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第三章制劑新技術詳解演示文稿當前1頁,總共128頁。優選第三章制劑新技術當前2頁,總共128頁。一、概述1.包合技術的概念2.包合物的組成3.制成包合物的目的當前3頁,總共128頁。1.包合技術的概念一種分子被包嵌于另一種分子的空穴結構內,形成包合物(inclusioncompound)的技術。包合過程是物理過程而不是化學反應。當前4頁,總共128頁。2.包合物的組成由主分子(hostmolecule)和客分子(guestmolecule)組成,主分子具有較大的空穴結構,將客分子容納在內,形成分子囊(moleculecapsule)。包合物中主分子和客分子的比例一般為非化學計量。客分子的最大填入量雖由客分子的大小和主分子的空穴數決定,但這些空穴并不一定完全被客分子占據,主、客分子數之比可在較大的范圍內變動。當前5頁,總共128頁。2.包合物的組成包合物能否形成及其是否穩定,主要取決于主分子和客分子的立體結構和二者的極性。客分子必須和主分子的空穴形狀和大小相適應。包合物的穩定性主要取決于兩組分間的范德華力。當前6頁,總共128頁。3.制成包合物的目的⑴增大溶解度

如難溶性藥物前列腺素E2經包合后溶解度大大提高,并可制成粉針劑。⑵提高穩定性

維A酸經β-環糊精包合,穩定性顯著提高,副作用降低。⑶液體藥物可粉末⑷防止揮發性成分揮發

陳皮揮發油制成包合物后,可粉末化且可防止揮發。當前7頁,總共128頁。4.制成包合物的目的⑸掩蓋藥物的不良氣味或味道

鹽酸雷尼替丁具有不良臭味,制成包合物可加以改善,提高用藥的順從性。⑹調節釋藥速率

硝酸異山梨醇酯-二甲基-β環糊精包合物片劑血藥水平可維持相當長時間——具有緩釋作用。⑺提高藥物的生物利用度

諾氟沙星難溶于水,口服生物利用度低,制成β環糊精包合物膠囊,起效快,相對生物利用度提高。⑻降低藥物的刺激性與毒副作用當前8頁,總共128頁。二、包合材料概念包合物中處于包合外層的主分子物質。種類

環糊精、膽酸、淀粉、纖維素、蛋白質、核酸等。制劑中目前常用的是環糊精及其衍生物。當前9頁,總共128頁。㈠環糊精

(cyclodextrin,CYD)系淀粉以嗜堿性芽孢桿菌產生的環糊精葡萄糖轉位酶作用后形成的產物,是由6~12個D-葡萄糖分子以1,4-糖苷鍵連接的環狀低聚糖化合物。結構為中空圓筒形。當前10頁,總共128頁。㈠環糊精

(cyclodextrin,CYD)常見有、、三種,分別由6、7、8個葡萄糖分子構成。三種CYD的空穴內徑與物理性質都有較大的差異。

當前11頁,總共128頁。㈠環糊精

(cyclodextrin,CYD)CYD包合藥物的狀態與CYD的種類、藥物分子的大小、藥物的結構合基團性質等有關。三種CYD中以β-CYD最為常用。

當前12頁,總共128頁。㈡環糊精衍生物對-CYD的分子結構進行修飾,如將甲基、乙基、羥丙基、羥乙基、葡萄糖基等基團引入-CYD分子中(取代羥基上的H)。引入這些基團,破壞了-CYD分子內的氫鍵,更有利于容納客分子,并可改善CYD的某些性質。1.水溶性環糊精衍生物2.疏水性環糊精衍生物

當前13頁,總共128頁。1.水溶性環糊精衍生物⑴葡萄糖衍生物⑵羥丙基衍生物⑶甲基衍生物當前14頁,總共128頁。2.疏水性環糊精衍生物常用作水溶性藥物的包合材料,以降低水溶性藥物的溶解度,而具有緩釋性。常用的有-CYD分子中羥基的H被乙基取代的衍生物,取代程度愈高,產物在水中的溶解度愈低。當前15頁,總共128頁。三、包合作用的特點1.藥物與環糊精的組成和包合作用

