硝酸酯在心血管疾病中應用的專家共識VIP病房陳璟2011年6月23日精選課件硝酸酯的藥理學特性硝酸酯在心血管疾病中的應用推薦硝酸酯的耐藥性和預防方法硝酸酯的不良反應硝酸酯的禁忌癥精選課件一、硝酸酯的藥理學特性（一）作用機制硝酸酯是非內皮依賴的血管擴張劑，進入血循環后，通過特異性代謝酶轉化為NO，與血管平滑肌細胞膜上的NO受體結合后，激活細胞內鳥苷酸環化酶，使環磷酸鳥苷（cGMP）濃度增加，鈣離子濃度降低，引起血管平滑肌舒張。精選課件硝酸酯的作用機制與以下環節相關：1、降低心肌耗氧量：擴張靜脈，減少回心血量，降低心臟前負荷和室壁張力；擴張外周小動脈，使動脈血壓和心臟后負荷下降。2、擴張心外膜狹窄的冠狀動脈和側枝循環血管，使冠脈血流重新分布，增加缺血區域的血流供應。精選課件3、降低肺靜脈壓和肺毛細血管鍥壓，增加左心衰患者的每搏輸出量和心輸出量，改善心功能。4、抗血小板聚集、抗栓、改善內皮功能和主動脈順應性等機制，亦可能在硝酸酯的抗缺血和改善心功能等作用中發揮協同效應。（二）硝酸酯的藥代動力學特點目前常用的硝酸酯包括：短效的硝酸甘油、長效的硝酸異山梨酯以及5-單硝酸異山梨酯。短效制劑用于終止缺血發作，長效為預防缺血發作。精選課件1、硝酸甘油硝酸酯的代表藥物，易從口腔黏膜、胃腸道及皮膚吸收，有舌下含片、靜脈、口腔噴劑及透皮貼等劑型。舌下含服吸收迅速完全，生物利用度可達80%，2-3分鐘奇效，5分鐘達最大效應，作用持續20-30分鐘，半衰期數分鐘。口服給藥生物利用度不足10%。硝酸甘油含片性質不穩定，有效期3個月，避光保存于密閉的棕色玻璃瓶中。如果舌下粘膜明顯干燥，需水或鹽水濕潤，否則含化無效。含服時盡可能取坐位，以免加重低血壓反應。對心絞痛發作頻繁者，可于大便或用力勞動前5-10分鐘預防性含服。精選課件靜脈滴注硝酸甘油起效迅速，代寫清除快，劑量易于控制和調整，在急性心機缺血發作、急性心衰、肺水腫等治療中占重要地位。但大量或連續使用可導致耐藥，故應小劑量、間斷給藥。長期使用后需停藥時，應逐漸減量，以免發生反跳性心絞痛。因藥物過量導致低血壓時，應太高雙下肢，增加靜脈回流，必要時補充血容量和/或使用β-腎上腺素受體激動藥。精選課件2、硝酸異山梨酯常用劑型：口服平片、緩釋片、含片及靜脈制劑口服吸收完全，肝臟首關清除明顯，生物利用度20%-25%，平片15-40min起效，持續2-6h。緩釋片60min起效，持續12h。含服生物利用度60%，2-5min起效，15min達最大效應，持續1-2h。其代謝產物經腎排出，不能經血液透析清楚。靜脈注射、舌下含服與口服的半衰期分別為20min、1h、4h。

精選課件3、5-單硝酸異山梨酯新一代硝酸酯藥物，臨床劑型為口服平片與緩釋片，胃腸道吸收完全，無肝臟首關消除效應，生物利用度近100%，不需經肝臟代謝直接發揮藥理學作用。平片30-60min起效，持續3-6h，緩釋片60-90min起效，持續12h，半衰期4-5h。肝病患者無藥物蓄積現象，腎功能受損對本藥清除無影響，可由血液透析清除。精選課件二、硝酸酯在心血管疾病中的應用推薦（一）、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病1、急性冠脈綜合征在急性ST段抬高、非ST段抬高型心梗、不穩定型心絞痛中使用方法相似。無禁忌者應立即舌下含服0.3-0.6mg，每5min重復一次，總量不超過1.5mg，同時評估靜脈用藥的必要性。在最初24-48h內，進行性缺血、高血壓、肺水腫可靜滴硝酸甘油，起始量5-10ug/min，每3-5min以5-10ug/min遞增，最大量不超過200ug/min。精選課件劑量的調整根據缺血癥狀和體征的改善及是否達到血壓效應。缺血癥狀體征一旦改善，則無需增加劑量，否則逐漸遞增劑量至血壓效應。既往血壓正常者收縮壓不低于110mmHg以下，基礎為高血壓者，平均動脈壓的下降幅度不超過25%。連續靜滴24小時可產生耐藥，如需長時間用藥，應小劑量間斷給藥。缺血一旦緩解，應逐漸減量，并向非耐藥型的口服劑型過渡。

