如有你有幫助，請購買下載，謝謝！胰島素抵抗與糖、脂代謝紊亂【關鍵詞】胰島素抵抗;脂代謝紊亂;糖代謝紊亂在眾多心血管疾病的危險因素中胰島素抵抗(Insulinresistance,IR)處于核心地位，IR可先于糖尿病及心血管疾病多年而存在。目前將胰島素抵抗、中心性肥胖、糖耐量減低、高血壓、血脂代謝紊亂等多種疾病的組合，統稱為胰島素抵抗綜合征。盡管有很多遺傳因素可誘導IR產生，但目前認為IR最主要的誘因是過量的糖和脂肪。高糖和高脂均能引起肌肉和脂肪組織的IR,高脂還能導致肝臟IR的產生。高脂喂養動物或者靜脈輸注高脂均能破壞葡萄糖的轉運而迅速形成IR。血漿中脂類水平的升高，主要是游離脂肪酸(FFA)和甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL)含量增加是導致IR的重要原因〔1〕。2型糖尿病血糖過高會引起胰腺B細胞分泌胰島素減少，高血糖本身還進一步導致IR〔2〕。現就IR與糖、脂代謝紊亂的關系綜述如下。1脂代謝紊亂與IR1.1FFA升高與IRFFA是引起IR的最主要非激素物質之一，可通過多種方式干擾胰島素的作用和葡萄糖代謝，能破壞胰島素敏感組織中的胰島素表達。肝臟高水平的FFA使肝糖異生和糖原分解增加,還抑制肝細胞對胰島素的滅活〔3〕，同時，FFA能啟動纖維蛋白原和纖溶酶原激活物抑制因子］"1(PAI".，1)在肝臟的合成〔4〕。在骨骼肌主要是抑制葡萄糖的攝取和氧化〔5〕。體內FFA長期升高還會耗竭胰島B細胞的分泌，導致其凋亡。在脂肪組織中，FFA抑制脂蛋白脂酶的活性，該酶由胰島素激活，酶活性下降導致循環過程中的FFA進一步積累，不能被及時清除，轉移至其他非脂肪組織中堆積〔6〕。肥胖者FFA水平升高是很普遍的一種現象，而且血漿FFA水平快速升高產生的IR具有劑量依賴性°Randle〔7〕早在40多年以前提出葡萄糖脂肪酸循環假設，認為肥胖和2型糖尿病人血漿FFA水平升高,脂肪酸B:氧化增強，可競爭性抑制葡萄糖氧化利用，產生和加重IR。隨著糖尿病研究的深入，證實了Randle的理論，認為IR時葡萄糖代謝受損繼發于脂代謝紊亂，血FFAs水平升高,引起肝臟和周圍組織IR,胰島B細胞功能受損〔8〕。1.2高甘油三酯血癥與IR的關系研究證實TG濃度升高與IR有密切關系〔9〕。用葡萄糖鉗夾技術研究高TG血癥時發現，伴IR患者血漿TG濃度明顯升高〔10〕。脂肪組織可釋放大量非酯化脂肪酸進入血液，經肝臟生成TG,引起高TG血癥〔11〕。目前認為，IR時TG代謝的改變是代謝綜合征所表現的血脂異常的主要原因〔12〕°Ascaso等〔13〕對家族性高脂血癥患者的研究發現，血漿甘油三酯的含量與IR呈正相關。高TG參與IR機制可能如下：①高TG長期與葡萄糖競爭進入細胞內，阻礙葡萄糖的氧化和利用;②高TG血癥產生過多的FFA,干擾胰島素在周圍組織中與受體結合，使胰島素生物效應降低。③高TG血癥多伴有超重或肥胖，脂肪細胞肥大和增生，使胰島素受體數目減少、活性降低。增大的脂肪細胞可分泌一系列激素和細胞因子，如腫瘤壞死因子(TNF"a)、抵抗素、瘦素和纖溶酶原激活劑抑制物(PAIJ...1)、白細胞介素＜.6(IL.6)作用于各組織系統，促進IR發生〔14〕。1.3低密度脂蛋白變化與IR的關系研究證實IR時低密度脂蛋白膽固醇(LDL".：..C)明顯升高〔15〕，這是由于：①LDL是極低密度脂蛋白(VLDL)的代謝產物，由于VLDL合成和釋放增多，而使LDL生成增多。②LDL是通過肝和肝外組織上的載脂蛋白B(apoB)受體作用而從血中清除的，該過程受apoB100調控。在IR時，LDL中的apoB100糖化，使肝臟細胞的apoB受體介導的約2/3LDL清除下降，從而使血漿LDL濃度升高〔16〕。1.4高密度脂蛋白(HDL)生成減少與IR的關系HDL是將周圍組織的膽固醇運送到肝臟進行代謝的載脂蛋白，是冠狀動脈疾病(CAD)保護因子〔17〕，IR時HDL減少可能與下列機制有關:①VLDL的代謝作用受抑制，妨礙了載脂蛋白和富含磷脂的脂蛋白向HDL的轉移,HDL生成減少。