蝴蝶效應VS長沙匹茲堡第一頁，共90頁。2013，UPMC排名全美第十佳醫院2014，UPMC排名全美第十二佳醫院第二頁，共90頁。第三頁，共90頁。丙肝新藥索非布韋片（Sovaldi）FDA批準的2013年最為重磅的藥物單片1000美元，12周的療程，總費用12萬美金第四頁，共90頁。創新是人類進步的動力

真金白銀第五頁，共90頁。幾個基本概念什么是新藥？藥物臨床試驗的目的？什么是GCP?中國和歐美的差距在哪里？第六頁，共90頁。藥物臨床試驗的數據記錄和質量控制March13,2015第七頁，共90頁。中美新藥審批的對比美國FDA

2012財年共批準了35個新藥（最近10年平均每年批準26個）中國2012年受理新注冊申請8880個，批準新藥421個，批準臨床試驗703項——E藥臉譜網，丁香園

臨床試驗的高標準和高額費用是制約新藥研發的瓶頸之一第八頁，共90頁。2010-2014年中國化藥新藥申報受理情況第九頁，共90頁。2010-2014年中國化藥新藥批準上市數量第十頁，共90頁。一個新藥上市失敗的原因第十一頁，共90頁。數據記錄和質量控制是決定

藥物臨床試驗成敗的最后屏障

第十二頁，共90頁。Viagra起死回生1991年4月，心血管“新藥”Sildenafil臨床研究宣告失敗1998年3月，Viagra獲得美國FDA的上市許可一個失敗的“新藥”通過嚴謹的數據記錄和質量控制起死回第十三頁，共90頁。Iressa力挽狂瀾Ⅲ期臨床研究-ISELC（IRESSASurvivalEvaluationinLungCancer）結果卻表明：無論對腺癌患者，還是對其他類型肺癌患者，吉非替尼與安慰劑相比未能延長生存期第十四頁，共90頁。Iressa力挽狂瀾良好的數據記錄拯救了Iressa，亞組分析發現：亞裔人群中，女性、不吸煙的NSCLC患者接受吉非替尼治療的療效較好Iressa(Gefitinib)成為第一個獲準上市治療晚期非小細胞肺癌(NSCLC)的分子靶向藥物第十五頁，共90頁。數據記錄的作用記錄是安全性、有效性的評價和報告依據,也是遵循GCP的證據,只有存在記錄:才能證明相關行為發生過；才能在發生任何問題時追根溯源；才能證明試驗是嚴格按照GCP、有關法規、SOP及試驗方案進行的。第十六頁，共90頁。Nodocumentisnothing

沒有記錄就沒有發生第十七頁，共90頁。數據的要求試驗方案－原始記錄－CRF－數據庫-統計報告-總結報告一致性準確性什么是原始記錄？電子病歷、日記卡是不是原始記錄？第十八頁，共90頁。某高血壓新藥研究中，原始文件有：知情同意書患者病歷血壓記錄檢查報告：實驗室及ECG報告藥物標簽收集表ABPM報告及患者日記第十九頁，共90頁。GCP中關于數據記錄的內容（一）第二十七條研究者應保證將數據真實、準確、完整、及時、合法地載入病歷和病例報告表“真實、準確”的概念“完整”的定義多久算“及時”“合法”指的是什么法律第二十頁，共90頁。GCP中關于數據記錄的內容（二）第四十九條臨床試驗中各種實驗室數據均應記錄或將原始報告復印件粘貼在病例報告表上，在正常范圍內的數據也應具體記錄。對顯著偏離或在臨床可接受范圍以外的數據須加以核實。檢測項目必須注明所采用的計量單位常見的問題（檢驗科誤差、標本溶血、月經干擾、姓名拼寫錯誤……）

第二十一頁，共90頁。GCP中關于數據記錄的內容（三）第五十三條數據管理的目的在于把試驗數據迅速、完整、無誤地納入報告，所有涉及數據管理的各種步驟均需記錄在案，以便對數據質量及試驗實施進行檢查。用適當的程序保證數據庫的保密性，應具有計算機數據庫的維護和支持程序。

第二十二頁，共90頁。GCP中關于數據記錄的內容（四）第六十六條多中心試驗的計劃和組織實施要考慮以下各點：（八）數據資料應集中管理與分析，應建立數據傳遞、管理、核查與查詢程序；CRF表做3聯還是2聯？組長單位要不要保留一聯CRF表？

