抗凝藥品在腎臟疾病中合理應用南京軍區(qū)福州總醫(yī)院腎臟科抗凝藥物在腎臟疾病中的合理應用第1頁正常生理狀態(tài)下凝血/抗凝-纖溶抗凝藥物在腎臟疾病中的合理應用第2頁生理情況凝血抗凝/纖溶抗凝藥物在腎臟疾病中的合理應用第3頁

凝血

血管壁

血小板（ADP、5-HT、PF3、TXA2等，

尤其ADP使血小板產(chǎn)生不可逆聚集）

抗凝/纖溶

最主要：AT-III（占50~70%）：凝血酶、XIIa、Ixa、Xa和激肽釋

放酶

蛋白C：依賴vitK，V、VIII，Xa與PF3結合；增加t-PA

纖溶：t-PA/u-PA—PAI

其它纖溶酶抑制物：a2-纖溶酶抑制劑，a2-巨球蛋白，

a1-抗胰蛋白酶

凝血/抗凝-纖溶抗凝藥物在腎臟疾病中的合理應用第4頁激肽釋放酶—前激肽釋放酶

膠原暴露

XIIXIIa

XIXIa

IXIXa

Ca++VIII

PF3

凝血酶原凝血酶

纖維蛋白原

肽A

肽B內(nèi)源性路徑HMWKXXa

Ca++PF3VIIaCa+++組織因子血管損傷外源性路徑血小板血管損傷血小板聚集血小板栓子XIII+XIIIa纖維蛋白Ca++穩(wěn)定纖維蛋白凝血塊正常血液凝固模式V抗凝藥物在腎臟疾病中的合理應用第5頁凝血酶原凝血酶纖維蛋白原纖維蛋白纖溶酶纖溶酶原纖維蛋白降解產(chǎn)物（FDP）XIIat-PA尿激酶PAIa2-PIa2-Ma2-AT凝血、纖溶平衡示意圖抗凝藥物在腎臟疾病中的合理應用第6頁局部纖溶與ECM降解當前已認識到纖溶系統(tǒng)不但起著維持血液中凝血與纖溶平衡作用，而且參加了細胞外基質降解PA激活纖溶酶不但可直接降解纖維蛋白及其它ECM成份，且為基質金屬蛋白酶（matrixmetalloproteases,MMPs）激活劑,活化MMPs抗凝藥物在腎臟疾病中的合理應用第7頁腎臟疾病下（病理狀態(tài)）

凝血/抗凝-纖溶改變抗凝藥物在腎臟疾病中的合理應用第8頁腎小球疾病凝血及纖溶障礙機理原位IC或CIC補體激活，組織損傷內(nèi)皮細胞內(nèi)源性與外源性凝血系統(tǒng)血小板聚集和活化腎小球內(nèi)微血栓形成腎臟損傷抗凝藥物在腎臟疾病中的合理應用第9頁激素治療對凝血/纖溶影響刺激血小板增生增加凝血因子活性經(jīng)過封閉單核、巨噬細胞，阻止去除活化凝血因子降低肝素釋放血漿a2-PI水平升高抗凝藥物在腎臟疾病中的合理應用第10頁腎病綜合征高凝狀態(tài)膜通透性增加腎小球濾過大量蛋白低蛋白血癥血容量下降尿中丟失增加，肝臟合成增加，造成血小板聚集血液濃縮造成抗凝因子及凝血因子、纖溶酶抑制纖溶酶原降低因子及脂蛋白增加高凝狀態(tài)肝血流量下降皮質激素治療免疫損傷應用利尿劑，血液濃縮抗凝藥物在腎臟疾病中的合理應用第11頁腎臟局部纖溶低下腎臟PA活性下調(diào)和/或PAI-1上調(diào)參加各種腎病進展，包含血栓性微血管病腎損害狼瘡性腎炎新月體腎炎放射性腎炎系膜增生性腎炎抗凝藥物在腎臟疾病中的合理應用第12頁腎臟局部纖溶低下IgAN伴腎功效異常者尿纖溶酶原激活物（PA）活性低下IgAN血漿中t-PA活性及尿PA活性顯著低于正常、PAI-1活性無顯著改變，尿PA活性降低IgAN早期腎組織t-PA抗原表示上調(diào)，晚期下調(diào)。腎組織u-PA抗原表示及尿PA活性均顯著下降抗凝藥物在腎臟疾病中的合理應用第13頁凝血/抗凝-纖溶失衡后果抗凝藥物在腎臟疾病中的合理應用第14頁