2.包合時對藥物的要求

3.藥物的極性或締合作用可影響包合作用

4.包合作用具有競爭性當前16頁,總共128頁。1.藥物與環糊精的組成和包合作用CYD所形成的包合物通常都是單分子包合物,藥物包合在單分子空穴內。單分子包合物在水中溶解時,整個包合物被水分子包圍使溶劑化較完全,形成穩定的單分子包合物。大多數CYD與藥物可以達到摩爾比1∶1包合,若CYD用量少,藥物包合不完全;若CYD用量偏多,包合物的含藥量低。當前17頁,總共128頁。2.包合時對藥物的要求⑴藥物分子的原子數大于5;⑵如具有稠環,稠環數應小于5;⑶藥物的分子量在100-400之間;⑷水中溶解度小于10g/L,熔點低于250℃。當前18頁,總共128頁。3.藥物的極性或締合作用可影響包合作用由于CYD空穴內微疏水區,非極性脂溶性藥物易進入而被包合,形成的包合物溶解度較小;極性藥物可嵌在空穴口的親水區,形成的包合物溶解度大。疏水性藥物易被包合,非解離型的比解離型的藥物易被包合。自身可締合的藥物,往往先發生解締合,然后再嵌入CYD空穴內。當前19頁,總共128頁。4.包合作用具有競爭性包合物在水溶液中與藥物呈平衡狀態,如加入其他藥物或有機溶劑,可將包合物中的藥物取代出來。當前20頁,總共128頁。四、常用的包合技術1.飽和水溶液法2.研磨法3.冷凍干燥法4.噴霧干燥法

當前21頁,總共128頁。1.飽和水溶液法(重結晶法或共沉淀法)將CYD配成飽和溶液,加入藥物(難溶性藥物可用少量丙酮或異丙醇等有機溶劑溶解)混合30分鐘以上,使藥物與CYD起包合作用形成包合物,析出的包合物濾過,根據藥物的性質,選用適當的溶劑洗凈、干燥即得。在水中溶解度大的藥物,其部分包合物可溶解于溶液中,此時可加入某些有機溶劑,以促使包合物析出。當前22頁,總共128頁。例1吲哚美辛--CYD包合物的制備稱取吲哚美辛1.25g,加25ml乙醇,微溫使溶解,滴入500ml、75℃的-CYD飽和水溶液中,攪拌30分鐘,停止加熱再繼續攪拌5小時,得白色沉淀,室溫靜置12小時,濾過,將沉淀在60℃干燥,過80目篩,經P2O5真空干燥,即得包合率在98%以上的包合物。當前23頁,總共128頁。例2大蒜油-βCYD包合物的制備

按大蒜油和-CYD投料比1∶12,稱取大蒜油,用少量乙醇溶解后,在不斷攪拌下,滴入-CYD飽和水溶液中,調節pH值約為5,在20℃攪拌5小時,所得混懸液冷藏放置,抽濾,真空干燥,即得白色粉末狀包合物。大蒜不良臭味基本上被遮蓋。

當前24頁,總共128頁。2.研磨法取-CYD加入2~5倍量的水,研勻,加入藥物(難溶性藥物應先溶于有機溶劑中),充分研磨至成糊狀物,低溫干燥后,再用適宜的有機溶劑洗凈,再干燥,即得。實例

維A酸--CYD包合物的制備

維A酸與-CYD按1∶5摩爾比稱量,將-CYD于50℃水浴中用適量蒸餾水研成糊狀,維A酸用適量乙醚溶解加入上述糊狀液中,充分研磨,揮去乙醚后糊狀物已成半固體物,將此物置于遮光的干燥器中進行減壓干燥數日,即得。當前25頁,總共128頁。3.冷凍干燥法適用于制成包合物后易溶于水、且在干燥過程中易分解、變色的藥物。所得成品疏松,溶解度好,可制成粉針劑。例:鹽酸異丙嗪(PMH)--CYD包合物的制備PMH易氧化,制成包合物可防止其氧化。將PMH與-CYD按1∶1摩爾比稱量,-CYD用60℃以上的熱水溶解,加入PMH攪拌0.5小時,冰箱冷凍過夜再冷凍干燥,用氯仿洗去未包入的PMH,最后除去殘留氯仿,得白色包合物粉末,內含PMH28.5%±2.1%,包合率為95.64%。當前26頁,總共128頁。4.噴霧干燥法適用于難溶性、疏水性藥物。地西泮與-CYD用噴霧干燥法制得的包合物,不僅能增加地西泮的溶解度,而且可提高地西泮的生物利用度。當前27頁,總共128頁。四、常用的包合技術不同包合方法適用的藥物不同,包合率與產率也不同。采用研磨法與飽和水溶液法制備苯佐卡因--CYD包合物,包合率:飽和水溶液法研磨法。維A酸--CYD包合物在水中的溶解度,飽和水溶液法制備的包合物(維A酸173mg/L)研磨法制備的包合物(維A酸104mg/L)原藥維A酸(0.2mg/L)。當前28頁,總共128頁。五、包合物的驗證藥物是否形成CYD包合物,可根據包合物的性質和結構狀態進行驗證。1.X射線衍射法2.紅外光譜法3.NMR法4.熒光光度法5.圓二色譜法6.熱分析法7.TLC法8.紫外分光光度法9.溶出度法當前29頁,總共128頁。1.X射線衍射法由于晶體物質在相同角處具有不同晶面間距,用X射線衍射時顯示不同的衍射峰。如萘普生-β-CYD包合物無衍射峰說明包合物是無定型狀態,而物理混合物是萘普生與β-CYD的衍射譜重疊。