第二十三頁，共90頁。ICH-GCP關于數據記錄的內容（一）研究者應當保證給申辦者的病歷報告表和所有需要的報告中的數據的準確性、完整性、易辨性和及時性GCP中來自源文件的數據應當與源文件一致，如由不一致應作出解釋研究者/研究機構應當按《實施臨床試驗的基本文件》所述和適用管理要求保存試驗文件。研究者/研究機構應當采取措施防止這些文件的以外或過早破壞第二十四頁，共90頁。ICH-GCP關于數據記錄的內容（二）GCP中數據的任何改變或變更，應當注明日期、姓名首字母和說明（如有必要），并應當使原來的記錄依然可見（即應保留核查痕跡）；這同樣適用于文字和電子的改變或更正申辦者應當向研究者和/或研究者指定的代表提供關于進行這種更正的指南。申辦者應當有書面的程序以保證在CRF中由申辦者指定的代表作出的改變或更正是有記錄的、有必要的，并得到研究者的認可。研究者應當保留改變和更正的記錄第二十五頁，共90頁。基本文件應當保留到最后批準在一個ICH地區上市后至少2年，和直到最后在一個ICH地區沒有未決的或仍在考慮的上市應用，或試驗用藥品的臨床研究正式停止后至少已過去2年。但是，如果適用的管理要求需要或申辦者簽署的協議需要，這些文件應當被保存更長時間。申辦者有責任統制研究者/研究機構，到什么時候這些文件不必再保存根據監察員、稽查員、IRB/IEC或管理當局的要求，研究者/研究機構應當提供他們查閱所需的與試驗有關的全部記錄。ICH-GCP關于數據記錄的內容（三）第二十六頁，共90頁。數據記錄檢查時的常見問題幾點區別：違規與不規范的區別造假與不嚴謹的區別未做與不完整的區別組織與個人行為區別第二十七頁，共90頁。4/8/202328舉例書面記錄與實際操作不一致：

2011年2月19日共有47位受試者隨訪，中心實驗室檢查申請單上記錄：該天隨訪的受試者，按照受試者篩選號的大小來抽血，時間從7:30開始每隔一分鐘采集一個受試者的樣本

但在詢問PI本中心實際如何操作時，PI答復：按照受試者先到先抽血的順序操作，并不是讓受試者排隊等候按照篩選號的大小來進行抽血

所以實際操作與書面記錄出現不一致現象，導致中心實驗室檢查申請單上的時間記錄毫無依據第二十八頁，共90頁。臨床批件和倫理批件注冊管理辦法規定：必須在批準臨床后3年內啟動臨床試驗，否則批件自行廢止臨床試驗啟動的標志可以是獲得倫理批件和第一例受試者入組，對此SFDA無明確規定倫理委員會參加成員必須符合SOP，性別搭配合理，醫藥專業為主，必須有法律人士和外單位人員參加組長單位倫理委員會負責對試驗方案、知情同意書進行審評，各參加單位倫理委員會負責對各自研究者資質，研究條件進行把關倫理審查文件版本必須與臨床試驗實際使用一致第二十九頁，共90頁。GCP核查存在主要數據問題無原始病歷或原始病歷中無記錄（缺或不全）檢驗結果不能溯源（檢驗數據、心電圖、X光片、CT、動態血壓…）無統計計劃書和統計報告或數據管理無序知情同意書缺失或簽署存在問題第三十頁，共90頁。4/8/202331原始資料核查問題舉例門診病歷記錄不足以支持入組標準：

入組標準要求：體重保持相對穩定(在篩選前至少3個月內體重變化不大于10%)，

但篩選期門診病歷中僅記錄受試者體重“78.4kg”，不足以支持該入組標準CRF中數據在門診病歷中不能溯源：二甲雙胍用藥開始日期為“UKNov2009”，但在篩選期門診病歷中僅記錄有“長期二甲雙胍治療”，二甲雙胍用藥開始年月在門診病歷中不能溯源第三十一頁，共90頁。知情同意書知情同意書丟失或不完整，且無合理解釋未簽署知情同意書就進行研究，或先納入、后簽署應用錯誤或非母語的知情同意書版本或其內容不合乎要求未按倫理委員會的要求修改知情同意書受試者/研究者未簽署日期，研究者代簽日期受試者與研究者筆跡相同或多位受試者筆跡一致未提供副本給受試者知情同意書要印刷三聯嗎？第三十二頁，共90頁。原始病歷不能提供住院病歷住院病歷中無任何與藥物臨床試驗有關的記錄或記錄不全

