第三章藥物代謝動力學一、什么是藥物代謝動力學的基本過程？藥物代謝動力學是研究藥物吸收、分布、代謝、排泄過程，并運用數學原理和方法闡述藥物在機體內的量變規律。二藥物分子跨膜轉運的方式有哪些？被動轉運簡單擴散(脂溶性擴散)脂溶性物質直接溶于膜的類脂而通過1、轉運速度與藥物脂溶性(Lipidsolubility)成正比2、順濃度差，不耗能。3、轉運速度與濃度差成正比4、轉運速度與藥物解離度(pKa)有關酸性藥(Acidicdrug):HA+DH++A--堿性藥(Alkalinedrug):BH+DH++B(分子型)1、堿性環境平衡正向移動2、酸性環境平衡逆向移動離子障(iontrapping):離子型藥物：極性高，親水，不溶于脂，不通過細胞膜分子型藥物：極性低，疏水，溶于脂，可通過細胞膜PH值對弱酸性或弱堿性藥物的影響結論：?弱酸性藥物易從偏酸性環境轉移到偏堿性環境?弱堿性藥物易從偏堿性環境轉移到偏酸性環境某人過量服用苯巴比妥（酸性藥）中毒，有何辦法加速腦內藥物排至外周,并從尿內排出？跨膜轉運的意義1、藥物吸收、分布、排泄，本質上是一種跨膜轉運。2、當弱酸性藥物如阿司匹林過量中毒時，使用碳酸氫納堿化血液，促使藥物排泄，是一種常用的解救措施。3、哺乳婦女禁忌使用嗎啡、阿托品等弱堿性藥物。為什么？（提示：血液較乳汁偏堿性）濾過（水溶性擴散）水溶性小分子藥物通過細胞膜的水通道，受流體靜壓或滲透壓的影響腸粘膜上皮細胞及其它大多數細胞膜孔道4~8A（=10-10m），僅水、尿素等小分子水溶性物質能通過，分子量＞100者即不能通過。腎小球毛細血管內皮孔道約40A，除蛋白質外，血漿中的溶質均能通過載體轉運。主動轉運：需依賴細胞膜內特異性載體轉運，如5-氟脲嘧啶、甲基多巴等.特點：1、逆濃度梯度，耗能2、特異性（選擇性）3、飽和性4、競爭性5、易化擴散易化擴散，需特異性載體，如：Glucose,順濃度梯度，不耗能三、藥物體內過程有哪些？吸收，即從給藥部位進入全身血液循環。口服給藥吸收部位主要在小腸停留時間長，經絨毛吸收面積大；毛細血管壁孔道大，血流豐富；pH5-8，對藥物解離影響小胃腸道各部位的吸收面大小(m2)口腔0.5-1.0；直腸0.02；胃0.1-0.2；小腸100；大腸0.04-0.07首過消除口服藥物吸收后經門靜脈進入肝臟，可因腸壁及肝臟的大量結合，貯存和代謝、滅活，使首次進入體循環的藥量減少，藥效降低的現象。如：硝酸甘油須舌下含服，利多卡因須注射給藥。靜脈注射給藥直接將藥物注入血管肌肉注射和皮下注射被動擴散，吸收快而全；毛細血管壁孔半徑40A，大多水溶性藥可濾過呼吸道吸入給藥(Inhalation)氣體和揮發性藥物(全麻藥)直接進入肺泡，吸收迅速肺泡表面積大(100-200m2)；血流量大(肺毛細血管面積80m2)經皮給藥(Transdermal)脂溶性藥物可通過皮膚進入血液。硝苯地平貼皮劑、硝酸甘油。S,富’?B?普^浙風*廠1井2,毋商pH3，目B卿苫tffiB狷苫汗汁、」/目燼晞山苫椅治齡勃沏?布丑BuSS?亶蒞*肅膏治——F時毒*肅itffiB-fl-目燼Mn}^D>s茹汕廠覆評詈富。DrD2糧雌T險普mp醐川。sail、喊宜滸m^ffiMs。DHi'3H^°BSM.r汁帶’ffi票畝’dpt瞟aa2,ffiKs醐s險普耳4毋育奮丑。3，成4蟬毋旃卸、gBa^^aa4,田濟-、is-、SSWMW1胎盤屏障一胎毛細血管內皮對藥物轉運的選擇性-一脂溶度、分子大小是主要影響因素（＜MW600易通過；＞1000不能）—母血pH=7.44;胎血pH=7.30。一弱堿性藥物易從母親進入到胎血內。