當前30頁,總共128頁。2.紅外光譜法紅外光譜可提供分子振動能級的躍遷,這種信息直接和分子結構相關。如萘普生-βCYD包合物,萘普生在1725~1685cm-1有羰基峰,物理混合物此峰不變,僅顯示萘普生與βCYD吸收曲線重疊。但包合物由于包合時萘普生分子間氫鍵斷裂,因此,此峰的強度明顯減弱。當前31頁,總共128頁。3.NMR法磷酸苯丙哌林β-CYD包合物與物理混合物(摩爾比1∶1)的1H-NMR譜(D2O)相同,即β-CYD與磷酸苯丙哌林圖譜重疊。但與磷酸苯丙哌林圖譜比較,包合物的芳環結構(即芐基酚的質子)有明顯的不同。當前32頁,總共128頁。4.熒光光度法根據熒光光譜曲線和峰的位置和高度來判斷是否形成了包合物。如鹽酸氯丙咪嗪與β-CYD包合物的熒光光譜,在波長351nm處包合物熒光強度明顯增強。

當前33頁,總共128頁。5.圓二色譜法非對稱的有機藥物分子對組成平面偏振光的左旋和右旋圓偏振光的吸收系數不相等,稱圓二色性,若將它們吸收系數之差對波長作圖可得圓二色譜圖,用于測定分子的立體結構,判斷是否形成包合物。維A酸-βCYD包合物維A酸溶于二甲亞砜后具明顯的圓二色性,而βCYD由于為對稱性分子,無圓二色性,故維A酸-βCYD包合物雖也有圓二色性,但與維A酸有顯著差異。當前34頁,總共128頁。6.熱分析法以差示熱分析(DTA)和差示掃描量熱法(DSC)較常用。陳皮揮發油-βCYD包合物陳皮揮發油與βCYD配比為1∶1、1∶2、1∶4時,均僅有一個峰溫在317℃的峰,表明形成了包合物,而混合物則具有兩個峰,即107℃與317℃,故可明顯區別包合物與混合物。

當前35頁,總共128頁。7.TLC法以有無薄層斑點、斑點數和Rf值來驗證是否形成包合物。陳皮揮發油-βCYD包合物在硅膠G板上,經正己烷∶氯仿(40∶1)展開,香莢蘭醛-濃硫酸溶液噴霧顯色。以5%陳皮揮發油乙醚溶液為對照;將包合物用乙醚溶解,濾過,制稱含5%陳皮油的乙醚溶液作供試品,兩者的薄層色譜圖一致,均顯示一個斑點,說明包合前后的陳皮揮發油的主成分無差異。而包合物直接展開得不到斑點,說明已發生包合作用。當前36頁,總共128頁。8.紫外分光光度法從紫外吸收曲線吸收峰的位置和峰高可判斷是否形成了包合物。大蒜精油-βCYD包合物的環己烷溶液,在波長217nm處有一吸收峰,而包合物的環己烷提取液在此波長無吸收,表明包合物形成。而包合物以0.1mol/LHCl水解后的環己烷提取液在波長217nm處重新出現吸收峰。當前37頁,總共128頁。9.溶出度法諾氟沙星膠囊與諾氟沙星包合物膠囊置pH4緩沖液750ml杯內,在37±0.5℃的水浴中,以50r/min速率攪拌,于不同時間取樣,計算累積溶出量,包合物膠囊溶出明顯加快,5分鐘內藥物幾乎完全溶出。當前38頁,總共128頁。思考題1.包合技術的概念,包合物是由什么組成?藥物制成包合物的目的是什么?2.包合材料有哪些?其中最常用的是什么?3.制備包合物對藥物有何要求?4.常用的包合技術有哪些?各有何特點?5.包合物驗證常用的方法有哪些?當前39頁,總共128頁。第二節微型包囊技術一、概述二、囊心物與囊材三、微囊化方法四、微囊的釋藥機制五、微囊質量的評價當前40頁,總共128頁。一、概述1、概念

微型包囊術(微囊化)用天然或合成高分子材料作為囊膜壁殼,將固態藥物或液態藥物包裹而成藥庫型微型膠囊(微囊,microcapsule),或使藥物溶解和(或)分散在高分子材料基質中,形成基質型球狀實體的固體骨架物(微球,microsphere)。微囊和微球的粒徑屬納米級,分別稱納米囊和納米球。當前41頁,總共128頁。2.藥物微囊化的特點⑴掩蓋藥物的不良氣味及口味魚肝油、氯貝丁酯、生物堿類以及磺胺類等;⑵提高藥物的穩定性易氧化的-胡蘿卜素、對水汽敏感的阿司匹林、易揮發的揮發油類、薄荷腦、水楊酸甲酯、樟腦混合物等藥物;⑶防止藥物在胃內失活或減少對胃的刺激性尿激酶、紅霉素、胰島素等易在胃內失活,氯化鉀、吲哚美辛等刺激胃易引起胃潰瘍;當前42頁,總共128頁。2.藥物微囊化的特點⑷使液態藥物固化,便于應用與貯存

