國際注冊CTD文件撰寫要求第1頁/共37頁CTDDocumentOverviewCTD文件構成共由五個模塊組成模塊1是地區特異性的模塊2、3、4和5在各個地區是統一的第2頁/共37頁CTDDocumentOverview

CTD文件的構成模塊1：行政信息和法規信息本模塊包括那些對各地區特殊的文件，例如申請表或在各地區被建議使用的標簽，其內容和格式可以由每個地區的相關注冊機構來指定。模塊2：CTD文件概述本模塊是對藥物質量，非臨床和臨床實驗方面內容的高度總結概括，必須由合格的和有經驗的專家來擔任文件編寫工作！模塊3：質量部分提供藥物在化學、制劑和質量、穩定性等方面的內容第3頁/共37頁CTDDocumentOverviewCTD文件的構成模塊4：非臨床研究報告

文件提供原料藥和制劑在毒理學和藥理學試驗方面的內容。模塊5：臨床研究報告文件提供制劑在臨床試驗方面的內容。第4頁/共37頁CTDModule3原料藥部分3.2.S原料藥

3.2.S.1一般性信息（藥品名稱、結構、理化性質等）3.2.S.2生產信息（生產商、生產工藝和過程控制、物料控制、關鍵步驟和中間體控制、工藝驗證和評價、生產工藝的開發）3.2.S.3特征鑒定（結構和理化性質、雜質）3.2.S.4原料藥的質量控制（質量標準、分析方法、分析方法的驗證、批報告）3.2.S.5對照品3.2.S.6包裝密封系統3.2.S.7穩定性（穩定性總結、上市后穩定性承諾和穩定性方案、穩定性數據）第5頁/共37頁3.2.S.4原料藥的質量控制

3.2.S.4.1標準(Datedandsignedbyauthorizedperson)藥典標準是最低要求！標準(e.g.Ph.Int.,Ph.Eur.,BP,USP,in-house)

Specificationreferencenumberandversion標準的編號和版本號

Test項目Acceptancecriteria可接受標準Analyticalprocedure分析方法(Type類型/Source來源/Version版本)Description

e.g.

visual/BP/2014Identification

Impurities

Assay

etc.

第6頁/共37頁3.2.S.4原料藥的質量控制

3.2.S.4.2分析方法

雜質的分析方法應專屬、靈敏。應盡量采用現代分析手段，主成分與雜質和雜質降解產物均能分開，檢測限/定量限應能滿足限度檢查的要求。分析方法的定量限度應該≤報告限度。確認的雜質（已知雜質），尤其是毒性雜質應有對照品，雜質的定量應該用自身標準品。除非雜質和主成分的響應因子接近，如在0.8-1.2之間。可以采用主成分自身對照法。如果超出這個范圍，則使用校正因子。內控方法要提供詳細的描述，如果是藥典方法，則簡單說明。第7頁/共37頁3.2.S.4原料藥的質量控制HPLCMethodSummaryVolume/Page:

Methodname:

Methodcode:

Versionand/orDate:

Column(s)/temperature(ifotherthanambient):

Mobilephase(specifygradientprogram,ifapplicable):

Detector(andwavelength,ifapplicable):

Flowrate:

Injectionvolume:

Samplesolutionpreparationandconcentration(expressedasmg/ml,letthisbetermed“A”):

Referencesolutionpreparationandconcentration(expressedasmg/mlandas%of“A”):

Systemsuitabilitysolutionconcentration(expressedasmg/mlandas%of“A”):

Systemsuitabilitytests(testsandacceptancecriteria):

Methodofquantification(e.g.againstAPIorimpurityreferencestandard(s)):

Otherinformation(specify):

分析方法總結表第8頁/共37頁3.2.S.4原料藥的質量控制

3.2.S.4.3分析方法驗證

是否有必要？藥典分析方法只是針對特定的API和FPP生產商，不同來源的API和FPP可能含有藥典未考慮到的雜質或者降解產物。如果API的有關物質未在藥典轉輪中收載，使用的是藥典方法也需要做方法的全驗證。如果引用藥典標準但用內控方法，則需要證明內控方法和藥典方法的等效性。提供方法驗證報告并列表總結不同分析過程和驗證信息。見下頁表格第9頁/共37頁3.2.S.4原料藥的質量控制ValidationSummaryVolume/Page:

Analytes:

Typicalretentiontimes(RT)

