直腸癌治療原則及靶區勾畫沈國平2015-04-24現在是1頁\一共有50頁\編輯于星期二

直腸癌綜合治療原則綜合治療原則T1-2N0M0（DukeA期）可單純手術切除，一般不需化療和放療T3-4N0或

任何TN1-2M0（DukeB、C期）可施行以手術為主的綜合治療（包括術前同步放化療和/或術后同步放化療）任何T任何NM1（DukeD期）可行化療、放療為主的綜合治療放射治療原則術前放療：T3-4N0或

任何TN1-2M0（DukeB、C期）建議行術前同步放化療術后放療：適用于T3-4N0或

任何TN1-2M0（DukeB、C期）或術后切緣有腫瘤殘留者根治性放療：DukeA、B、C期患者拒絕手術或因其他原因不能行手術者可行根治性放療；術后復發者，一般情況尚可，無遠處轉移亦可行根治性放療姑息性放療：適用于止痛、止血、減少分泌物、縮小和控制腫瘤現在是2頁\一共有50頁\編輯于星期二直腸癌手術簡介現在是3頁\一共有50頁\編輯于星期二經肛手術早期直腸癌(T1N0M0)如經肛門切除必須滿足如下要求：侵犯腸周徑＜30％；腫瘤大小＜3cm；

切緣陰性（距離腫瘤＞3mm）；

活動，不固定；距肛緣8cm以內；僅適用于T1腫瘤；內鏡下切除的息肉，伴癌浸潤，或病理學不確定；無血管淋巴管浸潤（LVI）或神經浸潤；高-中分化腺癌；治療前影像學檢查無淋巴結腫大的證據。現在是4頁\一共有50頁\編輯于星期二經腹手術Miles手術（經腹、會陰聯合切除術）切除范圍Dixon手術切除（保肛手術）范圍現在是5頁\一共有50頁\編輯于星期二全直腸系膜切除術全直腸系膜切除術(Totalmesorectalexcision,TME)銳性分離盆腔臟層和壁層之間的間隙。直達到提肛肌水平，將臟層筋膜與包繞的直腸周圍脂肪、血管和淋巴管即直腸系膜全部切除。目的：根治性切除肛提肌以上的腫瘤所在的淋巴引流區域.合理應用TME及術前同步放化療可將直腸癌局部復發率降至10%以下。現在是6頁\一共有50頁\編輯于星期二腹腔鏡手術2015NCCN指南：腹腔鏡手術在臨床試驗中使用。例數LRR(%)DFS(%)OS(%)結果COLOR2015NEJM腹腔鏡699vs開腹3455.0vs5.074.8vs70.886.7vs83.6均無差異ARandomizedTrialofLaparoscopicversusOpenSurgeryforRectalCancer.NEJM.2015April.2015年最新研究：對于未侵犯鄰近組織的直腸癌患者，腹腔鏡與開腹術相比，安全有效，且長期生存相似。現在是7頁\一共有50頁\編輯于星期二直腸癌放射治療現在是8頁\一共有50頁\編輯于星期二術前同步放療vs.術后同步放療術前術后局部晚期直腸癌(Ⅱ、Ⅲ)放療證據歷史演進①手術198519881991199720002001NEJMJNCINEJMBrJSurgJNCILancetGTSG7175NSABPR01NCCTG794751NARCPGNSABPR02Meta(8)④>③≈②>①③~②④>③④>①④>②③>①②手術化療③手術放療④手術同步放化療1990.JAMA.NIHconsensus術后同步放化列為標準⑤放療手術19901997200120002001AnnSurgNEJMNEJMJAMALancetSwedishDutchMeta(14)Meta(14)⑤>③⑤>①⑤>①⑤>①⑤>①⑥同步放化療手術2004200920062006NEJMJCOJCONEJMCAO/ARO094NSABPR03FFCD9203EORTC22921⑥>④新標準⑥>④⑥>⑤⑥≈⑦≈⑧>⑤⑦放療手術化療⑧同步放化療手術化療2015LancetOncolMeta(4)⑥≈⑧注：“>”表示優于；“≈”表示療效相似；“~”表示結果不詳。