纖維蛋白在腎臟沉積血管內(nèi)血栓血管外沉積—新月體巨噬細胞在新月體形成中起主要作用產(chǎn)生組織促凝劑-外源性系統(tǒng)-纖維蛋白-刺激腎小囊上皮細胞增生凝血后果抗凝藥物在腎臟疾病中的合理應用第15頁凝血后果全身和/或腎臟局部高凝狀態(tài)：腎靜脈血栓/外周血管血栓腎臟局部有血小板、凝血酶原活化、FRA沉積和/或微血栓形成抗凝藥物在腎臟疾病中的合理應用第16頁腎臟局部有血小板、凝血酶原活化、FRA沉積造成腎損傷機制抗凝藥物在腎臟疾病中的合理應用第17頁凝血酶和纖維蛋白均能經(jīng)過各種機制導制腎小球系膜細胞及內(nèi)皮細胞損傷活化血小板——PDGF、TGF-b—MsC增殖/ECM合成凝血酶—MsC—PDGF、TGF-b、IACM-1、IL-8—增殖/ECM

FRA和微血栓—腎臟微循環(huán)障礙FRA——內(nèi)皮細胞損傷——ICAM-1上調(diào)等抗凝藥物在腎臟疾病中的合理應用第18頁抗凝治療理論依據(jù)抗凝藥物在腎臟疾病中的合理應用第19頁抗凝治療理論依據(jù)腎病綜合征合并血栓栓塞并發(fā)癥即使沒有全身血栓前狀態(tài)，但腎小球局部有纖維蛋白相關抗原，尤其交聯(lián)纖維蛋白、D-二聚體沉積，提醒腎小球局部存在高凝狀態(tài)腎炎患者腎小球內(nèi)纖維蛋白相關抗原沉積與蛋白尿及腎功效減退顯著相關抗凝藥物在腎臟疾病中的合理應用第20頁抗凝治療理論依據(jù)不論抗凝藥還是纖溶劑使腎小球FRA降低均能顯著降低蛋白尿、改進腎功效、延緩腎小球硬化進展抗凝治療含有抗凝以外多方面作用調(diào)整細胞增殖、抑制炎癥反應、舒張血管、抗補體、抗血小板活化、促進纖溶和細胞外基質降解、抑制細胞外基質合成與組裝抗凝藥物在腎臟疾病中的合理應用第21頁應用抗凝及纖溶劑臨床指征抗凝藥物在腎臟疾病中的合理應用第22頁臨床指征腎靜脈血栓及外周靜脈血栓（股、肱）四肢麻木及疼痛，可排除其它原因乳糜腹水舌下靜脈瘀血征顯著腎病綜合征伴嚴重高脂血癥，利尿反應差四肢干燥而腹水為突出表現(xiàn)抗凝藥物在腎臟疾病中的合理應用第23頁試驗室指標血小板升高、血色素升高Fib升高PT/APTT縮短血FDP值正常，尿FDP升高血液流變學證據(jù)血漿VIII相關抗原升高血t-PA下降，PAI-1升高抗凝藥物在腎臟疾病中的合理應用第24頁病理指標微血栓毛細血管內(nèi)瘀血新月體FRA腎小球內(nèi)VIII相關抗原存在腎組織t-PA/u-PA表示下降共同指征抗凝藥物在腎臟疾病中的合理應用第25頁病理指標病理類型

