深部真菌感染與抗真菌治療,教授,主任0501281

深部真菌感染與抗真菌治療

淺部真菌感染深部真菌感染1、在醫院感染中近年發病率2、耐藥真菌感染已經出現3、發生真菌感染的危險因素正在增加如免疫抑制劑、皮質激素、廣譜抗菌藥物的應用。0501282吳安華

表1、醫院內菌血癥的不同類別病原體分布（株數，構成比%）病原體類別病原體分布1998年1999年2000年2001年合計革蘭陽性菌157（33.48）142（33.90）181（37.05）105（27.49）585（32.30）革蘭陰性菌251（53.52）241（57.88）252（51.49）218（57.07）962（54.75）厭氧菌35（1.19）6（1.23）1（0.26）15（0.85）真菌50（10.66）28（6.71）50（10.24）58（15.18）186（10.59）其他病原體81009（0.51）合計4694174893821757吳安華,等.醫院內菌血癥發病率與病原體分布.中華醫學雜志,2003;83(5):395-3980501283吳安華深部真菌病的定義除表皮、毛發、甲床真菌感染以外，侵犯內臟、皮下組織、皮膚（角質層以下）和黏膜的真菌感染。0501285吳安華深部真菌病的病原學致病性真菌：多為地區性流行，如組織胞槳菌、球孢子菌、類球孢子菌、著色真菌、皮炎芽生菌、足分支菌、孢子絲菌等。條件致病性真菌：醫院感染、免疫功能低下感染，毒力較低。念、隱、曲、毛、放、奴卡菌等。0501286吳安華各種念珠菌感染所占的比例0501287吳安華中性粒細胞減少的病人（化/放療）器官移植受體（使用抗排斥藥物）大型手術后或嚴重創傷病人（ICU)

低體重新生兒念珠菌感染的高危人群0501289吳安華深部真菌病的誘因艾滋病中性粒細胞減少或缺乏器官移植（包括骨髓移植）消耗性疾?。ㄈ缣悄虿?、尿毒癥、惡性腫瘤、肝硬化等，大面積燒傷）廣譜抗生素糖皮質激素，細胞毒藥物，免疫抑制劑、放療各種留置導管與侵入性操作05012810吳安華深部真菌病的發病機制致病性真菌：吸入、皮損、叮咬條件致病性真菌正常菌群的組成部分，如口咽部、腸道、泌尿生殖道、皮膚等。同時廣泛分布于自然界（土壤、水、植物、空氣中）。正常情況不致病。免疫功能低下或缺陷時致病，內源性感染與外源性感染。05012811吳安華深部真菌感染的診斷加強對真菌感染的認識提高警惕仔細分析認真檢查涂片檢查真菌培養病理檢查X線檢查05012813吳安華曲霉菌感染念珠菌感染毛霉菌感染新型隱球菌感染馬爾非尼青霉菌感染組織胞漿菌感染05012814吳安華細胞壁合成多氧霉素尼可霉素PapulacandinsEchinocandins麥角固醇合成唑類藥物Allylamines/ThiocarbamatesMorpholines細胞核分裂GriseofulvinBenomyl蛋白質合成BlasticidinSinefungin細胞膜功能多烯類:兩性霉素B,制霉菌素代謝抑制劑a-DifluoromethylornithineCispentacin核酸的功能噴他脒核酸合成5-氟胞嘧啶甲氧芐啶Sulfomethoxazole抗真菌藥物FromM.A.Boogaerts

05012815吳安華抗真菌藥物—作用機制一、破壞真菌細胞膜2、損害膜脂質結構及其功能麥角類固醇是真菌細胞特有的脂質，膽類固醇是哺乳動物細胞膜內固有的成分。AMB能作用于二者，造成抗真菌作用與不良反應。3、對真菌細胞膜的機械性損傷05012817吳安華抗真菌藥物—作用機制二、破壞真菌細胞壁1、對甘露聚糖與甘露聚糖-蛋白質復合體（真菌胞壁中、外層）的作用BMY-288642、對幾丁質的影響胞壁主要支架幾丁質合成酶1、2多氧霉素D、尼克霉素Z、X。3、對葡聚糖合成的抑制睫狀真菌素（LY-121019）05012818吳安華抗真菌藥物—作用機制三、干擾真菌核酸的合成與功能1、5-FC—胞嘧啶脫氨酶—5-FU—5-FdUMP—dUMP—置換DNA上之dTMP,阻止真菌DNA合成。2、5-FdUMP—dUDP替代RNA上的三磷酸尿苷，DNA轉錄錯誤，形成錯誤的mRNA，影響蛋白質的合成。05012819吳安華抗真菌藥物—作用機制其他機制環已吡咯酮乙醇—干擾真菌對大分子物質的攝取和儲存。不明機制碘化鉀05012821吳安華抗深部真菌藥物分類分類上市時間化學名商品名使用多烯類1958二性霉素BfungizongIV/ORAL1995二性霉素B脂質復合體abelcetIV