Relativeretentiontimes(RTImp./RTAPIorInt.Std.):

Relativeresponsefactor(RFImp./RFAPI):

Specificity:

Linearity/Range:Numberofconcentrations:Range(expressedas%“A”):Slope:Y-intercept:Correlationcoefficient(r2):

Accuracy:Conc.(s)(expressedas%“A”):Numberofreplicates:Percentrecovery(avg/RSD):

Precision/Repeatability:(intra-assayprecision)Conc.(s)(expressedas%“A”):Numberofreplicates:Result(avg/RSD):

Precision/IntermediatePrecision:(days/analysts/equipment)Parameter(s)altered:Result(avg/RSD):

LimitofDetection(LOD):(expressedas%“A”)

LimitofQuantitation(LOQ):(expressedas%“A”)

Robustness:

Stabilityofsolutions:Othervariables/effects:

Typicalchromatogramsorspectramaybefoundin:

Company(s)responsibleformethodvalidation:

Otherinformation(specify):

第10頁/共37頁3.2.S.4原料藥的質量控制分析方法驗證-有關物質色譜條件篩選、對比

篩選用樣品：帶有雜質的原料藥，最好是經之前的粗品甚至母液-其雜質與原料藥一致或是原料藥中的潛在雜質。最好采用二極管陣列檢測器，可對多個波長進行對比分析。對復雜的雜質體系，一個波長或一個色譜條件難以兼顧時，需要采用不同的條件對相應的雜質進行檢測。選擇適宜的供試品濃度，確定其檢測限-通常是供試品的0.01%以上。有意識的延長圖譜時間，或改變流動相的比例/梯度，考察有無難以被洗脫的雜質。第11頁/共37頁3.2.S.4原料藥的質量控制分析方法驗證-有關物質專屬性

不是只要主峰和雜質分離即可，雜質之間無所謂！-必須均要分離，如有實際存在的鑒定限以上的雜質，經各種條件均不能分離，需要對雜質對照品進行校正系數測定對比，在容許范圍內才可以合并計算；否則建立針對性的條件進行檢測。可以通過峰純度檢查的方式證明得到良好的分離，但不是只檢測主峰（經常因濃度過高超出儀器檢測范圍而顯示為不純峰），達到檢測條件的雜質峰均要測定-理解為何破壞試驗要是主峰下降10-20%。破壞試驗不是所有條件均要求主峰下降10-20%，只有破壞條件足夠強烈，因原料穩定性高未破壞也可，但至少有條件可以達到破壞要求。第12頁/共37頁3.2.S.4原料藥的質量控制分析方法驗證-有關物質專屬性

物料平衡的計算：是指主峰含量的下降程度與所有雜質增加的程度相吻合的程度—通常為±5%。注意1、是主峰的含量不是峰面積下降，在線性范圍內是一直的，但因供試品濃度過大，有時不一致。2、不是必須要物料平衡！平衡只是說明原料藥和雜質的吸收靈敏度相差不大，有可能可以采取主成分自身對照法計算雜質含量。雜質限度的確認1、2類新藥需要根據藥理毒理和臨床試驗來最終確定。3類以下可依據上市藥的文獻資料、ICH相關指導原則、與上市藥的對比研究、自制樣品的全面研究情況等綜合分析確定。第13頁/共37頁3.2.S.4原料藥的質量控制

3.2.S.4.4批分析

至少兩批中試規模的API，應包括用于相對生物利用度或生物等效性豁免研究的批次。中試批次的生產必須能夠代表大生產。API和FPP廠家的COA都要提供。如果有其他廠家的檢驗結果，應指明。FPP廠家的檢驗結果應匯總在QOS部分的表格中。結果的討論應注重不同項目的檢測，而不是采用含糊報告如“所有的結果均符合規定”。對于定量測試，應提供實際的數值，而不能只是簡單的說“在限度內”或者“符合規定”。3.2.S.4.5分析方法的論證應討論與官方承認的藥典標準不同的地方，說明特殊的檢驗項目，檢驗項目的演變，分析過程和可接受標準。第14頁/共37頁3.2.S.5對照品應提供標準品的來源