膜性腎病膜增生性腎炎新月體腎炎增生性腎炎IgAN（Lee分級III以上）HUS血栓性血小板降低性紫癜抗凝藥物在腎臟疾病中的合理應用第26頁其它指標長久使用大劑量激素者有腦血栓及腦梗塞病史者有血小板活化證據(jù)：

β-血小板球蛋白（β-TG）血小板顆粒膜蛋白-140（GMP-140）血液凈化中抗凝抗凝藥物在腎臟疾病中的合理應用第27頁慣用抗凝劑/纖溶劑抗凝藥物在腎臟疾病中的合理應用第28頁慣用抗凝劑/纖溶劑抗凝藥：肝素鈉、肝素鈣、低分子肝素、華法林血小板解聚藥：潘生丁、阿司匹林、鹽酸噻氯匹定、硫酸氯吡格雷（泰嘉）、培達等纖溶藥品：尿激酶、鏈激酶、t-PA、蝮蛇抗栓酶、去纖酶等中藥：保腎康、丹參、水蛭等其它：前列地爾、燈盞細辛等抗凝藥物在腎臟疾病中的合理應用第29頁抗凝藥機制及應用普通肝素能夠催化抗凝血酶Ⅲ（AT-Ⅲ），滅活凝血酶（Ⅱa）以及凝血因子Ⅹa、Ⅸa、Ⅺa、Ⅻa，從面發(fā)揮抗凝和抗栓作用。不一樣分子量肝素組分催化AT-Ⅲ來活Ⅱa以及Ⅹa強度是不一樣。高分子量肝素主要催化Ⅱa滅活，LMWH主要催化Ⅹa滅活。假如定義普通肝素抗Ⅱa/Ⅹa比率為1：1，則LMWH抗Ⅱa/Ⅹa比率為1：2～1：4。肝素與低分子肝素抗凝藥物在腎臟疾病中的合理應用第30頁中和內(nèi)皮細胞電荷

抑制脂多糖、干擾素-γ誘導單核細胞組織因子、PA1-2表示等

普通肝素和LMWH均能夠直接抑制血小板粘附，促進組織因子路徑抑制物（TFPI）釋放

有促纖溶作用，本身含有促進纖維蛋白溶解作用

阻斷凝血酶和纖維蛋白直接介導細胞增殖和活化肝素及低分子肝素不依賴于AT-Ⅲ抗凝和抗栓作用抗凝藥物在腎臟疾病中的合理應用第31頁肝素及低分子肝素不依賴于

AT-Ⅲ非抗凝作用抗炎作用：預防多形核白細胞（PMNs）和淋巴細胞移出血管至炎癥外抗補體活性降低炎細胞活性，比如能與單核細胞結合，誘導細胞表型轉化、降低單核細胞介導細胞促凝活性能抑制PMNs產(chǎn)生超氧陰離子，抑制中性粒細胞酶阻抑肥大細胞、巨噬細胞產(chǎn)生腫瘤壞死因子抑制系膜細胞分泌白細胞介素-6（IL-6）抑制內(nèi)皮細胞表示單核細胞趨化蛋白-1（MCP-1）抗凝藥物在腎臟疾病中的合理應用第32頁肝素及低分子肝素不依賴于

AT-Ⅲ非抗凝作用調(diào)整細增殖作用：小劑量肝素（中位有效劑量2～5ug/ml）抑制系膜細胞和血管平滑肌細胞增殖，促進內(nèi)皮細胞和成纖維細胞增殖，大劑量肝素（中位有效劑量200～500ug/ml）也能抑制內(nèi)皮細胞增殖機制：促進TGF-β從無活性復合物中釋放出來，后者促進成纖維細胞增殖并抑制其它類型細胞增殖；促進b-FGF誘導內(nèi)皮細胞增殖，抑制b-FCF介導動脈平滑肌細胞增殖；阻抑PDGF)和ET-1釋放抗凝藥物在腎臟疾病中的合理應用第33頁肝素及低分子肝素不依賴于