②肝臟脂肪酶活性增加,HDL清除加快。③肝臟產生apAI受抑制,apAI是HDL的主要載脂蛋白〔18,19〕,apAI生成受抑制使HDL生成相應減少。1.5脂毒性與IR脂質代謝紊亂對細胞具有毒性作用，即所謂的“脂毒性”，脂代謝紊亂與胰島素抵抗有共同的分子生物學機制〔20〕。高脂血癥可通過抑制胰島素及葡萄糖輸送到靶細胞和外周葡萄糖的利用促進胰島素抵抗。胰島素抵抗可使肝臟合成和分泌VLDL和TG的量增加并使其清除減少,產生高脂血癥。簡言之，高脂血癥是導致胰島素抵抗的重要因素,胰島素抵抗又可加重脂代謝紊亂的發生。2型糖尿病者血脂異常中高TG占80%,肌肉組織、肝細胞內的TG隨著血TG持續升高堆積而產生IR,機體代償性地增加胰島素分泌和降低胰島素清除,導致高胰島素血癥。IR持續存在，胰島B細胞逐漸不能耐受這種高負荷工作狀態，最終衰竭。高TG血癥對胰島還具有遠期效應，如胰島內脂滴形成、細胞數量減少，纖維化等形態學改變。當有高血糖共同作用時，會加速這一過程的發生，提示高血糖與高血脂對胰島損傷和IR的形成有協同作用〔21〕。2糖代謝紊亂與IR糖尿病的糖代謝紊亂可以促進IR,誘發和加重胰島素分泌缺陷，即所謂B細胞的“葡萄糖中毒”。很多IR患者脂代謝異常往往發生在糖代謝紊亂之前，血TG升高是其突出特點〔21〕。高脂血癥可加重高血糖，另外由于IR，胰島素對肝葡萄糖輸出的抑制和刺激外周組織肌肉攝取葡萄糖存在缺陷，促進糖異生和肝糖輸出,導致血糖進一步升高〔22〕。此外,高血糖可以通過胰島素受體后缺陷(主要是己糖胺途徑)導致IR：包括干擾胰島素信號轉導，如抑制胰島素受體及胰島素受體底物"1(IRS].|!1)的酪氨酸磷酸化及磷酯酰肌醇"3(PI"3)激酶活性，抑制葡萄糖轉運因子4(GlUT".,4)的轉位，抑制葡萄糖的攝取及其磷酸化,降低細胞內的ATP水平，減少糖原合成〔23〕。Marshal等發現葡萄糖通過己糖胺生物合成途徑誘導產生IR,果糖].|』6]"磷酸酰胺轉移酶(GFAT)是葡萄糖進入己糖胺途徑的關鍵限速酶，其活性增高使更多的葡萄糖進入此途徑，從而使葡萄胺-.6/；磷酸及其產物(主要是尿嘧啶二磷酸"州」.乙酰己糖胺)生成增多，降低胰島素敏感性，減少葡萄糖的攝取，并使葡萄糖的利用降低48%，形成IR。高血糖增加細胞內己糖胺通路的活性，能在肌肉、脂肪等組織誘導IR的形成〔24〕，而胰島素非敏感組織則可能通過促進某些生長因子，如轉化生長因子B1的合成〔25〕，參與糖尿病血管并發癥的發生。IR狀態下血糖或血脂的升高，以及其他的代謝紊亂，能夠通過以下機制增加細胞內己糖胺通路的葡萄糖流量：①增加細胞的葡萄糖攝入量;②上調GFAT的活性；③抑制其他糖代謝途徑,間接增加己糖胺通路的葡萄糖流量〔26〕。己糖胺通路的活化會進一步導致胰島素抵抗,對于肌肉和脂肪來說，細胞對胰島素敏感性的下降，葡萄糖攝入量及糖元合成的降低某種程度上對細胞本身起了保護作用，使細胞免于葡萄糖的毒性作用。但對于機體整體來說，胰島素抵抗會使血糖更加難以控制，造成機體代謝的紊亂和糖尿病并發癥的發生,而且由于胰島素抵抗與高脂血癥、高血壓、動脈粥樣硬化的密切關系,可能進一步增加這些并發癥的發生。綜上所述，過量的糖和脂肪均能誘發IR,破壞胰島細胞的功能。高脂血癥是IR的病理生理基礎，不僅會加重高血糖還可以引起糖尿病的一系列血管并發癥。而糖代謝紊亂、IR又可以促進高脂血癥,二者互為因果,形成惡性循環。大多數研究認為糖毒性作用與脂毒性作用密切關聯。高脂血癥存在不僅可使IR現象加重還可以促使胰島B細胞壞死衰竭，加重糖代謝紊亂并最終導致糖尿病及并發癥的出現。而體外胰島B細胞長期暴露于FFA中必須有高血糖同時存在才能減少胰島素基因表達，高血脂對胰島B細胞分泌功能的影響通過多種作用途徑,并與糖毒性相互依賴，相互促進，共同導致胰島B細胞受損，并最終導致IR發生。因此，血脂血糖異常與IR是代謝綜合征的重要組成部分，互為因果，共同促進代謝綜合征一系列的代謝紊亂。