油類、香料、液晶、脂溶性維生素等。⑸減少復方藥物的配伍變化

阿司匹林與撲爾敏配伍后可加速阿司匹林的水解,分別包囊后得以改善。⑹緩釋或控釋藥物采用惰性物質、薄膜、生物降解材料、親水性凝膠等,制成微囊可控制或延緩藥物釋放。當前43頁,總共128頁。2.藥物微囊化的特點⑺使藥物濃集于靶區

治療指數低的藥物或細胞毒藥物(抗癌藥)制成微囊的靶向制劑,可使藥物濃集于肝或肺等靶區,提高療效,降低毒副作用。⑻包囊活細胞和生物活性物質胰島、血紅蛋白等,在體內可發揮生物活性作用,且具有良好的生物相容性和穩定性。當前44頁,總共128頁。2.藥物微囊化的特點過去花費了巨大財力、人力篩選新藥,成百上千極有前途的藥物落選,僅因為口服的活性低,或注射的半衰期短。采用微囊化技術,藥物微囊化后通過非胃腸道給藥起緩釋作用,許多按過去標準認為不合格的落選藥物,可能制成滿意的新藥。因此,對新藥的開發利用特別有意義。當前45頁,總共128頁。二、囊心物與囊材1.囊心物(corematerial)除主藥外,還包括提高微囊化質量而加入附加劑,如穩定劑、稀釋劑以及控制釋放速率的阻滯劑、促進劑、改善囊膜可塑性的增塑劑等。采用不同的工藝條件時,對囊心物有不同的要求。相分離凝聚法——囊心物易溶的或難溶的均可;界面縮聚——囊心物必須是水溶性的。當前46頁,總共128頁。2.囊材(coatingmaterial)用于包囊所需的材料。囊材的一般要求①性質穩定;②有適宜的釋藥速率;③無毒、無刺激性;④能與藥物配伍,不影響藥物的藥理作用及含量測定;⑤有一定的強度及可塑性,能完全包封囊心物;⑥粘度、滲透性、親水性、溶解性等符合要求。當前47頁,總共128頁。當前48頁,總共128頁。2.囊材(coatingmaterial)常用的囊材⑴天然高分子囊材⑵半合成高分子囊材⑶合成高分子囊材當前49頁,總共128頁。⑴天然高分子囊材穩定、無毒、成膜性好,是最常用的囊材。①明膠②阿拉伯膠③海藻酸鹽④殼聚糖當前50頁,總共128頁。①明膠制備時水解方法的不同有酸法明膠(A型)和堿法明膠(B型)。A型明膠等電點為7~9;B型明膠等電點為4.7~5.0。可根據藥物對酸堿性的要求選用A型或B型。用量:20~100g/L。當前51頁,總共128頁。②阿拉伯膠由糖醛酸及阿拉伯酸的鉀、鈣、鎂鹽所組成。常與明膠等量配合使用;亦可與白蛋白配合作復合材料用量:20~100g/L。當前52頁,總共128頁。③海藻酸鹽系多糖類化合物,常用稀堿從褐藻中提取而得。可溶于水,不溶于乙醇、乙醚及其它有機溶劑,可與殼聚糖或聚賴氨酸合用作復合材料。因海藻酸鈣不溶于水,故海藻酸鈉可用CaCl2固化成囊。當前53頁,總共128頁。④殼聚糖由甲殼素脫乙酰化后得的一種天然聚陽離子多糖。溶于酸或酸性水溶液,無毒、無抗原性,在體內能被溶菌酶等酶解,具有優良的生物降解性和成膜性,在體內可溶脹成水凝膠。當前54頁,總共128頁。⑵半合成高分子囊材多為纖維素衍生物,毒性小、粘度大、成鹽后溶解度增大。①羧甲基纖維素鹽②醋酸纖維素酞酸酯③乙基纖維素④甲基纖維素⑤羥丙甲纖維素當前55頁,總共128頁。①羧甲基纖維素鹽屬陰離子型高分子電解質,如羧甲基纖維素鈉(CMC-Na)常與明膠配合作復合囊材,一般分別配1~5g/LCMC-Na及30g/L明膠,再按體積比2∶1混合。CMC也可以制成鋁鹽CMC-Al單獨作囊材。當前56頁,總共128頁。②醋酸纖維素酞酸酯(CAP)在強酸中不溶解,可溶于pH>6的水溶液,分子中含游離羧基,其相對含量決定其水溶液的pH值及能溶解CAP的溶液的最低pH值。單獨使用,用量一般在30g/L左右;也可與明膠配合使用。當前57頁,總共128頁。③乙基纖維素(EC)化學穩定性高,適用于多種藥物的微囊化。遇強酸易水解,故不適宜于強酸性藥物。當前58頁,總共128頁。④甲基纖維素(MC)用作微囊囊材的用量10~30g/L;可單獨作囊材,亦可與明膠、CMC-Na、PVP等配合作復合囊材。當前59頁,總共128頁。⑶合成高分子囊材①非生物降解材料

