矮身材兒童診治指南

——中華醫學會兒科學會內分泌遺傳代謝學組當前1頁，總共126頁。中華兒科雜志,2008,46(6):428-430

當前2頁，總共126頁。內容矮身材定義及臨床診治流程矮身材疾病的診斷和鑒別診斷生長激素治療的療效評價生長激素治療的安全性分析臨床常見問題討論當前3頁，總共126頁。內容矮身材定義及臨床診治流程矮身材定義矮身材病因臨床病史詢問和體格檢查實驗室檢查

矮身材疾病的診斷和鑒別診斷生長激素治療的療效評價生長激素治療的安全性分析臨床常見問題討論當前4頁，總共126頁。內容矮身材定義及臨床診治流程矮身材定義矮身材病因臨床病史詢問和體格檢查實驗室檢查

矮身材疾病的診斷和鑒別診斷生長激素治療的療效評價生長激素治療的安全性分析臨床常見問題討論當前5頁，總共126頁。什么是矮身材？在相似生活環境下，同種族、同性別和同年齡的個體身高低于正常人群平均身高2個標準差者（-2SD），或低于第3百分位數（-1.88SD）當前6頁，總共126頁。中國0-18歲兒童、青少年

身高標準差單位數值表的解讀身高標準差單位數值表李輝等。中華兒科雜志，2009，47(7):487-492。標準差(SD)法-2

SD-1

SD均數+1

SD+2

SD矮小中下中等中上高大當前7頁，總共126頁。百分位(%)法<33-24.925-74.975-96.9≥97矮小中下中等中上高大身高百分位數值表中國0-18歲兒童、青少年

身高百分位數值表的解讀李輝等。中華兒科雜志，2009，47(7):487-492。當前8頁，總共126頁。內容矮身材定義及臨床診治流程矮身材定義矮身材病因臨床病史詢問和體格檢查實驗室檢查

矮身材疾病的診斷和鑒別診斷生長激素治療的療效評價生長激素治療的安全性分析臨床常見問題討論當前9頁，總共126頁。生長激素神經分泌功能障礙、神經傳遞缺陷垂體解剖缺陷、生長激素基因突變、腦損傷、特發性GH抗體、GHBP增多、GHR缺陷、存在抗GHR抗體、GH受體后缺陷IGF-1受體數量減少IGF-1受體缺陷IGF-1抗體IGF-1受體后缺陷大腦皮質功能障礙下丘腦性GHDIGF-1產生部位缺陷IGFBP3變化IGFBP3抗體出現炎癥性、產傷、外傷、浸潤性、激素誘導(糖皮質激素或性激素)、腫瘤(淋巴瘤、白血病或轉移腫瘤)垂體性GHDGH不敏感(GH分泌后疾病)IGF-1合成缺陷IGF-1不敏感(IGF-1分泌后缺陷)GH分泌障礙GH-IGF-IGFBP軸病病因分類GHDISS，SGA,Laron綜合征，Turner綜合征ISS當前10頁，總共126頁。兒童矮身材病因(2)繼發性：長期慢性疾病：慢性腎功能衰竭腎小管酸中毒先天性或后天性心臟病佝僂病慢性腸炎當前11頁，總共126頁。病史詢問當前12頁，總共126頁。中國不同胎齡男、女新生兒體重百分位數表中國15城市新生兒體格發育科研協作組。實用兒科雜志，1992，7(6):306-307當前13頁，總共126頁。靶身高的計算靶身高(TargetHeight,TH)，又稱為遺傳身高計算公式：CMH

(theCorrectedMidparentalHeight)法:男孩：靶身高=

(父身高+母身高+13)/2±5(cm)女孩：靶身高=

(父身高+母身高-13)/2±5(cm)FPH

(theFinalHeightforParentalHeight)法:男孩：靶身高=45.99+0.78×(父母身高中值)±5.29(cm)女孩：靶身高=37.85+0.75×(父母身高中值)±5.29(cm)或±4cm當前14頁，總共126頁。體格檢查當前15頁，總共126頁。體格檢查注意事項身高的測量時機：每天的同一時間身高的測量：3歲以下，量身長使用量床，仰臥位測量，測量時小兒頭頂與頭板接觸，雙耳在同一水平，雙膝和下肢并攏緊貼底板，測量時測定板緊貼足跟和足底3歲以上者，量身高取正位測量，測量時枕部、臀部及雙足跟均緊貼尺板，雙足跟靠攏，兩足尖成45度，稍收下頦，使耳屏上緣與眼眶下緣的連線平行于地面當前16頁，總共126頁。身高SDS的計算