1996二性霉素BcholesterylsulfateamphtecIV1997二性霉素B脂質體amBsomeIV嘧啶類1972

氟胞嘧啶ancobanORAL吡咯類

1981酮康唑nizoralORAL1990氟康唑diflucanIV/ORAL1992伊曲康唑sporanoxIV/ORAL05012822吳安華白念 熱帶念 近平滑念 克柔念平滑念 新生隱球菌莢膜組織胞漿菌 皮炎芽生菌粗球孢子菌巴西副球孢子菌卡氏肺孢子蟲煙曲霉毛霉根霉鐮刀霉各種藥物的抗真菌譜比較真菌

AMBFCZ

ITZ

VCZ

PCZ

RCZ

CF

MF

AFFromM.A.Boogaerts

05012823吳安華

兩性霉素B—藥代動力學

口服吸收少且不穩定CSF中濃度低（2%-4%血濃度）蛋白結合率91%-95%消除半減期2小時經腎緩排，2%-5%原藥腎排，7天排出給藥量之40%，停藥后至少排泄7周。鹼性尿中排泄增加。透析不易出去。05012825吳安華兩性霉素B—臨床應用治療深部真菌病的首選藥。1、新型隱球菌腦膜炎，0.3-0.5mg/kg/d+5-FC（100-120mg/kg/d），2-3個月（必要時延長至6個月），減少復發。2、念珠菌病皮膚、口腔、陰道黏膜（局部用藥）；肺部、泌尿道、血液感染（全身用藥）小劑量0.2-0.4mg/kg,4周，心內膜炎需配合手術切除病變。05012826吳安華兩性霉素B---投藥法鞘內給藥首次0.05-0.1mg，逐漸增加至0.5mg，最大量不超過1.0mg，每周給藥2-3次，總量15mg左右?？膳c氫化可的松或地塞米松同時使用，并用腦脊液反復稀釋，邊注射邊稀釋。05012829吳安華兩性霉素B---投藥法使用時注意，先用注射用水溶解，再用5%葡萄糖溶液稀釋，不可用生理鹽水，避光滴注，每次滴注時間在6h以上，滴注濃度不能超過10mg/100ml，葡萄糖液pH需在4.2以上。鞘內注射溶液濃度不超過25mg/100ml，并用腦脊液反復稀釋。慎用皮下導管（Omayareservor)腦室內給藥。05012830吳安華兩性霉素B---投藥法霧化吸入以蒸餾水配成0.01%--0.02%溶液，bid/tid5-10ml。

膀胱或皮膚用藥0.2%-0.3%溶液.持續膀胱沖洗每日以5mg加入1000ml滅菌注射用水中，按每小時注入40ml速度，5-10天。05012831吳安華兩性霉素B—不良反應1、滴注過程中或滴注后發生寒戰、高熱、嚴重頭痛、惡心、嘔吐，甚至可出現BP下降。2、腎損害尿中出現RBC、WBC、PRO、TUBE，血Bcr、BUN升高，腎小管酸中毒。3、低鉀血癥，大量排出鉀離子。4、正常RBC貧血，血小板減少。05012832吳安華兩性霉素B—不良反應5、肝毒性6、滴注過快時，心室顫動或心室停搏。7、血栓性靜脈炎8、神經系統毒性鞘內注射—嚴重頭疼、發熱、嘔吐、頸項強直、下肢疼痛、尿不出。10、過敏性休克、皮疹等變態反應。05012833吳安華兩性霉素B—注意事項相互作用與氟胞嘧啶協調作用增加洋地黃毒性（排鉀）與氨基糖苷類、萬古霉素、抗腫瘤藥合用增加腎毒性。密切觀察不良反應。減少不良反應藥物。05012834吳安華兩性霉素B脂質體兩性霉素B脂質復合體（amphotericinBlipidcomplex)兩性霉素B脂質體（liposomeamphotericinB）兩性霉素B