生物不降解;不受pH值影響的囊材——聚酰胺、硅橡膠等;在一定pH條件下可溶解的囊材——聚丙烯酸樹脂、聚乙烯醇等。②生物降解材料

無毒、成膜性好、化學穩定高,可供用于注射。如聚碳酯、聚氨基酸、聚乳酸(PLA)、丙交酯乙交酯共聚物、聚乳酸-聚乙二醇嵌段共聚物(PLA-PEG)、丙交酯與乙交酯共聚物等。當前60頁,總共128頁。三、微囊化方法㈠物理化學法㈡物理機械法㈢化學法當前61頁,總共128頁。㈠物理化學法在液相中進行微囊化,囊心物與囊材在一定條件下形成新相析出,故又稱相分離法(phaseseparation)。步驟包括囊心物的分散、囊材的加入、囊材的沉積和囊材的固化4步。設備簡單,高分子材料來源廣泛,可將多種類別的藥物微囊化,故為藥物微囊化的主要工藝之一。當前62頁,總共128頁。㈠物理化學法根據形成新相方法的不同,又分為:

⑴單凝集法⑵復凝集法⑶溶劑-非溶劑法⑷改變溫度法⑸液中干燥法當前63頁,總共128頁。1.單凝集法(simplecoacervation)是相分離法中較常用的一種。在高分子囊材(如明膠)溶液中加入凝集劑,通過降低高分子材料的溶解度,從而凝集成囊的方法。當前64頁,總共128頁。1.單凝集法(simplecoacervation)⑴基本原理

將藥物分散在明膠溶液中,然后加入凝集劑(可以是強親水性電解質硫酸鈉或硫酸銨的水溶液,或強親水性的非電解質如乙醇或丙酮),由于明膠分子水合膜的水分子與凝集劑結合,使明膠的溶解度降低,分子間形成氫鍵,最后從溶液中析出而凝集形成凝集囊。再交聯固化,使之成為不凝結、不粘連、不可逆的球形微囊。

當前65頁,總共128頁。⑵工藝流程當前66頁,總共128頁。2.復凝聚法(complexcoacervation)系使用兩種帶相反電荷的高分子材料作為復合囊材,在一定條件下交聯,且與囊心物凝聚成囊的方法。經典的微囊化方法。操作簡便,容易掌握,適合于難溶性藥物的微囊化。常用的復合材料明膠與阿拉伯膠(或CMC或CAP等多糖)、海藻酸鹽與聚賴氨酸、海藻酸鹽與殼聚糖、海藻酸與白蛋白、白蛋白與阿拉伯膠等。當前67頁,總共128頁。2.復凝聚法(complexcoacervation)⑴基本原理(以明膠與阿拉伯膠為例)將明膠溶液pH值自等電點以上調至等電點以下使之帶正電(pH4.0~4.5),而阿拉伯膠仍帶負電,由于電荷互相吸引交聯形成正、負離子的絡合物,溶解度降低而凝聚成囊。當前68頁,總共128頁。⑵工藝流程加1~3倍量30~40℃的水水洗至無甲醛10℃以下,37%甲醛溶液(用20%NaOH調至pH8~950~55℃5%HAc溶液固體或液體藥物2.5~5%明膠溶液與2.5~5%阿拉伯膠溶液混懸液或乳狀液凝集囊沉降囊固化囊微囊制劑當前69頁,總共128頁。3.溶劑-非溶劑法(solvent-nonsolvent)在囊材溶液中加入一種對囊材不溶的溶劑(非溶劑),引起相分離,而將藥物包裹成囊的方法。藥物可以是固態或液態,但必須對溶劑和非溶劑均不溶解,也不起反應。使用疏水囊材,用有機溶劑溶解,疏水性藥物可與囊材混合,親水性藥物不溶于有機溶劑,可混懸或乳化在囊材溶液中。然后加入爭奪有機溶劑的非溶劑,使材料溶解度降低從而溶液中分離,濾過,除去有機溶劑即得微囊。

當前70頁,總共128頁。4.改變溫度法不加凝聚劑,而通過控制溫度成囊。EC作囊材時,先在高溫溶解,后降溫成囊。使用聚異丁烯(PIB,Mav=3.8×105)作穩定劑可改善微囊間的粘連。用PIB與EC、環己烷組成三元系統,在80℃溶解成均勻溶液,緩慢冷至45℃,再迅速冷至25℃,EC可凝聚成囊。當前71頁,總共128頁。5.液中干燥法(溶劑揮發法,in-liquiddrying)除去乳狀液中分散相揮發性溶劑以制備微囊的方法。液中干燥法的干燥工藝包括兩個基本過程:①溶劑萃取過程(兩液相之間)②溶劑蒸發過程(液相和氣相之間)當前72頁,總共128頁。5.液中干燥法(溶劑揮發法,in-liquiddrying)按操作可分為連續干燥法、間歇干燥法和復乳法,前二者應用O/W型、W/O型及O/O型(如乙腈/液狀石蠟、丙酮/液狀石蠟等)乳狀液,復乳法應用W/O/W型或O/W/O型復乳。先制備囊材的溶液,乳化后囊材溶液處于乳狀液中的分散相,與連續相不易混溶,但囊材溶劑對連續相應有一定的溶解度,否則,萃取過程無法實現。當前73頁,總共128頁。連續干燥法制備微囊的基本工藝流程在易揮發溶劑中將囊材溶解并將藥物分散