-無知情同意的描述-無用藥處方及起止日期

-無不良事件觀察及記錄門診受試者無門診記錄醫療器械研究也需要原始病歷第三十三頁，共90頁。

依據原始文件及時、完整、準確清晰、易認、采用黑色圓珠筆注意：邏輯性(不良事件&合并用藥)多選挑一(是&否)不可空格CRF表的填寫第三十四頁，共90頁。

更改有原始數據支持在錯誤上劃橫杠、旁加正確內容研究者簽署姓名和日期監查員確保CRF與原始資料相一致CRF表的更正常見錯誤：涂黑、畫圈、刮擦或涂改后不簽名或不注明日期等第三十五頁，共90頁。檢查結果溯源檢驗報告溯源住院病歷中未查見原始報告單檢驗室未查見書面或電子文檔檢驗室書面文檔極不規范（廢紙記錄，無關記錄紙背面潦草記錄、記錄不完整…）檢驗報告復印件缺頁眉（無姓名、時間、機印改為手寫…）時序性不一致或多處涂改檢驗單連號大量檢驗單不粘貼或無序粘貼－“混水摸魚”第三十六頁，共90頁。檢查結果溯源心電圖結果溯源未保存圖譜，解釋結果正常故未保留或圖譜全給受試者。部分圖譜缺患者姓名、檢查時間及結果分析。圖譜文字本為機打，但裁減后改為手寫。胃鏡檢查無原始報告單第三十七頁，共90頁。無藥物管理相關記錄或記錄不完整試驗用藥接收、發放、回收數量不符藥物分發不當回收藥品數量異常接收藥物不核對或不登記廠家、批號、效期試驗用藥檢驗報告所檢批號非臨床用藥批號藥物儲存不當過期藥物仍用于臨床試驗試驗結束后在試驗中心仍查見試驗用藥

藥物管理第三十八頁，共90頁。不良事件記錄原始病歷中無AE記錄AE未記錄于CRF中（轉氨酶異常、異常心電圖記為正常、無緣無故的病例脫落）原始病歷和CRF記錄不符日記卡記錄的AE未在CRF或/和原始病歷中記錄不按規定報告SAE（24h報告制度）第三十九頁，共90頁。新的挑戰電子病歷的使用生物標記物的運送、檢測資質國際多中心研究的話語權……第四十頁，共90頁。案例分析一項為期一年的藥物臨床試驗正在進行，試驗階段包括篩選期、開放治療期、隨機雙盲治療期。研究團隊包括PI（主要研究者）、1位CRC（研究協調員）和3位研究醫生，CRC被授權了管理試驗文件、管理試驗藥物、協助研究者報告AE/SAE等職責。第四十一頁，共90頁。研究醫生A想更多地了解試驗藥物的信息，CRC應該將以下哪個文件提供給他？A試驗方案B知情同意書C研究計劃D研究者手冊第四十二頁，共90頁。藥物臨床試驗的質量控制第四十三頁，共90頁。新藥臨床試驗質量的重要性質量信譽品牌效益……沒有了“1”，后面的“0”就不存在什么意義了第四十四頁，共90頁。新藥臨床試驗必須實施質量控制臨床試驗特別是多中心臨床試驗是一個復雜過程，其質量控制是臨床試驗結果可靠的保證；申辦者、研究者甚至監督管理者只注重提供藥品和研究經費以及資料總結兩個方面，缺乏臨床試驗過程中的質量控制和監督，這是我國臨床試驗難以與國際接軌的重要原因之一。第四十五頁，共90頁。臨床試驗質量控制的定義（ClinicalTrailQualityControl)

系指用以保證新藥臨床試驗質量符合要求、達到研究目標、遵循GCP規范的的技術規程第四十六頁，共90頁。

質量保證系統和質量控制質量保證系統質控稽查SOPGCP第27條規定：“申辦者應建立對臨床試驗的質量控制和質量保證系統，可組織對臨床試驗的稽查以保證質量。”質量保證：所有那些計劃性和系統性行為的措施，以保證臨床試驗的開展符合GCP和有關法規質量控制：質量保證系統中，為達到臨床試驗某一質量要求所采取的具體操作操作技術合實施的行為第四十七頁，共90頁。新藥臨床試驗質量控制遵循原則應遵循三個基本原則:倫理原則科學原則（統計學、隨機、盲法）法律、法規第四十八頁，共90頁。GCP中關于質量控制的內容（一）第二條藥物臨床試驗質量管理規范是臨床試驗全過程的標準規定，包括方案設計、組織實施、監查、稽查、記錄、分析總結和報告