一級對照品應當是官方承認的藥典標準品（如BP,EP,IP,JP,USP),使用的藥典標準品應與聲稱所符合的藥典對應。如果是非藥典來源的標準品，需要提供來源證明、結構確認等資料。二級（或工作）標準品可用一級標準品標定。第15頁/共37頁3.2.S.6包裝密封系統應提供包裝系統的描述，包括初始包材的結構確認和標準，關鍵尺寸要有圖片。應當討論包材的實用性，比如，材質的選擇、防潮、避光、材料結構與API的相容性等。應提供一級包材的標準以及鑒別的具體方法。第16頁/共37頁3.2.S.7穩定性影響因素試驗StressTesting

考察API對光、濕、熱、酸、堿、氧化等的穩定性，有助于確定降解途徑，確定降解產物，并據此進一步確證分析方法的可行性、確定加速試驗的放置條件，為選擇合適的包裝材料提供參考。可以僅選則一批API進行試驗。降解程度一般是含量下降10-30%。如果10天之后仍然沒有降解產物的話，則認為該條件下API是穩定的。強降解試驗結果應列表匯總并討論，重點強調是否觀察到物料平衡。如果官方承認的藥典中有“避光”的要求，包材也是避光的，則在包裝上注明避光，而不必進行光照試驗第17頁/共37頁3.2.S.7穩定性加速試驗和長期試驗

加速試驗目的是在較短的時間內，了解原料或制劑的化學、物理和生物學方面的變化，為制劑設計、質量評價和包裝、運輸、儲存條件提供試驗依據，并初步預測樣品的穩定性—加速試驗是外推的依據。長期試驗的目的是考察藥品在運輸、保存、使用過程中的穩定性，能直接地反應藥品穩定性特征，是確定有效期和貯存條件的最終依據。應至少提交三批中試規模的穩定性數據。儲存條件和研究時間應足夠覆蓋儲存和運輸情況。長期條件WHO目前要求的是30±2℃，75%±5%RH。西林瓶、口服液等需要進行倒置試驗—不同高規格的選最低規格樣品即可。穩定性試驗應包括儲存條件、批量、生產時間、包裝信息以及時間點等。第18頁/共37頁3.2.S.7穩定性加速試驗和長期試驗

穩定性試驗的檢測項目應該只包括穩定指示性項目，如鑒別、重量差異、平均裝量等不是穩定性考察的項目。穩定性檢測的頻率，不溶性微粒應為起始點、每12個月和效期結束，無菌和細菌內毒素至少應為起始點和效期結束。【穩定性試驗中無菌測試可以采用包裝密封性測試代替培養】應根據穩定性信息得出復驗期。超過復驗期的API可以復驗，如果符合標準可在30天內使用。在遞交產品文件時，經論證可以根據長期穩定性數據有限的外推產品的復驗期。前提是6個月加速沒有發生顯著變化。復驗期可以外推至長期穩定性考察時間的兩倍，但不可超過12個月。（僅針對室溫儲存的藥品，冷凍儲存的藥品不可外推！）第19頁/共37頁3.2.S.7穩定性上市后穩定性方案與承諾如果提交文件時長期穩定性考察沒有覆蓋建議的復驗期或者批次不夠3批，則應提交繼續進行穩定性考察的承諾。On-goingStability承諾--每年應當至少選擇一批API加到穩定性考察方案中，每年至少檢測一次，除非沒有生產。目的是監控API，確定未來生產的所有批次可以在復驗期內符合質量標準。第20頁/共37頁CTDModule33.2.P制劑產品（名稱、劑型）

3.2.P.1描述及產品組成3.2.P.2產品開發（處方、制劑、生產工藝開發、包裝系統、微生物屬性、相容性）3.2.P.3生產（生產商、批處方、生產工藝和控制、關鍵步驟和中間體控制、工藝驗證和/或評價）3.2.P.4輔料的質量控制3.2.P.5制劑的質量控制（標準、分析方法、分析方法驗證、批檢驗、雜質分析、標準論證）3.2.P.6標準品3.2.P.7包裝系統3.2.P.8穩定性（穩定性總結、上市后穩定性承諾和穩定性方案、穩定性數據）第21頁/共37頁3.2.P.1描述及產品組成劑型描述