現在是9頁\一共有50頁\編輯于星期二直腸癌術前同步放療優點提高肛門括約肌保留率縮小原發腫瘤和淋巴結，以便外科切除放療早晚期毒性比術后同步放化療低，沒有增加術后并發癥提高局部控制率與術后同步放化療相比，生存期相似現在是10頁\一共有50頁\編輯于星期二放射治療原則放療靶區需包括腫瘤和瘤床，含2-5cm外擴范圍、骶前淋巴結和髂內淋巴結。如T4腫瘤包繞前方結構，則靶區還應包括髂外淋巴結。多野照射，采用體位及其它技術盡可能使小腸受量減少。接受經腹會陰聯合切除術者，靶區需包括會陰。單一臨床單位或臨床試驗可采用IMRT技術，放療后復發者可采用IMRT。放療劑量盆腔預防量45-50.4Gy/25-28F可切除腫瘤，術前放療瘤床推量5.4Gy/3F，術后放療瘤床推量小腸限制劑量為45Gy不可切除腫瘤，要求總劑量高于54Gy。同時應用以5Fu為基礎的同期化療。對肝肺轉移灶有限數量者：①可考慮放療，或進有關放療的臨床試驗。②轉移灶如果能手術切除，則不要應用放療。③放療采用高適形手段，如3D-CRT、IMRT或SBRT。放療副反應管理：女性考慮給予陰道擴張器，告知陰道狹窄；男女性均告知不育不孕風險，提供精子庫或卵細胞庫信息。現在是11頁\一共有50頁\編輯于星期二加入奧沙利鉑是否能增加療效？是否可以改變放療分割模式？口服藥卡培他濱是否優于5Fu？放療后休息多長時間手術？加入靶向治療是否能增加療效？31542術前同步放化療現在是12頁\一共有50頁\編輯于星期二短程放療vs.常規分割同步放化療PhaseⅢtrialModalityIntervalOSPDFSPLRPLTPBujkoetal.2006SCR+S4yr67.20.9658.40.829.00.1710.10.36BrJSurgLCR+S66.255.614.27.1Nganetal.2012SCR+S+CT×65yr74.00.6264.90.477.50.245.80.53JClinOncolLCR+S+CT×470.060.34.48.2SCR,short-courseradiotherapy;LCR,long-coursechemoradiotherapy;S,surgery;CT,chemotherapy;OS,overallsurvival;DFS,disease-freesurvival;LC,localrecurrencerate;LT,Latetoxicity;P,p-value.SCR:25Gy/5F/1W,早手術(放療后休息約1周)，瑞典、挪威及荷蘭采用。LCR:50.4Gy/28F/5.5W,放療后休息4-6周手術，美國及歐洲一些國家采用。短程放療或5×5Gy放療會使肛門和括約肌功能障礙、小腸毒性反應伴梗阻和繼發性惡性腫瘤的風險升高。相對升高幅度為1.5到2倍。NCCN指南沒有推薦術前短程放療。現在是13頁\一共有50頁\編輯于星期二同步放化療：5-Fuvs.卡培他濱2012.LancetOncology.NCT01500993：卡培他濱可以替代5-Fu。術前同步放化療(卡培他濱)，術前同步放化療(5-Fu)術后同步放化療(卡培他濱)，術后同步放化療(5-Fu)指南推薦同步化療方案：5-Fu225mg/m2d1-5/W或5-Fu225mg/m2d1-7/W均為24h持續給藥

5-Fu400mg/m2+LV20mg/m2IVbolusd1-4W1，5Capecitabine825mg/m2bidd1-5/W×5注：IVbolus，靜脈團注，采用手推或壓力注射器，快速注入靜脈。現在是14頁\一共有50頁\編輯于星期二同步放化療：±oxaliplatin？4個Ⅲ期臨床試驗未充分顯示術前同步放化療中應用OXA能使病人獲益。術前同步放化療應用OXA增加毒性。PETACC-6研究，結果還沒有發表。2015新版NCCN指南沒有推薦同步化療方案中加入奧沙利鉑。舊版描述為：根據結腸癌數據外推±奧沙利鉑。