第四十九頁，共90頁。GCP中關于質量控制的內容（二）第二十八條研究者應接受申辦者派遣的監查員或稽查員的監查和稽查及藥品監督管理部門的稽查和視察，確保臨床試驗的質量第三十九條申辦者應建立對臨床試驗的質量控制和質量保證系統，可組織對臨床試驗的稽查以保證質量第五十頁，共90頁。GCP中關于質量控制的內容（三）第六十一條申辦者及研究者均應履行各自職責，并嚴格遵循臨床試驗方案，采用標準操作規程，以保證臨床試驗的質量控制和質量保證系統的實施第六十二條臨床試驗中有關所有觀察結果和發現都應加以核實，在數據處理的每一階段必須進行質量控制，以保證數據完整、準確、真實、可靠

第五十一頁，共90頁。GCP中關于質量控制的內容（四）第六十三條藥品監督管理部門、申辦者可委托稽查人員對臨床試驗相關活動和文件進行系統性檢查，以評價試驗是否按照試驗方案、標準操作規程以及相關法規要求進行，試驗數據是否及時、真實、準確、完整地記錄。稽查應由不直接涉及該臨床試驗的人員執行

第五十二頁，共90頁。GCP中關于質量控制的內容（五）第六十四條藥品監督管理部門應對研究者與申辦者在實施試驗中各自的任務與執行狀況進行視察。參加臨床試驗的醫療機構和實驗室的有關資料及文件(包括病歷)均應接受藥品監督管理部門的視察第五十三頁，共90頁。ICH-GCP關于質量控制的內容（一）申辦者負責按照書面SOP執行和維持質量保證和質量控制系統，保證試驗的實施和數據的產生、記錄和報告詢詢試驗方案、GCP、及適用的管理要求申辦者有責任保護各有關方面的協議，保證申辦者以檢查和稽查為目的的直接訪問。各有關試驗單位、源數據/文件、報告，以及保證國內和國外管理當局的視察第五十四頁，共90頁。ICH-GCP關于質量控制的內容（二）在數據處理的每一階段都應當有質量控制，以保證所有的數據是可靠的并已經得到正確處理申辦者和研究者/研究機構以及參加臨床試驗的其他方應當訂立書面協議；協議可以是方案的一部分，也可以上單獨的協議第五十五頁，共90頁。新藥臨床試驗質量控制體系

人員組成標準操作規范的制定質量體系的運作第五十六頁，共90頁。

QC

監查

monitor

稽查

audit

檢查

inspection監查員稽查員SFDA/PDA檢查員申辦者研究者質量記錄SOPs質量保證體系QualityAssuranceSystem第五十七頁，共90頁。質量控制體系人員組成1.醫療機構管理和研究人員2.監查員（Monitor)3.稽查員（Audit）4.視察（Inspection）第五十八頁，共90頁。醫療機構的管理和研究人員三級質控臨床試驗項目負責醫生臨床專業負責人/專業質控員機構辦公室的專職質控員