產品的描述應包括物理描述，規格，釋藥機制（如果不是常規釋放）以及其他區別特征。產品組成以表格的方式列出單位劑量產品的處方組成，說明各成分的作用，所執行的標準，如適用還應包括他們的等級和特殊的技術特性（如微粉化、乳化）。如有過量的情況也應說明。除非在生產過程中有不可避免的損失或降解，過量不應超過5%。所有生產過程中用到的成分都應列出，包括最終除去的成分（溶劑）或不是每批必須加入的（酸堿）或其他（氮、硅油）。所有專有成分或混合物（如膠囊殼、油墨）必須提供其定性組成。如適用應描述附帶的專有溶劑及產品的包裝材料和容器。第22頁/共37頁3.2.P.1描述及產品組成附帶的專有溶劑

如果市售可得或者已經和其他批準的產品一起通過了評估，則應提供簡單的描述。產品組成以表格的方式列出單位劑量產品的處方組成，說明各成分在處方中的作用，所執行的標準，如適用還應包括他們的等級和特殊的技術特性（如微粉化、乳化）。如有過量的情況也應說明。除非在生產過程中有不可避免的損失或降解在可以過量，且不應超過5%。所有生產過程中用到的成分都應列出，包括最終除去的成分（溶劑）或不是每批必須加入的（酸堿）或其他（氮、硅油）。第23頁/共37頁3.2.P.1描述及產品組成說明

過量加入：是指工藝中和穩定性試驗中藥品因不穩定而含量下降，但安全性沒有問題的前提下，提高投料的藥物量。只是為了延長FPP的效期而過量投料是不允許的。工藝中不可避免的損失，如活性炭吸附、過濾損失等，但不能損失過大；而由于設備不匹配/缺陷等造成的不屬于該范疇，需要通過改變工藝或設備等解決。輔料不屬于過量加入的范疇，如包衣材料等可注明損失率或增重百分率。輔料用量的調整范圍以原料藥的含量、水分等因素致使原料藥實際投料量比較大，導致片劑/膠囊等重量發生變化時，必須通過調整部分輔料的用量而保持片重/粒重不變—否則會帶來一系列的生產的問題。第24頁/共37頁3.2.P.2產品開發制劑的開發信息應至少包括以下方面：產品質量目標文件(QTPP)—是關于藥品質量特性的預先確定的一系列目標，基于對原研產品的分析認識，保證藥品質量、安全性和有效性。FPP潛在關鍵質量屬性（CQAs）的識別—以更好的控制影響產品質量的特性。原輔料、包材的潛在關鍵質量屬性，包括類型、級別等。生產工藝的選擇以及控制策略以持續生產出滿足QTPP的商業批。第25頁/共37頁3.2.P.2產品開發

3.2.P.2.1處方-原料應當討論API-API和API-輔料的相容性。但參比產品如果有相同的輔料，則一般不必再做特定API-輔料的相容性。另外API關鍵的可能影響生產能力和制劑性能的物理化學參數（如水分、溶解性、粒度分布、多晶型）應被討論。

3.2.P.2.1處方-輔料應討論輔料種類和用量選擇的依據，說明輔料在制劑中體現其哪方面的性質和作用，那些性質會影響制劑特性。應盡量選擇藥典專論中輔料或其他如US-FDAIIGlist，Handbookofpharmaceuticalexcipients中的輔料。輔料的用量應該在規定的用量范圍內，否則要有論證。應參考具體的指南，避免限制使用的輔料。如果處方中使用了抗氧化劑，那么建議用量的抗氧劑的有效性要經過論證。第26頁/共37頁3.2.P.2產品開發

3.2.P.2.2制劑-處方開發簡要描述處方開發的過程，包括給藥途徑和用量。如適用，應討論體外對比試驗（溶出度）和體內對比試驗。應充分考慮生物等效性研究的要求。如果片劑帶有功能刻痕，則應進行研究，確保藥片折斷后的劑量均一性。每種規格至少選擇一個批次進行研究，理想情況下，應當涵蓋一系列的硬度。如果藥片的折斷是用于兒童劑量，那么還可能要求證明折斷藥片的含量均一性。相關情況下，標簽應該注明易折線是為了方便服用而不是平分劑量。應包括體外溶出的研究，說明工藝的開發與溶出方式的相關性，說明溶出方式對工藝的變化、關鍵物料的用量、粒徑的大小等是敏感性。溶出方式對可引起藥動學參數變化的任何產品特性應該是敏感的。試驗的具體測試點和測試條件與藥物的釋放有關（如緩釋、延釋等）。第27頁/共37頁3.2.P.2產品開發