2011201220122014JCOJCOLancetOncolJCOSTAR-01ACCORD-12CAO/ARO/AIO-04NSABPTrialR-04病理完全緩解率——↑—括約肌保留率——降期(T或N)——毒性↑↑↑↑環周切緣陽性—局部復發率—無病生存—總生存—注：“—”表示兩組比較無差異，“↑”表示增加。現在是15頁\一共有50頁\編輯于星期二同步放化療：±靶向治療？2個Ⅱ期臨床試驗初步顯示術前同步放化療中應用EGFR單抗治療能使病人獲益。多項放療同步加用BEV的Ⅱ期臨床試驗，其中有顯示提高pCR，但也有顯示毒性及手術并發癥增加。因無Ⅲ期臨床數據支持，NCCN指南沒有推薦術前同步放化療中應用靶向治療。20122012JCOAnnOncolEXPERT-CSAKK41/07KRAS野生型患者KRAS野生型患者CetuximabPanitumumab病理完全緩解率↑總生存↑毒性↑注：Ceditanib在轉移性結直腸癌應用的Ⅲ期臨床試驗顯示其療效不佳，故此靶向藥沒有出現在NCCN指南中VEGFRVEGFBevacizumab貝伐單抗Aflibercept阿柏西普Cetuimab西妥昔單抗Panitumumab帕尼單抗Regorafenib瑞格非尼Ceditanib西地尼布EGFREGF現在是16頁\一共有50頁\編輯于星期二術前同步放化療與手術間隔最佳時間研究一：6-8周短期療效優于2周(臨床或病理反應率)；研究二：6-8周長期療效與4-6周相似(OS,DFS)。放療與手術間隔時間越長，病理完全緩解率越高。放療后達病理完全緩解者，預后好。那么，通過延長間隔時間獲得的病理完全緩解，能轉化為生存獲益嗎？括約肌保留率沒有增加沒有降低切緣陽性率沒有減少術中出血量沒有縮短手術時間沒有減少術后并發癥沒有縮短外科住院時間沒有降低死亡率(延長總生存)沒有降低復發率沒有延長無病生存(僅一項研究DFS延長,P=0.05)NCCN指南推薦間隔時間5-12周。FrancoisY,JClinOncol1999.MooreHG,DisColonRectum2004.TulchinskyH,AnnSurgOncol2008.Habr-GamaA,IntJRadiatOncolBiolPhys2008.SloothaakDA,BrJSurg2013.現在是17頁\一共有50頁\編輯于星期二其它問題術前同步放化療后達病理完全緩解的患者還需要輔助化療嗎？研究顯示ypN0者不能從輔助化療中獲益。研究顯示ypT0-2者能從輔助化療中獲益，ypT3-4則不能(EORTC22921)(與常規經驗相反，晚期患者更應接受追加的輔助化療)。指南沒說病理完全緩解作為下一步治療決策的依據。術前同步放化療后常規影像學評估還需要嗎？反對者的依據是：由于放化療的干預，CT、ERUS、MRI或PET-CT分期的準確性降低。支持者：有助于術前評估，為手術決策提供依據。臨床實際放療后d35復查。指南沒要求術前同步放化療后常規影像學評估。由此對問題3指南沒有探討。術前同步放化療后達臨床完全緩解者，是否可以wait-and-see？歷史數據少，謹慎對待。如果采取wait-and-see，則嚴密隨訪和跟蹤，及時行挽救手術切除。臨床實際操作，如果患者決定不做手術，放療推量至66-72Gy。現在是18頁\一共有50頁\編輯于星期二加入奧沙利鉑是否能增加療效？否是否可以改變放療分割模式？常規分割口服藥卡培他濱是否優于5Fu？是放療后休息多長時間手術？5-12周加入靶向治療是否能增加療效？暫不推薦31542術前同步放化療現在是19頁\一共有50頁\編輯于星期二直腸癌治療流程cT1N0經肛切除pT1N0M0觀察pT2N0M0pT1N0M01.切緣陽性,2.淋巴管血管浸潤,3.分化差,4.粘膜下浸潤深度>中下1/3.經腹切除pⅠ期pⅡ,pⅢ期觀察同步放化cT1-2N0(cⅠ期)經腹切除pⅠ期觀察pⅡ,pⅢ期同步放化cⅡ,cⅢ期同步放化經腹切除術后化療同步放化經腹切除pⅠ期pⅡ,pⅢ期觀察不需要術前同步放化療的，不能術前同步放化療的，直接手術；根據術后病理分期決策是否需輔助同步放化療。