精選課件在應用硝酸酯抗缺血的同時，應盡可能加用改善預后的β受體阻滯劑和/或ACEI。當出現血壓下降等限制上述藥物合用的情況時，應首先停用硝酸酯，為β受體阻滯劑或ACEI的使用提供空間。2、慢性穩定型心絞痛治療首選β受體阻滯劑，存在禁忌證或單藥療效欠佳時，可使用硝酸酯及或鈣通道阻滯劑。精選課件臨床實踐中，常聯合用藥抗心絞痛治療。硝酸酯與β受體阻滯劑聯合可取長補短。硝酸酯在降血壓和心臟后負荷后，可反射性增加交感活性，使心肌收縮力增強，心率增快，消弱了其降低心肌耗氧量的作用，而β受體阻滯劑可抵消這一副作用。β受體阻滯劑通過抑制心肌收縮力，減慢心室率等，可顯著降低心肌耗氧量，但心率減慢伴隨舒張期延長，回心血量增加，使舒末容積和室壁張力增加，部分抵消了其降低心肌耗氧的作用，而硝酸酯擴張靜脈血管，使回心血量減少，可克服這一不利因素。因此兩者合用可發揮更大的抗缺血效應。精選課件精選課件3、無癥狀心肌缺血以老年、糖尿病、女性及合并心衰時多見。大量研究證明，頻繁發作的一過性心肌缺血是急性冠脈綜合征近期和遠期不良預后的一個顯著獨立預測因素，可使死亡、再梗、再次血管重建術的危險增加3-5倍。因而，在臨床實踐中，尤其針對高危患者制定診斷和治療策略時，應重點考慮患者是否存在缺血的客觀依據，而非臨床癥狀及背景治療情況。即使患者已實施了溶栓或PCI等血管重建術，無論是否有癥狀，均應使用β受體阻滯劑、硝酸酯和或鈣通道阻滯劑等進行長期的抗缺血治療。精選課件（二）、心力衰竭1、慢性心力衰竭在β受體阻滯劑、ACEI或ARB及利尿劑等標準治療的基礎上，對仍有明顯充血性癥狀的慢性收縮性心力衰竭患者可加用硝酸酯，以減輕靜息或活動時的呼吸困難癥狀，改善運動耐量。大規模隨機臨床試驗已證實了硝酸異山梨酯與肼苯噠嗪聯合應用可降低慢性收縮性心衰患者的病死率。精選課件目前指南推薦，左室射血分數≤40%的中重度心衰患者，在β受體阻滯劑、ACEI或ARB和利尿劑標準治療基礎上，如仍存在明顯的臨床癥狀，可加用硝酸異山梨酯與肼苯噠嗪改善癥狀。對因低血壓或腎功能不全無法耐受ACEI或ARB的有癥狀心衰患者，可選用硝酸異山梨酯與肼苯噠嗪作為替代治療。硝酸酯亦可減輕左室射血分數正常的舒張性心功能不全患者的呼吸困難癥狀。精選課件2、急性心力衰竭靜脈使用硝酸甘油，主要通過擴張靜脈血管，降低心臟前負荷而迅速減輕肺淤血，尤其適用于高血壓、冠狀動脈缺血和重度二尖瓣關閉不全者。一般10-20ug/min為起始量，最高增至200ug/min。（三）、高血壓危象和圍手術期高血壓以5ug/min起始，嚴密監測血壓，逐漸遞增劑量，上限為100ug/min。尤其適用于冠脈缺血伴高血壓危象者，切忌使血壓急劇過度下降。精選課件三、硝酸酯的耐藥性和預防方法（一）、定義、分類硝酸酯的耐藥性：指連續使用硝酸酯后血流動力學和抗缺血效應的迅速減弱乃至消失的現象。分為假性耐藥：發生于短期（1天）連續使用后。血管性耐藥：發生于長期（3天以上）連續使用后引起血管結構和功能的改變交叉性耐藥：使用一種硝酸酯后，抑制或削弱其他硝酸酯或NO供體性血管擴張劑等的作用。精選課件（二）、預防方法1、小劑量、間斷使用靜脈硝酸甘油及硝酸異山梨酯，每天提供10-12小時無藥期。2、每天使用12小時硝酸甘油透皮貼劑后及時撤除。3、偏心方法口服給藥，保證10-12小時無硝酸酯濃度期或低硝酸酯濃度期。4、有研究表明，β受體阻滯劑ACEI、ARB、他汀類及肼苯噠嗪的使用，可能對預防硝酸酯的耐藥性有益，又是改善冠心病及心衰預后的重要藥物，故提倡聯合使用。精選課件精選課件四、硝酸酯的不良反應（1）、頭痛：常見，呈劑量和時間依賴性，減小初始劑量后可明顯減少頭痛的發生率。阿司匹林可使之有效緩解，頭痛的消失并不意味著抗心肌缺血效應的減弱或消失。（2）、面部潮紅（3）、低血壓（4）、舌下含服可引起口臭（5）、少見皮疹（6）、長期大劑量使用可罕見高鐵血紅蛋白血癥精選課件五、禁忌癥（1