一胎盤有代謝（如氧化）藥物的功能一轉運方式和其它細胞相同：簡單擴散代謝（Metabolism）；生物轉化（Biotransformation）部位：主要在肝臟，其它如胃腸、肺、皮膚、腎結果：有活性----無活性----滅活（滅活代謝）無活性一有活性----活化（活性代謝）有活性----活性增強…毒性（致死性代謝）I相反應（PhaseI）:氧化、還原、水解引入或脫去基團（-OH、-CH3、-NH2、-SH）II相反應（PhaseII）:結合內源性葡萄糖醛酸、硫酸、醋酸等與藥物或I期反應的代謝物結合生成極性很高的代謝產物藥物氧化代謝（Oxidation）1、細胞色素P450單氧化酶系2、肝藥酶藥酶誘導劑（Induction）:苯巴比妥苯妥英、利福平等藥酶抑制劑（Inhibition）:西米替丁、異煙肼等藥酶誘導劑和藥酶抑制劑對藥物代謝的影響排泄(Excretion)途徑腎臟(主要)；消化道；肺；皮膚；唾液；乳汁等腎排泄腎小球濾過；腎小管重吸收；腎小管分泌競爭性分泌丙磺舒為弱酸性藥，通過酸性藥物轉運機制經腎小管分泌，競爭性抑制同一機制排泄的其他酸性藥。如丙磺舒和青霉素合用，由于經同一分泌機制排泄，使青霉素排泄減慢。肝腸循環藥物經過肝臟代謝后，經膽管排入十二指腸又經過腸粘膜吸收，經肝臟代謝進入十二指腸的過程。肝腸循環的意義是增加了藥物作用的持續時間。四、什么是房室模型？房室模型1、視身體為一系統，按動力學特點分若干房室2、為假設空間，與解剖部位或生理功能無關3、轉運速率相同的部位均視為同一房室4、因藥物可進、出房室，故稱開放性房室系統5、開放性一室模型和開放性二室模型為常見一房室模型：體內藥物瞬時在各部位達到平衡，即給藥后血液中依度和全身各組織器官部位濃度迅即達到平衡

五、如何理解血藥濃度隨時間的動態變化？Ill五、如何理解血藥濃度隨時間的動態變化？Ill潛伏期；作用持續期；殘留期；C-T曲線上升相；Cmax;C-T曲線下降相的概念。六、絕對或相對生物利用度的概念及其意義？生物利用度是指藥物制劑被機體吸收的程度和吸收速率的一種量度，與生產工藝、制劑方面有關。生物利用度(Bioavailability)是藥物到達全身血循環內的相對量和速度絕對生物利用度：相對生物利用度：不同制劑AUC比較F=(AUC受試制劑/AUC標準制劑)x100%生物利用度(Bioavailability)的意義是藥物在更換不同廠家時或同一廠家更換不同批號時，生物利用度不同。是藥品吸收和藥品質量控制的評價指標之一。什么是表觀分布容積，其意義如何？表觀分布容積是藥物在體內分布是不均勻的。當達平衡時，體內藥量與血藥濃度的比值稱之為表觀分布容積Vd=FD/CVd非體內生理空間推測藥物在體內的分布范圍一個70mg體重的正常人，若V=5L左右時表示藥物分布在血漿中，若V=10?20L時，則分布于全身體液中，；若V>40L則表示藥物分布到組織器官中V越小，藥物排泄越快，在體內存留時間越短；▼越大，藥物排泄越慢，在體內存留時間越長。2、計算用藥劑量：Vd=FD/C二、血漿清除率(PlasmaClearanceCL)是藥物體內消除的一個重要指標.單位時間內多少容積血漿中的藥物被清除，反映肝腎功能單位：L/h或ml/minCL=CL腎臟+CL肝臟+CL其它計算公式：CL=D/AUC七、如何理解消除動力學？消除動力學dC/dt=-kCn一級消除動力學n=1dC/dt=-kC一級消除動力學轉運(消除)速度與濃度差成正比零級動力學藥物達一定濃度，機體消除能力達最大后的消除動力學。因消除能力飽和，單位時間消除藥量不變，消除速度不再與藥物濃度有關.八、什么是半衰期的概念及其意義？1、消除半衰期(Half-life,T1/2)血漿藥物濃度消除一半所需時間.一級消除動力學T1/2=0.693/kT1/2與濃度無關，為恒定值零級消除動力學