【參考文獻】McGarryJD.Dysregulationoffattyacidmetabolismintheetiologyoftype2diabetes〔J〕.Diabetes,2002;51(1):7：.匚18.RossettiL,GiaccariA,DeFronzoRA.Glucosetoxicity〔J〕.DiabetesCare,1990;13：610.SunY,LiuS,FergusonS,etal.Phosphoenolpyruvatecarboxykinaseoverexpressionselectivelyattenuatesinsulinsignalingandhepaticinsulinsensitivityintransgenicmice〔J〕.JBiolChem,2002;277:23301|"7.KittFP,GeraldIS.Etilogyofinsulinresistance〔J〕.AmJMed,2006;119(5A):s10："6.YuC,ChenY,ClineGW,etal.Mechanismbywhichfattyacidsinhibitinsulinactivationofinsulinreceptorsubstrate：?匚1(IRS||.：..1)「associatedphosphatidylinositol3：]_'kinaseactivityinmuscle〔J〕.JBiolChem,2002;277:50230|.；6.BarbaraM,JanjaM,AndrejJ,etal.Molecularmechanismofinsulinresistanceandassociateddiseases〔J〕.ClinChimActa,2006;375:20|"35.RandlePJ,HalesCN,GarlandPB,etal.Theglucosefattyacidcyde.Itsroleininsulinsensitivityandthemetabolicdisturbancesofdiabetesmellitus〔J〕.Lancet,1963;1:785|"9.YoshikawaH,TajiriY,SakoY,etal.EffectsoffreefattyacidsonB.「.cellfunctions:apossibleinvolvementofperoxisomeproliferator^activatedreceptorsaorpancreatic/duodenalhomeobox〔J〕.Metabolism,2001;50:613[[：8.GrundySM,HansenB,SmithSC,etal,ClinicalManagementofMetabolicSyndrome.ReportoftheAmericanHeartAssociation/NationalHeart,Lung,andBloodInstitute/AmericanDiabetesAssociationConferenceonscientificissuesrelatedtomanagement〔J〕.Circulation,2004;109:551|"6.FerranniniE,HaffnerSM,MitchellBD,etal.Hyperinsulinaemia:thekeyfeatureofacardiovascularandmetabolicsyndrome〔J〕.Diabetologia,1991;34:416[[,22.KennethE,WoodDO.Majorpulmonaryembolism:reviewofapathophysiologicapproachtothegoldenhourofhemodynamicallysignificantpulmonaryembolism〔J〕.Ch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