ⅡⅢ期行術前同步放化療，手術，輔助化療。手術及輔助化療均應根據初始的TN分期做決策現在是20頁\一共有50頁\編輯于星期二同步放化療如何執行SS術前同步放化療術后同步放化療放療化療手術SNCCN指南:化療做夠6個月Ⅲ期臨床試驗術后同步放化療,給藥方式,藥物組合,放療時機1994NEJMNCCTG8647515-FU連續靜脈滴注優于靜脈注射2002JCOINT-01145-FU±左旋咪唑或亞葉酸療效相同，對比左旋咪唑與亞葉酸療效相似2002JCOKorea早放療優于晚放療現在是21頁\一共有50頁\編輯于星期二輔助化療三個Ⅲ期臨床試驗證實輔助化療加入奧沙利鉑可提高患者生存。輔助化療加入靶向藥貝伐單抗或西妥昔單抗各一項Ⅲ期臨床試驗未見提高無病生存。兩個Ⅲ期臨床試驗證實伊立替康在輔助化療中有害無益。NCCN指南推薦氟尿嘧啶類±奧沙利鉑做為輔助化療方案。RegimenPts(n)Stage(n)DFSrate(%)OSrate(%)2005NEJMX-ACTCapvsFU/LV1987Ⅲ64.2vs60.6p=0.1281.3vs77.6p=0.052009JCOMOSAICFOLFOX4vsFU/LV2246Ⅱ(899)Ⅲ(1347)73.3vs67.4p<0.00378.5vs76.0p=0.0462011JCOXELOXAXELOXvsFU/LV1886Ⅲ68.7vs62.5p<0.00577.6vs74.2p=0.152011JCONSABPC07FLOXvsFU/LV2409Ⅱ(695)Ⅲ(1714)69.4vs64.2p<0.0580.2vs78.4p>0.05現在是22頁\一共有50頁\編輯于星期二FdUMP對TS的抑制程度，取決于FdUMP與dUMP庫存量的比值，也取決于CH2FH4的庫容，FdUMP的量大，則爭先與TS結合。正常生理情況下，由于還原型葉酸的供給不足，三聯復合物易于分離。外源給予醛氫葉酸(5-CHO-FH4)，在體內轉變成CH2FH4，可增加不可分離的三聯復合物，增加對TS的抑制，從而增加5-Fu的療效。先用CF100~300mg靜滴2小時，繼用5-Fu500mg/m2靜滴6－8小時，每日一次，連用5日21或28天重復。CH2FH4FH2dUMPTSdTMP三聯復合物，可分離，最終合成DNACFCH2FH4FH2FdUMPTSdTMP三聯復合物穩定，不分離，抑制合成DNA5－Fu（甲酰四氫葉酸鈣＝亞葉酸鈣＝CalciumFolinate=leucovorin）CF增加5-Fu療效機理現在是23頁\一共有50頁\編輯于星期二腫瘤組織中的TP酶高于正常組織，因此卡培他濱在腫瘤部位選擇性激活使腫瘤組織內5-FU濃度更高，避免了5-FU的全身暴露，在維持高效抗腫瘤活性同時提高了藥物耐受性。卡培他濱作用機理現在是24頁\一共有50頁\編輯于星期二Ⅳ直腸癌治療(轉移性直腸癌)Ⅳ期直腸癌的首次治療及化療或手術后,根據腫瘤情況,同步放化療均可參與其中。初始可切除潛在可切除不可切除疾病惡化伴有癥狀(梗阻、穿孔、出血)不可切除無癥狀最大程度縮小腫瘤治愈緩解患者疾病癥狀延長無進展生存期治愈手術(同期切除、分期切除)治愈延長無進展生存期患者目標方式考慮因素快速縮小腫瘤疾病控制緩解患者疾病癥狀提高治療耐受性提高生活質量疾病控制低毒疾病控制提高治療耐受性提高生活質量治療強度三藥/雙藥+靶向雙藥+靶向●持續治療●誘導+維持低毒雙藥/單藥+靶向0組1組2組3組2015ESMO指南及NCCN指南現在是25頁\一共有50頁\編輯于星期二轉移性直腸癌原發腫瘤切除(PTR)可用于2組，解除癥狀(梗阻、穿孔和出血)。3組是否應用PTR？因為雖有10-25%的未處理原發灶進展而導致癥狀發生，PTR也存在不容忽視的并發癥發生率(4-30%)和死亡率(2-10%)。目前NCCN指南對3組推薦給予化療，而不是PTR。