3.2.P.2.3制劑-生產工藝開發對與之及相關的理化性質，如pH、離子強度、溶出度、在分散性、復溶、粒徑分布、聚合、多晶型、流變學等進行分析。應闡述生產工藝的選擇與優化，尤其是關鍵方面。相關時應解釋和論證滅菌工藝。應說明劑型選擇的原因，應解釋選擇生產、分裝或包裝等影響質量過程的科學依據。API的影響因素試驗可以在此包括在依據中。應解釋說明工藝過程，尤其是關鍵工藝參數的選擇和優化。3.2.P.2.4容器包裝系統應對包裝的適用性進行討論，如材質的選擇，防潮、避光，包材結構與劑型的相容性（包括吸附和滲出），材料的安全性和其他性能。適用性試驗的取決于劑型和給藥方式。多劑量的藥品有劑量裝置的，應證明該裝置的重復性。第28頁/共37頁3.2.P.2產品開發3.2.P.2.4

容器包裝系統第29頁/共37頁3.2.P.2產品開發

3.2.P.2.5微生物屬性應討論劑型的微生物屬性，包括如非無菌藥品不做微生物限度的依據，抗菌防腐系統的有效性。對于無菌藥品，要討論防止微生物污染的包裝密閉系統的完整性。3.2.P.2.6相容性應重點討論FPP與調配溶劑與給藥裝置的相容性，為標簽信息提供支持。應涵蓋標簽所提供的儲存期限。如果標簽說明要與其他藥品合用，則不僅要證明主要藥品的相容性，還要證明聯合用藥的相容性。相容性的樣品一般選擇是近效期的樣品，有些法規要求至少一批效期的樣品。第30頁/共37頁3.2.P.3生產

3.2.P.3.1生產商涉及生產、包裝、貼簽、檢驗的所有場地都應列出并指明各自所負責的內容。地址應為實際生產地址，而非辦公地址。對于API的混合物來說，混合步驟被認為是最終成品生產的第一步，此步驟的生產場所應列出。3.2.P.3.2批處方跟前邊單位產品的處方要求相同，只不過計算單位是每批。3.2.P.3.3生產過程描述和工藝控制工藝流程圖：應涵蓋工藝步驟，各物料的加入順序，指出關鍵步驟以及進行中間體檢測的環節。工藝描述：先進的工藝技術或包裝操作應更詳細的描述。應指明指明所使用設備的類型和生產能力。工藝步驟中應有明確的時間、溫度、ph等參數及參數范圍，關鍵的參數范圍應在3.2.P.3.4部分論證。第31頁/共37頁3.2.P.3生產3.2.P.3.3生產過程描述和工藝控制應指明中間產品的最大儲存期限，如果期限超過30天，還應有穩定性數據支持。對于無菌工藝的FPP、除菌過濾的產品，最好是連續生產的，任何的holdingtime都應該論證。任何物料的reprocessing都應該論證。對于無菌產品的生產，應說明每一步操作的環境級別，以及設備、包裝等的滅菌參數。3.2.P.3.4關鍵步驟和中間體控制顆粒：水分、混合均勻度（小劑量片劑）、松/緊密度、粒徑分布等。口服固體制劑：平均重量，重量差異、硬度、脆碎度、崩解等半固體：粘度，均一性，PH；注射劑：外觀、澄清度、分裝體積/重量，PH，過濾器完整性、微粒物質、安瓿瓶檢漏、濾前微生物負荷測試等。第32頁/共37頁3.2.P.3生產

3.2.P.3.5工藝驗證提供工藝驗證方案和報告。如果還沒有進行生產批驗證，那么提供方案，并承諾獲批后會按照提交的方案進行連續3批生產批驗證。工藝驗證方案應至少包括但不僅限于方面：參考的主生產文件，關鍵設備的討論，關鍵工藝參數包括挑戰試驗和故障模式操作，取樣計劃，試驗參數/可接受標準，包括驗證批與生物等效性研究批次的對比溶出文件；分析方法，記錄和結果評價方法、方案的實施時間。無菌藥品還要提供以下SOP：包材、容器、組件和設備的清洗、滅菌和除熱原SOP，溶液的過濾SOP，凍干過程SOP，安瓿瓶的檢漏SOP，產品的最終檢查SOP，滅菌周期SOP滅菌工藝可采用濕熱、干熱、過濾除菌、氣體滅菌或輻射滅菌。應注意，一般認為如適用，應選擇最終蒸汽滅菌以保證產