藥物達一定濃度，機體消除能力達最大后的消除動力學。T1/2=0.5，C0/k為一變量。半衰期的意義意義：①反映藥物消除速度的快慢；②決定給藥間隔時間;③預測到達穩態血藥濃度的時間；④反映停藥后藥物在體內的殘留時間；⑤藥物分類的依據。九、如何理解多次給藥后，血藥濃度的動態變化？III九、如何理解多次給藥后，血藥濃度的動態變化？III一、多次給藥(Constantrepeatedadministrationofdrugs)穩態血藥濃度(Steady-stateconcentration)目的：多次給藥使血藥濃度達有效范圍。如某病人病情危急，需立即達到穩態濃度以控制，應如何給藥1、加大劑量2、縮短給藥間隔時間3、其它方法一催眠藥20mg.病人服藥后經8小時后醒來.此時藥物濃度是1.25mg.問藥物的半衰期是多少?（若半衰期為1小時.問藥物的最大殘留濃度是多少?第四章影響藥物作用的因素第一節藥物方面的因素PharmaceuticalFactors藥代動力學性藥物相互作用1、四環素+Fe2+、Ca2+發生絡合，吸收2、阿司匹林+2、阿司匹林+香豆素類血漿蛋白結合出血;3、藥物代謝的誘導和抑制。藥效動力學性藥物相互作用1、生理性拮抗和協同咖啡因+催眠藥興奮或鎮靜作用2、受體水平的拮抗和協同B阻滯劑+Adr3、干擾神經遞質的轉運三環類抑制NA再攝取第二節機體方面的因素BiologicalFactors一、AGE（年齡）1、小兒的藥物代謝清除率較高2、小兒對藥物較敏感3、發育階段，易受藥物影響4、老年的器官功能降低5、對藥物敏感性增高二SIZE/OBESITY（體重和肥胖）影響分布容積，影響清除率1、性別3、藥物反應和藥物代謝酶活性有性別差異。酒精在女性代謝較男性慢（女性更易發生中毒反應；女性對特非那定（terfenadine，抗組胺藥）的心臟毒性更敏感。激素作用：雌、孕激素抑制藥物代謝?女性對藥物的清除能力多比男性弱，如女性利眠寧T1/2為男性的2倍2、DISEASE（疾病）肝臟疾病：影響PK，肝實質損傷酶活性降低，肝組織結構紊亂血流量改變腎臟疾病：影響PK，降低腎臟血流量/GFR減少腎排泄3、個體差異（1）高敏性：有些個體對藥物反應非常敏感，所需藥量低于常用量。（2）低敏性：又稱耐受性，有些個體需要使用高于常用量的藥量方能出現藥效。包括：變態反應（過敏反應）；特異質反應等。（3）藥物反應變異：致敏反應；藥物性變態反應；耐受性：機體對藥物反應性;耐藥性：病原體或腫瘤細胞對藥物的敏感性。4、安慰劑效應及其原因分析（1）有效達30%以上，疼痛、咳嗽、焦慮、緊張、感冒等。心絞痛和心衰的控制有效。（2）不良反應30%，嗜睡、頭暈、乏力、注意力分散、惡心、口干，腹痛、腹瀉、白細胞-等（3）源于醫患關系、治療手段和醫生對病人的心理影響生理依賴性：生理（身體）依賴性是指大多數具有依賴性特征的藥物經過反復使用所造成的一種適應狀態，用藥者一旦停藥，將發生一系列生理功能紊亂，稱戒斷綜合征（withdrawalsyndrome）o精神依賴性精神依賴性是指使人產生一種對藥物欣快感的渴求，這種精神上不能自制的強烈欲望驅使濫用者周期性或連續地用藥。精神依賴性與身體依賴性的主要不同點是前者在停藥后不出現嚴重的戒斷癥狀。Drugaddiction(藥物成藥物成癮是指強迫性、失去控制的用藥行為，是藥物的精神依賴性和身體依賴性共同造成的結果。醫生每用一次藥，就可能：1、產生副作用；2、維持藥物作用相當時期；3、引起毒性反應；4、給以正確的治療；5、給以應當禁忌的病人；6、劑量過大；7、劑量過小；8、給藥間隔時間正確；9、給藥間隔時間不當；10、僅產生安慰劑效應等等。第二章藥物效應動力學、名詞解釋藥物作用選擇性治療作用不良反應副作用毒性反應后遺效應繼發效應變態反應閾劑量極量常用量效價強度效能安全范圍治療指數激動藥拮抗藥部分激動藥受體向上調節受體向下調節二、選擇題藥物作用是指（）A.藥理效應B.藥物具有的特異性作用C.對不同臟器的選擇性作用D.