TimeTrendAnalysisofPTRforStageIVCRC——LessSurgery,ImprovedSurvival.JAMA.2015現在是26頁\一共有50頁\編輯于星期二轉移性直腸癌抗EGFR單抗只適用于ras基因野生型患者,CeditanibⅢ期臨床未得陽性結果。5FuCapeOXACPT-11BEVCETPaniAfiberceptRegorafenib一線二線三線四線新發表化療靶向治療策略：MetastaticColorectalCancer:CurrentStateandFutureDirections.JCO.2015現在是27頁\一共有50頁\編輯于星期二轉移性直腸癌(尚未寫入指南新藥)Ramucirumab雷莫蘆單抗TAS-102含有三氟胸苷(trifluridine,FTD/TFT)和地匹福林鹽酸鹽(tipiracilhydrochloride,TPI)。其中，三氟胸苷是TAS-102的活性組成部分，能夠直接與DNA互相作用，使得DNA不能正常合成。但是三氟胸苷口服會被大量降解為非活性狀態，地匹福林鹽酸鹽則防止了它的降解。LancetOncol.2015May;16(5):499-508&NEnglJMed.2015May14;372(20):1909-19現在是28頁\一共有50頁\編輯于星期二直腸癌靶區勾畫現在是29頁\一共有50頁\編輯于星期二髂總淋巴結CI淋巴結上界下界前界

后界外側界髂總主動脈分叉或腰4－5間隙髂總動脈分叉動靜脈前7mmL5椎體和骶岬(包括腰大肌與椎體旁間隙)動靜脈旁7mm(腰大肌)現在是30頁\一共有50頁\編輯于星期二髂外淋巴結淋巴結上界下界前界后界外側界內側界髂外髂總分叉股骨頭上緣動靜脈前7mm動靜脈后7mm(連接到閉孔區域)動靜脈外7mm(腰大肌或髂肌)動靜脈內7mm左髂內動脈總動脈右髂外動脈EI現在是31頁\一共有50頁\編輯于星期二髂內淋巴結淋巴結上界下界前界后界外側界內側界髂內髂總分叉尾骨肌上緣或坐骨棘髂外淋巴結后界上:骶岬翼,中下:梨狀肌或臀下動靜脈前緣上:腰大肌,髂肌或骶髂關節外側緣動靜脈內7mm現在是32頁\一共有50頁\編輯于星期二閉孔淋巴結淋巴結上界下界前界后界外側界內側界閉孔骶髂關節下緣(連接髂內區)閉孔上緣上中:連接髂外區,下:恥骨后緣上中:連接髂內,下:閉孔內肌后緣閉孔內肌,髂肌,腰大肌或髂骨膀胱,子宮或小腸閉孔上緣現在是33頁\一共有50頁\編輯于星期二骶前淋巴結淋巴結上界下界前界后界外側界骶前髂總分叉S2下緣或梨狀肌上緣骶前10mmL5－骶骨梨狀肌（連接髂外或髂內區）現在是34頁\一共有50頁\編輯于星期二直腸系膜區直腸筋膜(臟層筋膜)包繞的直腸周圍脂肪即為直腸系膜(Mesorectum)現在是35頁\一共有50頁\編輯于星期二盆腔淋巴結勾畫CI,commoniliac;PS,presacral;EI,externaliliac;II,internaliliac;Ob,obturator;EIm,medialexternaliliac;EIa,anteriorexternaliliac;EIl,lateralexternaliliac;Pm,parametrial.現在是36頁\一共有50頁\編輯于星期二盆腔淋巴結勾畫CI,commoniliac;PS,presacral;EI,externaliliac;II,internaliliac;Ob,obturator;EIm,medialexternaliliac;EIa,anteriorexternaliliac;EIl,lateralexternaliliac;Pm,parametrial.現在是37頁\一共有50頁\編輯于星期二直腸癌局部浸潤特點沿腸管縱軸上下浸潤超過大體腫瘤邊界2.5cm<2.5%直腸癌淋巴引流特點上1/3：上行至直腸上和腸系膜下淋巴引流中1/3：向兩側經側韌帶內至髂內淋巴引流下1/3：經坐骨直腸窩向上至髂內淋巴引流主要髂內淋巴引流區回流下段直