AT-Ⅲ非抗凝作用其機制：經(jīng)過直接活化bFGF受體或促進bFGF與受體相互作用，經(jīng)過促進內(nèi)皮細胞釋放一氧化氮(NO)，促進cAMP形成促進ATP敏感鉀通道活化使血管平滑肌松弛另抑制ET-1釋放，并減弱血管對外源ET-1反應肝素含有擴張血管和降低血壓作用：抗凝藥物在腎臟疾病中的合理應用第34頁對脂質代謝影響：

低分子肝素能夠促進脂蛋白脂酶釋放和保護其活性，因而能夠降低血脂，而普通肝素無作用

調(diào)整細胞外基質代謝：

促進內(nèi)皮細胞表示細胞外基質降解酶t-PA活性，促進腎小球細胞外基質金屬蛋白酶MMP-9表示，從而促進細胞外基質降解肝素及低分子肝素不依賴于

AT-Ⅲ非抗凝作用抗凝藥物在腎臟疾病中的合理應用第35頁普通肝素與低分子肝素區(qū)分普通肝素低分子肝素治療方案復雜簡單，劑量單一生物利用度低高半衰期2~3h3~5h出血傾向較大小血小板降低易產(chǎn)生不易骨質疏松抑制骨形成只只影響骨形成促進骨吸收降脂作用無有主要作用滅活Ⅱa催化Ⅹa滅活抗凝藥物在腎臟疾病中的合理應用第36頁不一樣低分子肝素比較抗Xa活性抗Xa/IIa性質產(chǎn)地劑型劑量（IU/mg）立邁青1004.0鈣鹽中國兆科粉劑2500/5000克塞1003.8鈉鹽法國水劑速避林953.6鈉鹽賽諾菲水劑0.3~0.6法安明1402.7鈉鹽瑞典水劑5000栓復新803.5鈉鹽意大利水劑0.4天普洛新不詳2.5~4.0鈣鹽中國水劑5000吉派林不詳3~4.1鈉鹽中國水劑抗凝藥物在腎臟疾病中的合理應用第37頁香豆素類華法林抑制肝臟合成凝血酶原、凝血因子X、IX、VII，經(jīng)過與維生素K竟爭反抗而發(fā)揮其藥理作用1~3d才起作用，停藥數(shù)天后才消失抗凝藥物在腎臟疾病中的合理應用第38頁抗凝劑使用方法肝素：50~100mg/dVD14d為1療程低分子肝素：5000u，40~60U/Kg,皮下注射或靜點,3~12月華法林：2.5~3mg/d抗凝藥物在腎臟疾病中的合理應用第39頁低分子肝素治療增殖性腎炎41例增殖性腎炎:腎病綜合征27例,急進性腎炎綜合征5例,慢性腎炎綜合征9例,均為激素治療不敏感患者有中等度以上系膜細胞增殖及不一樣程度硬化,并有新月體形成、粘連、微血栓及纖維蛋白相關抗原(FRA)沉積等腎小球內(nèi)凝血表現(xiàn)病理診療包含局灶節(jié)段腎小球硬化(9例)、新月體腎炎(4例)、膜增殖性腎炎(6例)、IgA腎病(11例)和狼瘡性腎炎(11例)抗凝藥物在腎臟疾病中的合理應用第40頁低分子肝素治療增殖性腎炎表1尿蛋白和肌酐去除率改變(x±sx)組別例數(shù)尿蛋白(g/24h)肌酐去除率(ml/min)對照組0周205.81±0.6959.50±4.434周204.60±0.71**62.43±4.738周143.98±1.10**58.57±6.5312周74.53±1.49*57.00±7.93觀察組0周216.22±0.8950.10±6.194周212.77±0.59**△56.10±6.108周113.10±0.68**57.20±8.53△12周72.37±0.84*△58.34±11.13△注:配對檢驗治療前后比較,*P<0.05,**P<0.01;兩組治療前后差值比較,△P<0.05抗凝藥物在腎臟疾病中的合理應用第41頁Rostoker等用低分子量肝素針對有高凝狀態(tài)66例成人腎病綜合征患者進行了治療,有效防治血栓栓塞并發(fā)癥,但未報道尿蛋白和腎功效改變守田吉孝等用低分子量肝素治療10例增殖性腎炎并伴有不一樣程度硬化患者進行本身對照觀察,4周后尿蛋白由2.4±1.9g/24h降至1.8±1.4g/24h,但也未發(fā)覺腎功效有改進低分子肝素治療增殖性腎炎抗凝藥物在腎臟疾病中的合理應用第42頁血小板解聚藥作用機理抗凝藥物在腎臟疾病中的合理應用第43頁腺苷酸環(huán)化酶磷酸二酯酶cAMPATP5`AMP膜磷脂花生四烯酸PGG2(H2)TXA2環(huán)氧化酶誘導血小板聚集及血管收縮阿司匹林(-)噻氯匹定激活西洛他唑抑制氯吡格雷雙嘧達莫抑制TXA2合成酶Ca++Ca++Ca++藏顆粒Ca++釋放反應(ADP,5-HT)二次聚集GPIIb/IIIa受體單抗抗凝藥物在腎臟疾病中的合理應用第44頁不一樣血小板解聚藥比較抗凝藥物在腎臟疾病中的合理應用第45頁

