滅活林可霉素第28頁，共52頁，2023年，2月20日，星期五3、耐藥的機制２)抗菌藥物作用靶位的改變(1)改變了細胞內膜上與抗生素結合部位的靶蛋白，降低與抗生素的親和力，使抗生素不能與其結合。如肺炎鏈球菌對青霉素的高度耐藥(2)產生一種新的原來敏感菌沒有的靶蛋白，使抗生素不能與新的靶蛋白結合。如耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)多個青霉素結合蛋白2a(PBP2a)。(3)靶蛋白數量的增加。如腸球蛋白對β-內酰胺類的耐藥性是既產生β-內酰胺酶又增加青霉素結合蛋白的量，同時降低青霉素結合蛋白與抗生素的親和力，形成多重耐藥機制。第29頁，共52頁，2023年，2月20日，星期五3、耐藥的機制３)改變細菌外膜通透性細菌接觸抗生素后，可以通過改變通道蛋白(porin)的性質和數量來降低細菌的膜通透性而產生獲得性耐藥。細菌外膜通道蛋白：OmpF和OmpC組成非特異性跨膜通道；多次接觸抗生素后，菌株突變，OmpF通道蛋白丟失，導致β-內酰胺類、奎諾酮類等藥物進入菌體內減少第30頁，共52頁，2023年，2月20日，星期五某些細菌能將進入菌體的藥物泵出體外，這種泵因需能量，故稱主動流出系統(activeeffluxsystem)4)影響主動流出系統3、耐藥的機制第31頁，共52頁，2023年，2月20日，星期五抗生素外排泵穿透G-菌的內膜和外膜示意圖第32頁，共52頁，2023年，2月20日，星期五FluorescentFluorescent+Phasecontrastdoxorubicinwithdrawnfor6hdoxorubicincontrolindomethacinSC236第33頁，共52頁，2023年，2月20日，星期五４、耐藥基因的轉移方式獲得性耐藥可通過突變或垂直傳遞，更多見的是水平轉移，即通過轉導、轉化、結合等方式將耐藥性從供體細胞轉移給其他細菌。第34頁，共52頁，2023年，2月20日，星期五４、耐藥基因的轉移方式突變(mutation):對抗生素敏感的細菌因編碼某個蛋白的基因發生突變，導致蛋白質結構的改變，不能與相應的藥物結合或結合能力降低。回旋酶基因突變－－－奎諾酮類RNA聚合酶基因突變－－－利福平第35頁，共52頁，2023年，2月20日，星期五４、耐藥基因的轉移方式轉導(transduction):由噬菌體(phage)完成，由于噬菌體的蛋白外殼上摻有細菌DNA，如這些遺傳物質含有藥物耐受基因，則新感染的細菌將獲得耐藥，并將此特點傳遞給后代。第36頁，共52頁，2023年，2月20日，星期五４、耐藥基因的轉移方式轉化(transformation):敏感細菌將環境中的游離DNA(來自其他細菌)摻進敏感細菌的DNA中，使其表達的蛋白質發生部分的改變，這種轉移遺傳信息的方式叫做轉化。轉化的典型代表：耐青霉素的肺炎球菌產生不同的青霉素結合蛋白(PBPs),該PBPs與青霉素的親和力低。對編碼的PBPs的基因進行核酸序列分析，發現有一段外來的DNA.第37頁，共52頁，2023年，2月20日，星期五４、耐藥基因的轉移方式接合(conjugation):細菌間通過性菌毛或橋接進行基因傳遞的過程。編碼多重耐藥基因的DNA可經此途徑轉移，是耐藥擴散的及其重要的機制之一。可轉移的遺傳物質中含有質粒的兩個不同的基因編碼部位：編碼耐藥部分－耐藥決定質粒(R-determinantplasmid)編碼接合所必需的基因－耐藥轉移因子(resistancetransferfactor)第38頁，共52頁，2023年，2月20日，星期五５、多重耐藥的產生與對策(1)多重耐藥的概念

多重耐藥(multidrugresistance,MDR)是指細菌對多種藥物耐藥，又稱為多藥耐藥。第39頁，共52頁，2023年，2月20日，星期五(２)產生多重耐藥的主要細菌和機制

甲氧西林耐藥金黃色葡萄球菌與甲氧西林耐藥凝固酶陰性的葡萄球菌，青霉素耐藥肺炎球菌，萬古霉素耐藥腸球菌，對三代頭孢菌素耐藥的G-桿菌，對碳青霉素烯耐藥的銅綠假單胞菌，對奎諾酮耐藥的大腸埃希菌。第40頁，共52頁，2023年，2月20日，星期五(３)控制細菌耐藥的措施可用一種抗菌藥物的感染不用多種抗菌藥物聯合窄譜抗菌藥可控制的感染不用廣譜抗菌藥物嚴格掌握抗菌藥物的預防應用、局部使用的適應癥，避免濫用醫院內對耐藥菌感染的患者應采取相應的消毒隔離措施，防治細菌的院內交叉感染對抗菌藥物要嚴加管理，抗菌藥物的購買和使用必須憑醫生處方第41頁，共52頁，2023年，2月20日，星期五第四節抗菌藥物合理應用原則第42頁，共52頁，2023年，2月20日，星期五１、盡早確定病原菌２、按適應證選藥藥物的抗菌譜、藥效學和藥動學差異患者狀況第43頁，共52頁，2023年，2月20日，星期五３、抗菌藥物的預防應用預防風濕熱的發作—芐星青霉素、普魯卡因青霉素流行性腦膜炎發病季節－磺胺嘧啶進入瘧疾區的人群－乙胺嘧啶與磺胺多辛復方制劑心臟病患者（風濕性、先天性、動脈硬化等）口腔、尿路及心臟手術前—青霉素復雜外傷、戰傷和閉塞性脈管炎患者需進行截肢手術時，防止氣性壞疽—青霉素胃腸道、胸腹部手術后第44頁，共52頁，2023年，2月20日，星期五４、抗菌藥物的聯合應用抗菌藥聯合應用的目的1.利用協同作用提高療效2.延遲或減少耐藥菌的出現，并減輕毒副反應3.對混合感染或不能作細菌學診斷時可擴大抗菌范圍第45頁，共52頁，2023年，2月20日，星期五４、抗菌藥物的聯合應用聯合用藥必須有明確的指征病因未明的嚴重感染；單一抗菌藥不能控制的混合感染及嚴重感染；結核病、慢性骨髓炎需長期用藥治療其他：治療隱球菌腦膜炎，合用兩性霉素B及氟胞嘧啶，可減少前者的用量，降低毒性。大劑量的青霉素治療細菌性腦膜炎的時候可以加入磺胺等第46頁，共52頁，2023年，2月20日，星期五聯合用藥的四種可能結果協同作用拮抗作用相加作用無關或相加作用第47頁，共52頁，2023年，2月20日，星期五抗菌藥根據作用性質可分為：Ⅰ類：