藥物與機體細胞間的初始反應E.對機體器官興奮或抑制作用藥物半數致死量（LD50）是指（）A.致死量的一半B.中毒量的一半C.殺死半數病原微生物的劑量殺死半數寄生蟲的劑量E.引起半數動物死亡的劑量藥物治療劑量時出現的與治療目的無關的作用是（）A.不良反應B.副作用C.后遺效應D.繼發反應E.過敏反應藥物作用的基本表現形式不包括（）A.興奮性改變B.新陳代謝改變C.適應性改變D.產生新的機能活動抑制性改變藥物產生副作用的藥理學基礎是（）A.藥物選擇性低B.藥物的劑量太大C.用藥時間過久D.藥物代謝過慢E.藥物分布廣可表示藥物的安全性的參數是（）A.最小有效量B.極量C.治療指數D.半數致死量E.效價藥物的質反應的ED50是指藥物（）A.引起最大效應50%的劑量B.引起50%動物陽性效應的劑量C.和50%受體結合的劑量D.達到50%有效血濃度的劑量E.引起50%動物中毒的劑量肌注阿托品治療腸絞痛，引起口干稱為（）A.治療作用B.后遺效應C.變態反應D.毒性反應E.副作用以下哪項不屬不良反應（）A.久用四環素引起偽膜性腸炎B.服用麻黃堿引起中樞興奮癥狀肌注青霉素G鉀鹽引起局部疼痛D.眼科檢查用后馬托品后瞳孔散大E.以上都不是鏈霉素引起永久性耳聾屬于（）A.毒性反應B.高敏性C.副作用D.后遺癥狀E.治療作用藥物的內在活性是指（）A.藥物的脂溶性高低B.藥物對受體親和力大小C.藥物水溶性大小受體激動時的反應強度E.藥物穿透生物膜的能力一個效價高，效能強的激動劑應是（）A.高脂溶性，短半衰期B.高親和力，高內在活性C.低親和力，低內在活性D.低親和力，高內在活性高親和力，低內在活性幾種藥物相比較時，藥物的LD50愈大則其（）A.毒性愈大B.毒性愈小C.安全性愈小D.安全性愈大E.治療指數愈高下列關于藥物副作用的敘述錯誤的是（）A.治療劑量時出現的與治療目的無關的反應B.難以避免，停藥后可恢復C.出現較輕與治療無關的反應D.常因藥物作用選擇性低引起E.常因劑量過大引起從一條已知的量效曲線上看不出哪一項內容（）A.最小有效濃度B.最大有效濃度C.最小中毒濃度D.半數有效濃度E.最大效能三、填空題藥物的基本作用表現為和兩種類型。藥物的不良反應有、、、、和等。藥物的治療作用分為和。與藥理作用無關，與機體反應相關的不良反應有和。長期應用激動藥，可使相應受體，這種現象稱為。它是機體對藥物產生的原因之一。四、問答題藥理效應與治療效果的概念是否相同？為什么？從藥物量效曲線上可以獲得那些與臨床用藥有關的資料。3試述受體激動藥、拮抗藥和部分激動藥的主要特點。4.效價強度與效能在臨床用藥上有何意義？參考答案一、名詞解釋藥物作用選擇性：大多數藥物只對某些組織器官發生明顯作用，而對其他組織作用很小或毫無作用。治療作用：凡符合用藥目的或能達到防治效果的作用。不良反應：凡不符合用藥目的，甚至給病人帶來痛苦的作用。副作用：藥物在治療劑量時出現與治療目的無關的作用。毒性反應：藥物使機體產生病理變化或有害的反應，多數藥物的毒性反應是由于劑量過大，用藥時間過長或機體的敏感性過高引起的。后遺效應：停藥后血漿藥物濃度已降至閾濃度以下時殘存的生物效應。繼發效應：是藥物發揮治療作用的不良后果，繼發于藥物治療作用之后的一種不良反應，又稱治療矛盾。變態反應：又稱過敏反應，是與藥理作用無關的病理性免疫反應。閾劑量：又稱最小有效量，是剛引起效應的劑量。極量：又稱最大治療量，能引起最大效應而不發生中毒的劑量。常用量：比閾劑量大，比極量小的劑量。效價強度：表示藥物達到一定效應時所需要的劑量。效能：藥物產生最大效應的能力。當達到最大效應后，若繼續增加劑量或濃度，效應不再增加。安全范圍：指最小有效量和最小中毒量之間的距離。治療指數：動物半數致死量和半數有效量的比值，即LD50/ED50。指數愈大，藥物的安全性愈高