氯吡格雷噻氯匹定阿司匹林西洛他唑作用機理抑制血小板與氯吡格雷抑制環(huán)氧抑制磷酸二

ADP受體,同相同化酶酯酶,抑制時抑制花生ADP,膠原四烯酸,膠原,腎上腺素凝血酶等引發(fā)花生四烯酸生物利用度口服易吸收24h~48h抗酸藥\保護雙分隔模型2h達高峰才發(fā)揮作用劑及食物影響t1/2a:2h;b18h

PH,影響其吸收藥效為噻氯匹定弱對非TXA2依為阿司匹6倍以上賴血小板聚林7.2~7.8集無效倍安全性胃腸道發(fā)生副作用多重胃腸道反應多頭暈\頭痛4.19%率低于阿司TTP胃出血2.66%消化道1.55%匹林且輕中粒降低心悸1.19%罕見中粒(2.4%)血小板降低抗凝藥物在腎臟疾病中的合理應用第46頁阿司匹林40~100mg/d雙嘧達莫150~300mg/d氯吡格雷25~50mg/d西洛他唑50~100mg/d抗凝藥物在腎臟疾病中的合理應用第47頁纖溶藥品應用抗凝藥物在腎臟疾病中的合理應用第48頁尿激酶尿激酶(UK)系促纖溶藥品改進腎病綜合征時高凝狀態(tài)和減輕腎病綜合征癥狀,對降低腎病綜合征時并發(fā)血栓危險性含有一定意義國外研究發(fā)覺它對IgAN含有降蛋白尿、改進腎功效作用抗凝藥物在腎臟疾病中的合理應用第49頁重復活檢病例:FRA降低

促纖溶藥品有可能可經(jīng)過去除沉積纖維蛋白，保護內(nèi)皮細胞功效，阻抑腎小球內(nèi)凝血向炎癥轉化而延緩IgAN進展

尿激酶抗凝藥物在腎臟疾病中的合理應用第50頁UK+ACEI治療IgAN75例Lee分級≥III級IgA腎病（IgAN）隨機分單用血管擔心素轉換酶抑制劑（A）組(苯那普利10mg/d)及尿激酶（UK）聯(lián)合苯那普利組（UA組），對比觀察兩組療效及UK聯(lián)合A對其血漿P