膽固醇復合體（amphotericinBcholesterylsulfate）05012835吳安華FDA批準

兩性霉素B脂質體治療指征深部真菌病，原發性侵入性曲菌病。1、抗真菌治療中腎功能損害（Bcr大于2.5mg/ml）2、嚴重或持續性輸注反應，用藥物不能控制者。3、用普通兩性霉素B500mg以上治療，感染仍進展05012836吳安華兩性霉素B脂質體治療中存在問題1、三種脂質體哪一種最好？2、何時開始用兩性霉素B脂質體治療？3、最佳開始治療劑量？4、不同劑量之間的差異？5、藥物經濟學？05012837吳安華氟胞嘧啶（fluorocytosine）抗真菌譜隱球菌、念珠菌屬、球擬酵母菌；對著色真菌、少數曲菌有一定效果。抑菌劑，高濃度有殺菌作用。易產生耐藥性。孕婦慎用，骨髓抑制，腎損害。可進入腦脊液?？赏肝觥?00-150mg/kg,分2-3次靜脈或口服。聯合用藥。05012838吳安華吡咯類抗真菌藥（azoles）咪唑組imidazoles酮康唑、克霉唑、咪康唑、益康唑三唑組trizoles氟康唑、伊曲康唑廣譜抗真菌作用，直接損害真菌細胞膜。05012839吳安華吡咯類抗真菌藥存在問題1、藥物相互作用多。減低三唑類血清濃度，導致預期外的毒性。2、耐藥性，尤其是念珠菌對氟康唑的耐藥性。特別是非白色念珠菌。05012840吳安華吡咯類抗真菌藥—氟康唑曲菌多耐藥。體內活性高于體內活性?？诜锢枚雀撸鞍捉Y合率低，組織濃度高，可進入腦脊液。原藥經腎小球濾過排泄，半減期長27-37小時。可透析除去。05012841吳安華吡咯類抗真菌藥—氟康唑口服與靜脈用藥劑量相同1、口咽部及食道念珠菌感染，200mg一次，再100mg維持，療程至少2-3周。2、深部念珠菌病，首劑400mg,以后200mg維持，療程至少4周。腎功能輕度損害，可用全量；中度損害，減半使用；重度損害，用1/4量。05012842吳安華氟康唑、伊曲康唑、酮康唑比較

氟康唑、伊曲康唑、酮康唑口服生物利用度大于80大于7075峰濃度10.20.2-0.41.5-3.1達峰時間（小時）2-45-41.5-3.1蛋白結合率（%）11大于9999CSF濃度（%）大于70小于1小于10消除半減期（小時）22-3524-427-10尿中活性藥物（%）80小于12-405012843吳安華念珠菌對常見抗真菌藥物的敏感性氟康唑伊曲康唑氟胞嘧啶AMB白色念珠菌SSSS熱帶念珠菌SSSS近平滑念珠菌SSSS光滑念珠菌SDD-RSDD-RSS-I克柔念珠菌RSDD-RI-RS-I葡萄牙念珠菌SSSS-R

S-DD表示劑量依賴型敏感05012844吳安華伊曲康唑（斯皮仁諾）的藥代動力學特點斯皮仁諾的藥物相互作用H2受體抑制劑，肝代謝藥物的相互作用斯皮仁諾的藥物不良反應斯皮仁諾的組織、膿液、支氣管分泌物濃度較血濃度高，CSF濃度，唾液濃度，眼濃度，尿濃度05012845吳安華皮膚粘膜念珠菌病的治療

在皮膚粘膜感染的治療中吡咯類抗真菌藥物居支配地位。IDSA指南中討論了這些情況下的合理用藥策略，以及應考慮到長時間用藥耐藥性產生的問題。05012846吳安華深部（侵襲性）念珠菌病的治療一般來說，兩性霉素B和吡咯類藥物都具有治療作用。治療上選擇對某些非白色念珠菌屬（如克柔念珠菌）有較強大活性而較少毒性的兩性霉素B，以及易于給藥的抗真菌藥物。氟胞嘧啶對許多白色念珠菌菌株有效但不常用。05012847吳安華深部念珠菌病的預防在病人中如果某種疾病導致念珠菌感染危險性明顯上升的話，可以采取預防性策略。長時間中性粒細胞減少的治療的病人（如某些骨髓移植受者）或接受實體器官移植者（如某些肝臟移植受者），有明顯的深部念珠菌病的危險而成為預防的理由。05012848吳安華念珠菌感染和治療的流行病學關系