加連續相及乳化劑乳濁液

連續蒸發除去囊材的溶劑微囊當前74頁,總共128頁。W/O/W型復乳法的工藝流程

囊材的有機溶劑溶液(含親油性乳化劑)藥物水溶液(含增稠劑)

W/O性乳濁液

冷卻(15℃)以增大水相粘度,

加含親水性乳化劑的水作連續相

W/O/W型復乳

蒸發除去材料的溶劑,分離、干燥

微囊當前75頁,總共128頁。㈡物理機械法將固態或液態藥物在氣相中進行微囊化。1.噴霧干燥法2.噴霧凝結法3.空氣懸浮法4.多孔離心法5.鍋包衣法當前76頁,總共128頁。1.噴霧干燥法(spraydrying)將囊心物分散在囊材的溶液中,采用噴霧法將混合液噴入惰性氣流使液滴收縮成球形,進而干燥固化。如囊心物不溶于囊材溶液,可得到微囊;如能溶解,可得微球。溶解囊材的溶劑:水或有機溶劑,目前以水為主。影響本法工藝因素混合液的粘度、均勻性、藥物及囊材的濃度、噴霧的速率、噴霧方法及干燥速率等。干燥速率由混合液濃度與進出口的溫度決定。當前77頁,總共128頁。2.噴霧凝結法(spraycongealing)將囊心物分散于熔融的囊材中,再噴于冷氣流中凝聚而成囊的方法。常用的囊材蠟類、脂肪酸和脂肪醇等,它們在室溫均為固體,而在較高溫度能熔融。如鹽酸美西律,用硬脂酸和EC為復合囊材,以34.31~68.62kPa的壓縮空氣通過噴霧凝結法成囊,粒徑8~100m。當前78頁,總共128頁。3.空氣懸浮法(流化床包衣法,airsuspension)利用垂直強氣流使囊心物懸浮在包衣室中,囊材溶液通過噴嘴噴射于囊心物表面,采用熱氣流將溶劑揮干,囊心物表面便形成囊材薄膜而得微囊。所得的微囊粒徑一般在35~5000m范圍。囊材多聚糖、明膠、樹脂、蠟、纖維素衍生物及合成聚合物。當前79頁,總共128頁。3.空氣懸浮法(流化床包衣法,airsuspension)懸浮成囊的過程中,藥物雖已微粉化,但在流化床包衣過程中可能會粘結。因此,可加入第三種成分如滑石粉或硬脂酸鎂,先與微粉化藥物粘結成一個單位,然后再通過流化床包衣,以克服微粉化藥物的粘結。當前80頁,總共128頁。4.多孔離心法(multiorifice-centrifugalprocess)利用圓筒高速旋轉產生的離心力使囊心物高速穿過囊材的液態膜形成微囊,再經過不同方法加以固化(用非溶劑、凝結或揮去溶劑等)得到微囊。當前81頁,總共128頁。5.鍋包衣法(pancoating)利用包衣鍋將囊材溶液噴在固態囊心物上,揮干溶劑形成微囊。包衣鍋導入熱氣流可加速溶劑揮發。當前82頁,總共128頁。㈡物理機械法上述幾種物理機械法均可用于水溶性和脂溶性的、固態或液態藥物的微囊化,其中以噴霧干燥法最常用。采用物理機械法制備時,囊心物有一定損失,且微囊有粘連。通常認為囊心物損失在5%左右、粘連在10%左右是合理的。當前83頁,總共128頁。㈢化學法利用單體或高分子在溶液中聚合反應或縮合反應,產生囊膜制成微囊。不加凝聚劑,常先制成W/O型乳濁液,再利用化學反應交聯固化。1.界面縮聚法2.輻射交聯法

當前84頁,總共128頁。1.界面縮聚法

(界面聚合法,interfacepolycondensation)在分散相(水相)與連續相(有機相)的界面上發生單體的縮聚反應。例如,水相中含有1,6-己二胺和堿,有機相為含對苯二甲酰氯的環己烷、氯仿溶液,將上述兩相混合攪拌,在水滴界面上發生縮聚反應,生成聚酰胺。由于縮聚反應的速率超過1,6-己二胺向有機相擴散的速率,故反應生成的聚酰胺幾乎完全沉積于界面成為囊材。