第五十九頁，共90頁。臨床試驗項目負責醫生一級質控臨床實驗方案的討論與培訓臨床試驗中受試者的入選/篩選的把握觀察指標的記錄和CRF表的填寫檢查臨床試驗進度及協調研究各方反饋、整頓和上下溝通第六十頁，共90頁。臨床專業負責人/專業質控員二級質控了解臨床試驗的總體進展抽查受試者的入選/篩選情況抽查觀察指標的記錄等掌握嚴重不良事件發生的全部情況反饋、整頓和上下溝通第六十一頁，共90頁。機構辦公室的專職質控員三級質控詳細登記每個臨床試驗項目信息抽查受試者的入選/篩選情況抽查觀察指標的記錄等檢查嚴重不良事件的全部情況反饋、整頓和上下溝通第六十二頁，共90頁。監查、稽查、視察的區別第六十三頁，共90頁。設立監查員的意義實施GCP管理有多個環節。在整個過程中除了研究者和申辦者的認真努力外，按照GCP的要求設立監察員。并切實執行其職責是至關重要的通過監查使申辦者得以隨時了解試驗執行過程中的情況，及時發現和改正存在的問題，從而在最大程度上控制臨床試驗的質量第六十四頁，共90頁。監查員的工作監查員訪視SOP檢查內容（檢察院的職責）臨床試驗監查報告內容第六十五頁，共90頁。臨床試驗稽查（Audit）稽查是指由不直接涉及該臨床試驗人員所進行的一種系統性檢查用以判斷某一臨床試驗的實施、數據的記錄和分析是否與試驗方案、藥物臨床試驗規范與法規要求相符稽查是臨床試驗質量控制中不可缺少的重要部分稽查對象：10-15%中心——入組病例最多、最快中心、病例質量最差中心第六十六頁，共90頁。臨床試驗稽查的意義良好的臨床試驗稽查需要投入充分的時間。應充分計劃，認真記錄。用從稽查得到的數據來評估臨床進行的有效性和可靠性，并確定今后的進行趨勢稽查結果有助于發現不合格的數據，改進臨床試驗進程，明確是否需要培訓或采取進一步的措施，有助于驗證新藥申請中包括的數據是否符合SDA的要求第六十七頁，共90頁。稽查的程序提前1月預約時間監查員協助完善資料研究者內部協調會議啟動會（所有研究者到場）研究場地、設備、資料調閱稽查人員與研究者就試驗的操作、原始病歷和CRF中的問題進行溝通反饋會（所有研究者到場）第六十八頁，共90頁。您如何向患者解釋知情同意?如何向患者告知臨床研究的相關信息？向患者介紹研究背景，研究藥物，適應癥，訪視安排，注意事項，受益，可能的風險向患者提供相關的書面信息嗎?向患者提供書面的知情同意書患者是否有足夠的時間考慮是否參加研究？患者通常都提問哪些問題？稽查問答舉例——知情同意第六十九頁，共90頁。您如何獲得知情同意書？獲得口頭的知情同意還是書面知情同意書？必須獲得書面知情同意書如何簽署知情同意書？患者以及解釋知情同意的研究者需在ICF簽字頁的相應方格內親自簽署姓名及日期，不能由其他人代簽姓名及日期一共需簽署幾份知情同意書，分別如何保管？共簽署2份原件，研究者留一份保存在患者文件夾，另一份交給患者稽查問答舉例——知情同意第七十頁，共90頁。每經歷一次稽查，研究者的水平就會得到一次顯著的提高

——TOP5CRO第七十一頁，共90頁。視察（Inspection)藥品監督管理部門對一項臨床試驗的有關文件、設施、記錄和其它方面進行官方審閱視察可以在試驗單位、申辦者所在地或合同研究組織所在地進行例行視察、有因視察第七十二頁，共90頁。標準操作規程

標準操作規程（SOP）：為有效地實施和完成某一臨床試驗中每項工作所擬定的標準和詳細的書面規程第七十三頁，共90頁。制訂SOP的意義統一標準明確職責保障條件保障數據質量寫所要做的，做所已寫的第七十四頁，共90頁。如何制定和實施質控的SOP

制定SOP的原則制定SOP的范疇制定SOP應具有科學性、實用性SOP制定不可能一步到位，需在臨床研究實踐中不斷的完善和發展

SOP的培訓和嚴格執行第七十五頁，共90頁。質量控制體系的運作機構的日常管理試驗資料歸檔管理試驗藥物的管理試驗項目的管理第七十六頁，共90頁。試驗藥物的管理試驗藥物的管理形式機構試驗藥物管理或監察人員專業試驗藥物管理人員系統培訓項目試驗藥物接收、儲存、發放、返還的監管試驗藥物的設盲和隨機化執行第七十七頁，共90頁。質量控制的理念和核心核心思考

質量是生命怎樣才能落實預防為主，防檢結合用數據和記錄說話以人為本追求零缺陷？第七十八頁，共90頁。GCP意識寫所要做的做所已寫的記所已做的報告所記的第七十九頁，共90頁。案例分析研究醫生A閱讀了相關文件后，了解到試驗藥物常見的不良反應包括頭暈、便秘、出汗、睡眠障礙等。隨后，一位受試者來醫院訪視時，向研究醫生A訴說他在服用試驗藥物后出現