白色念珠菌是口咽部和皮膚念珠菌病最常見的病原菌。非白色念珠菌屬正逐步成為深部念珠菌病和鞘膜念珠菌病的病原菌。這是嚴重威脅生命的深部念珠菌病人的特殊難題。盡管念珠菌的藥物敏感性可預示使用正確的抗真菌藥物。例如，白色念珠菌通常對大多數藥物敏感。艾滋病病人的口咽部念珠菌病反復發作。05012849吳安華近年來，耐吡咯類藥物菌株現在已有報道，在嚴重典型的深部念珠菌成人患者中也有個別報道。因此，對念珠菌病患者的治療，吡咯類藥物的敏感性試驗日漸重要。大多數念珠菌AMB仍具敏感性，盡管最近有資料顯示光滑念珠菌和克魯斯氏念珠菌可能需要最大劑量的兩性霉素B05012850吳安華三個口服吡咯類藥物，酮康唑、伊曲康唑、氟康唑（三唑類）已成為某些抗真菌治療時二性霉素B的替代藥。吡咯類藥物的相對廣譜（念珠菌、新型隱球菌、組織胞漿菌、球胞子菌病、副球孢子菌病、曲菌）、使用方便、毒性相對較低均為優點。在口服吡咯類藥物時，氟康唑具有最理想的藥代動力學特征，包括高生物利用度、高水溶性、低蛋白結合率，在組織和體液（包括CSF）中分布容積廣、半衰期長等優點。此外氟康唑與伊曲康唑較酮康唑更有效、更耐受。05012851吳安華針對念珠菌感染，兩性霉素B脫氧膽酸鹽仍然是標準藥物。

兩性霉素B脂質體對難治、不能耐受兩性霉素B治療或有高度危險不能耐受的病人（如繼發性腎功能不全或長期使用其他腎毒性藥物引起的高危腎毒性（如順鉑、氨基葡萄糖或環胞素）。這些藥物的允許范圍為5mg/kg/d（ABLC），3-6mg/kg/d（ABCD）和3-5mg/kg/d（兩性霉素B脂質體）。這些復合物治療嚴重念珠菌感染的最佳劑量不清楚。這些藥物大體上是等效的，3-5mg/kg/d的劑量適合大多數嚴重念珠菌感染的治療。05012852吳安華念珠菌菌血癥和急性血行播散型念珠菌病目的解除菌血癥的癥狀和體征，清除殺滅血液中和其他任何在臨床上顯示血源性播散的病灶及血源播散的隱性病灶。治療選擇靜脈內兩性霉素B，靜脈或口服的氟康唑。可聯合使用氟胞嘧啶治療更為嚴重的感染。如果可能的話，盡量去除血管內導管，尤其在非中性粒細胞減少癥病人。05012853吳安華念珠菌菌血癥