當前85頁,總共128頁。2.輻射交聯法將明膠在乳化狀態下,經射線照射發生交聯,再處理制得粉末狀微囊。特點

工藝簡單,不在明膠中引入其它成分。當前86頁,總共128頁。門冬酰胺酶明膠微囊工藝流程浸吸門冬酰胺酶水溶液,干燥除水攪拌30min60Co放射源照射用乙醚洗、乙醇洗水、真空干燥超速離心破乳,傾去液狀石蠟通氮氣50g/L明膠溶液液狀石蠟(含乳化劑硬脂酸鈣)穩定的乳濁液(W/O型)無氧乳濁液乳濁液明膠微囊粉末狀明膠微囊粉末狀門冬酰胺酶明膠微囊當前87頁,總共128頁。四、微囊的釋藥機制

⑴擴散⑵囊壁的溶解⑶囊壁的消化與降解當前88頁,總共128頁。⑴擴散藥物透過囊壁擴散,即微囊進入體內后,體液向微囊中滲透而逐漸使囊中藥物溶解擴散出囊壁,這是物理過程,囊壁不溶解。當前89頁,總共128頁。⑴擴散微囊中藥物的釋放一般可分4個階段:①初期的迅速釋放(突破效應,bursteffect):來自溶解在囊壁中的藥物;②慢速釋放:來自囊心藥物的溶解并擴散透過囊壁;③較快速的穩態釋放:來自囊心藥物的飽和溶液,維持時間最長;④最后較緩慢的釋放:來自藥物的殘留部分,這時已不足以維持所需的濃度梯度。當前90頁,總共128頁。⑵囊壁的溶解囊壁溶解的速率主要取決于囊材的性質、體液的體積、組成、pH值以及溫度等,但不包括酶的作用。屬于物理化學過程。當前91頁,總共128頁。⑶囊壁的消化與降解在酶作用下發生的生化過程。當微囊進入體內后,囊壁可受胃蛋白酶或其它酶的消化與降解成為體內的代謝產物,而使藥物釋放出來。當前92頁,總共128頁。⑶囊壁的消化與降解釋放機制分三個階段⑴最初的快速釋放階段,藥物從微囊壁中擴散釋出;⑵聚合物水解并同時分子量減小,但仍保持其不溶性,藥物擴散釋出;⑶低分子碎片的溶解和聚合物主體的融蝕使藥物釋放。后兩個階段雖表現為囊壁的降解、消化與溶解,但藥物仍須經過溶解與擴散而表現不同的釋放速率。因此不能將其全過程用一根直線表示為零級釋放。當前93頁,總共128頁。五、微囊質量的評價是保證微囊中藥物發揮應有作用的重要一環。微囊的質量評價,除制成制劑應符合藥典有關制劑的規定外,大致還包括下述內容。㈠微囊的囊形與粒徑㈡微囊中藥物含量的測定㈢微囊中藥物的載藥量與包封率㈣微囊中藥物釋放速率當前94頁,總共128頁。㈠微囊的囊形與粒徑1.囊形

可采用光學顯微鏡、掃描或電子顯微鏡觀察形態,并提供照片。微囊形態應為圓整球形或橢圓形的封閉囊狀物。當前95頁,總共128頁。㈠微囊的囊形與粒徑2.粒徑

不同微囊制劑對微囊粒徑有不同要求。注射劑的微囊粒徑應符合藥典中混懸注射劑的規定;用于靜脈注射起靶向作用時,應符合靜脈注射的規定。應提供粒徑平均值及其分布數據或圖形(如直方圖或分布曲線圖)。當前96頁,總共128頁。㈠微囊的囊形與粒徑微囊粒徑的測定方法⑴校正過的帶目鏡測微儀的光學顯微鏡法⑵電感應法(如Coulter計數器)⑶光感應法(如粒度分布光度測定儀)當前97頁,總共128頁。㈡微囊中藥物含量的測定一般采用溶劑提取法。溶劑的選擇原則,主要應使藥物最大限度溶出而最少溶解囊材,溶劑本身也不應干擾測定。當前98頁,總共128頁。㈢微囊中藥物的載藥量與包封率對于粉末狀微囊,可以僅測定載藥量(drug-loadingrate);對處于液態介質中的微囊,可分離微囊后進行測定,再計算載藥量和包封率(entrapmentrate)。測定一定重量粉末狀微囊內的藥量,計算載藥量。微囊的載藥量=(微囊內的藥量/微囊的總重量)×100%