與急性血液播散念珠菌病1、兩性霉素B，ivgott。2、氟康唑ivororal。3、嚴重者可聯合使用氟胞嘧啶。4、可能情況下去除靜脈導管，特別在非WBC減少病人。5、目標—消除癥狀體征，清除菌血癥與可能的播散灶，治療眼的血性播散。6、注意、盡可能清除靜脈導管，密切相關的是05012854吳安華價值沒有適當的治療，念珠菌菌血癥可并發眼內炎、心內膜炎和其他形式的播散型念珠菌病?？紤]到臨床上的潛在危險性，針對大多數可能的菌株和對不同藥物的敏感性進行經驗治療。作用、副作用和成本有效的治療可能挽救生命。兩性霉素B引起的腎毒性可能使危重病人的治療復雜化。05012855吳安華主要推薦如果可能的話，最初非藥物處理包括盡可能拔除所有的中央靜脈導管，特別是對非中性粒細胞減少癥的病人。在中性粒細胞減少癥病人中，尸體解剖證實腸道作為播散型念珠菌菌血癥具有一定的作用。但對一個剛發生霉菌菌血癥的病人來說，很難確定腸道與血管導管作為菌血癥來源的作用。藥物治療的選擇基于病人的臨床癥狀和醫生對菌種的了解和/或感染菌株的抗真菌敏感性。對近來未接受吡咯類藥物治療的穩定的病人，大多數專家的初始治療為氟康唑≥6mg/kg/d（如76kg的病人每天使用400mg）。05012856吳安華對臨床上不穩定且菌種不明的感染病人，用氟康唑治療是成功的，但一些作者選擇兩性霉素B≤0.7mg/kg/d。血行播散型念珠菌病新生兒常用兩性霉素B治療，因為它的低毒性和缺乏其他藥物的應用經驗。白色念珠菌、熱帶念珠菌和近平滑念珠菌可用兩性霉素B0.6mg/kg/d或氟康唑6mg/kg/d治療。05012857吳安華因為光滑念珠菌常常對吡咯類和兩性霉素B的敏感性降低,最佳經驗治療仍有分歧。盡管一些病人用氟康唑6mg/kg/d治療成功,但大多數作者推薦用兩性霉素B≥0.7mg/kg/d作為初始治療。氟康唑12mg/kg/d（70kg病人每天用800mg）也可能是合適的，尤其是對危重程度低一些的病人。如果感染菌株是已知的或可能是克柔念珠菌，已有的資料表明兩性霉素B允許用量為1.0mg/kg/d。許多但不是所有葡萄牙念珠菌株對兩性霉素B耐藥，因此，對這些菌株可選擇氟康唑6mg/kg/d進行治療。05012858吳安華對發熱型非中性粒細胞減少癥病人疑有播散型念珠菌病的經驗治療目的盡早治療隱性念珠菌感染。治療選擇靜脈內兩性霉素B，或靜脈或口服氟康唑結果退熱，預防顯性念珠菌血液感染的發展和血行播散型念珠菌并發癥。05012859吳安華中性粒細胞減少癥病人抗菌治療下長期發熱的抗真菌經驗治療目的盡早治療隱性真菌感染治療選擇經驗治療應包括酵母菌和霉菌感染。至今，兩性霉素B是唯一有效的廣譜藥物。伊曲康唑具有廣譜抗真菌作用，可作為替換使用，但尚無進一步的資料，需進一步觀察，如果使用伊曲康唑，應該采用靜脈劑型的初始療法。伊曲康唑口服劑型的生物活性目前不肯定。因為氟康唑治療常不合適，因以往使用和它的抗菌譜窄。05012860吳安華泌尿系念珠菌病目的根除泌尿系實質感染相關的體征和癥狀，對這些病例的治療可降低上行或血行感染的危險。治療選擇氟康唑（口服或靜脈），兩性霉素B（靜脈），或氟胞嘧啶（口服）。兩性霉素B膀胱沖洗不能有效治療膀胱水平以上部位的感染。結果尿中真菌的清除05012861吳安華主要推薦無癥狀的念珠菌尿癥幾乎不需要治療。然而，念珠菌菌尿癥可能是血行播散型念珠菌病唯一的微生物證據。有癥狀的病人，中性粒細胞減少的、低出生體重的、異體腎臟移植病人的和有泌尿系操作史的病人必須進行治療。不推薦短程治療。7-14天療法更可能有效。05012862吳安華治療采用氟康唑200mg/d×7-14天，而兩性霉素B的治療劑量變化較大（0.3-1.0mg/kg/d×1-7天）。出現腎臟損害時，口服氟胞嘧啶25mg/kg/qid可能對根除念珠菌尿癥有效，尤其是對非白色念珠菌屬引起的泌尿系感染病人。05012863吳安華念珠菌肺炎目的根除感染和預防肺儲量的損失。治療選擇靜脈內兩性霉素B或氟康唑。結果清除局部感染和全身任何部位的感染病灶。依據觀察報告和病例隊列研究證實念珠菌肺炎與惡性疾病患者的高死亡率有關。尚無任何特殊治療的確切資料。05012864吳安華膽囊、胰腺和腹膜念珠菌感染目的清除念珠菌感染和預防念珠菌感染復發。治療選擇靜脈內兩性霉素B，口服或靜脈用氟康唑。結果（通過局部癥狀和體征的消失和培養陰性來判斷）念珠菌感染的清除。依據胰腺和膽管念珠菌感染的治療，有病例報告和小樣本研究，已有兩性霉素B或氟康唑都治療成功的報道。05012865吳安華主要推薦

膽管疾病應通過引流的機械恢復聯合兩性霉素B或氟康唑進行治療，兩種藥物均可達到治療膽汁濃度，不需要局部給藥，導管相關性腹膜炎采用拔除導管和全身性使用兩性霉素B或氟康唑進行治療。05012866吳安華生殖器念珠菌病目的迅速而完全解除外陰陰道炎癥狀和體征，預防復發。治療選擇局部用藥包括吡咯類（依據危險程度，所有藥物用1－7天，克霉唑（非處方藥），咪康唑（非處方藥），制霉菌素100000u,每天一次×7－14天，口服吡咯類藥（酮康唑500mgbid×5天（美國未批準）；伊曲康唑200mgbid×1天或200mgqd×3天（美國未批準）；氟康唑150mg單劑量用，硼酸（一粒膠囊含600mg，陰道上藥，qd×14天）也有效。0501