液態介質中的微囊用離心或濾過等方法分離微囊后,稱取一定重量的微囊,分別測定介質中與微囊內的藥量。載藥量可由上式求得,并計算包封率。包封率=[微囊內的藥量/(微囊內藥量+介質中藥量)]×100%當前99頁,總共128頁。㈣微囊中藥物釋放速率目的掌握微囊中藥物的釋放規律、釋放時間及奏效部位。方法⑴溶出度測定法中第二法(漿法)⑵將試樣置薄膜透析管中按第一法(轉藍法)進行測定。⑶如果條件允許,可采用流池法測定。當前100頁,總共128頁。思考題1.微囊、微球的概念,藥物微囊化有何特點?2.常用的囊材及微囊化方法有哪些?3.單凝集法、復單凝集法制備微囊的基本原理是什么?如何制備?4.微囊質量的評價包括哪些內容?當前101頁,總共128頁。第三節固體分散技術一、概述二、載體材料三、常用的固體分散技術四、固體分散體的類型當前102頁,總共128頁。一、概述1.概念固體分散技術是一種將固體分散在固體中的新技術。固體分散體(soliddispersion,固體分散物)通常是一種難溶性藥物以分子、膠態、微晶或無定形狀態,分散在另一種水溶性材料中,或分散在難溶性、腸溶性材料制成的制劑。當前103頁,總共128頁。一、概述2.目的⑴改善藥物的溶出與吸收,提高其生物利用度難溶性藥物的生物利用度往往不高,而藥物的吸收速率又取決于溶出速率,溶出速率隨分散度的增加而提高。藥物形成分子分散體,而載體材料又為水溶性。⑵將藥物采用難溶性或腸溶性載體材料制成固體分散體,則可具有緩釋作用當前104頁,總共128頁。二、載體材料1.載體材料的要求⑴無毒、無致癌性;⑵不與藥物發生化學反應;⑶不影響主藥的化學穩定性;⑷不影響藥物的藥效與含量檢測;⑸能使藥物得到最佳分散狀態或緩釋效果;⑹價廉易得。當前105頁,總共128頁。二、載體材料2.載體材料的分類水溶性載體材料難溶性載體材料腸溶性載體材料當前106頁,總共128頁。㈠水溶性載體材料1.聚乙二醇類2.聚維酮類3.表面活性劑類4.有機酸類5.糖類與醇類當前107頁,總共128頁。1.聚乙二醇(PEG)具有良好的水溶性,亦能溶于多種有機溶劑,使藥物以分子狀態存在,且在溶劑蒸發過程中粘度驟增,可阻止藥物聚集。一般選用分子量1000~20000,最常用PEG4000或PEG6000,當藥物為油類時,宜用PEG12000或PEG6000與PEG20000的混合物。采用滴制法制成固體分散體丸時,常用PEG6000。當前108頁,總共128頁。2.聚維酮(PVP)性質無定形高分子聚合物,無毒、熔點較高,對熱穩定,易溶于水和多種有機溶劑,對許多藥物有較強的抑晶作用,但成品對濕的穩定性差,貯存過程中易吸濕而析出藥物結晶。規格K15(Mav約25000)、K30(Mav約60000)及K90(Mav約300000)。當前109頁,總共128頁。3.表面活性劑類大多含聚氧乙烯基,其特點是溶于水或有機溶劑,載藥量大,在蒸發過程中可阻滯藥物產生結晶,是較理想的速效載體材料。常用的有泊洛沙姆188(poloxamer188),毒性小,對粘膜的刺激性極小,可用于靜脈注射。當前110頁,總共128頁。4.有機酸類分子量較小,易溶于水而不溶于有機溶劑,不適用于對酸敏感的藥物。枸櫞酸、酒石酸、琥珀酸、膽酸及脫氧膽酸等。當前111頁,總共128頁。5.糖類與醇類特點

水溶性強,毒性小。分子中有多個羥基,可與藥物以氫鍵結合生成固體分散體,適用于劑量小、熔點高的藥物。種類糖類:右旋糖、半乳糖和蔗糖等醇類:甘露醇、山梨醇、木糖醇等,尤以甘露醇為最佳。當前112頁,總共128頁。㈡難溶性載體材料1.纖維素2.聚丙烯酸樹脂類3.其它類當前113頁,總共128頁。1.纖維素常用品種

乙基纖維素(EC)。特點

溶于有機溶劑,含羥基,能與藥物形成氫鍵,有較大的粘性,載藥量大、穩定性好、不易老化。當前114頁,總共128頁。2.聚丙烯酸樹脂類主要為含季銨基的聚丙烯酸樹脂。

在胃液中可溶脹,在腸液中不溶,不被吸收,對人體無害,廣泛用于制備具有緩釋性的固體分散體。加入水溶性載體材料如PEG或PVP等可調節釋放速率。當前115頁,總共128頁。3.其它類膽固醇、β-谷甾醇、棕櫚酸甘油酯、膽固醇硬脂酸酯、巴西棕櫚蠟及蓖麻油蠟等脂質材料。用于制備緩釋性固體分散體,亦可加入表面活性劑、糖類、PVP等水溶性材料,以適當提高其釋放速率,達到滿意的緩釋效果。當前116頁,總共128頁。㈢腸溶性載體材料1.纖維素類2

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