SDS

(標準差數值，Standard

Deviation

Score)的計算身高SDS=

(實際身高cm-同種族同年齡同性別平均身高cm)/(同種族同年齡同性別人群身高標準差)男性，8歲，身高116

cm中國8歲男童身高平均值為130.0cm，標準差(SD)為5.3

cm，則該男孩的身高SDS為(116-130)/5.3=-2.64當前17頁，總共126頁。體格檢查注意事項年生長速率的計算除嬰幼兒期外，一般以6個月-1年的生長數據評價計算公式：(目前身高-

n個月前身高)×12/n如：6個月前身高114

cm，目前身高119

cm，年生長速率(119-114)×12/6=10

cm/yr當前18頁，總共126頁。2-18歲兒童青少年BMI百分位數表肥胖李輝等。中華兒科雜志，2009，47(7):487-492。超重當前19頁，總共126頁。上下部量的定義和測量上部量代表脊柱長度恥骨聯合上緣到頭頂下部量代表下肢長度恥骨聯合上緣到足底當前20頁，總共126頁。實驗室常規檢查當前21頁，總共126頁。相關指標說明肝功能ALT:谷丙轉氨酶AST:谷草轉氨酶GGT:γ-谷氨酰轉肽酶(γ-GT)腎功能：尿素氮(BUN)肌酐(Cr)血常規：紅細胞計數血紅蛋白的克數白細胞計數中性粒細胞和淋巴細胞的百分比尿常規：紅細胞潛血pH值當前22頁，總共126頁。特殊檢查項目骨齡測定GH激發試驗IGF-I、IGFBP3水平測定IGF-I生成試驗染色體核型分析鞍區MRI：蝶鞍容積大小，垂體前、后葉大小等其他激素：血ACTH、皮質醇、血糖、性激素、PRL當前23頁，總共126頁。進行特殊檢查的指征身高低于正常參考值-2SD（或低于第3百分位數）骨齡低于實際年齡2歲以上者身高增長率在第25百分位（按骨齡計）以下者<2歲：<7cm/年4.5歲至青春期開始：<5cm/年青春期：<6cm/年臨床有內分泌紊亂癥狀或畸形綜合癥表現者有慢性疾病史（肝、腎疾?。┢渌蛐柽M行垂體功能檢查者當前24頁，總共126頁。骨齡骨齡（BA）代表發育年齡，根據X線的特定圖像確定，比實際年齡（CA）更能反映人體骨骼的成熟度BA通過觀察各骨化中心出現的時間、面積大小，判斷骨骼實際發育程度通過骨齡可預測成年終身高：CHN法與B-P法,TW2和TW3法對左手腕、掌、指骨正位X片G-P法、TW3法按BA發育速度可分為：BA正常：BA-CA在-1～+1歲之間BA提前：BA-CA

≥

1歲BA落后：BA-CA

≤

-1歲當前25頁，總共126頁。試驗分類方法篩查試驗運動試驗深睡眠試驗確診試驗GH藥物刺激試驗GH缺乏試驗當前26頁，總共126頁。原理：空腹時進行運動試驗誘發低血糖狀態，低血糖刺激GH釋放操作流程：空腹4小時以上采血2ml后開始運動,先快走15分鐘，接著快跑5分鐘，一般心率達120～140次/分以上時即可，再次采血2ml運動激發試驗的評價：80～90%正常兒童運動后GH峰值＞6ng/mlGH峰值＜5ng/ml提示GH缺乏運動試驗當前27頁，總共126頁。深睡眠試驗原理：監測自然情況下的GH脈沖數和/或GH濃度操作流程：在腦電圖監視下,于睡眠第三、四期取血，深睡眠后30、60、90分鐘各采血2ml；或在睡眠后每20～30分鐘采血一次測GH，共歷時12小時，計算平均GH濃度試驗結果判斷60～70%正常兒童入睡后GH峰值超過10ng/ml。GH峰值低于3ng/ml常提示有GH分泌不足GH脈沖頻數少或幅度低，提示GH分泌不足12小時平均GH濃度測定對于GH神經分泌功能紊亂（GHND）所致生長遲緩有診斷意義當前28頁，總共126頁。GH缺乏確診試驗刺激試驗藥物:胰島素、精氨酸、可樂定、左旋多巴(L-多巴)及生長激素釋放激素(GHRH,用于鑒別診斷）作用原理：抑制生長抑素釋放：胰島素、精氨酸促進GHRH釋放激素：可樂定、左旋多巴兩種不同作用方式的藥物試驗，如胰島素和可樂定，或胰島素和左旋多巴結果判斷：只要有一項試驗GH峰值≥10ng/ml，即排除GHD完全性GHD：GH峰值<5ng/ml部分性GHD：5~9.9ng/ml注：GH的測定方法為放射免疫法，簡稱放免法當前29頁，總共126頁。準備工作：受試者從晚12點起禁食、禁水。幼童在試驗前一日睡前應加餐一次記錄受試者的身高、體重，以便準確計算藥物劑量為避免靜脈穿刺對試驗的影響，需提前留置靜脈針頭GH缺乏確診試驗當前30頁，總共126頁。刺激藥物方法GH高峰時間備注胰島素常規胰島素0.05-0.1U/kg，靜脈注射；用藥前取一次血作基值，注射后15’、30’、45’、60’、90’和120’取血45’～90’注射前后測血糖，血糖<40mg/dL或較基值下降一半為有效刺激。注射前后60’可取血測定皮質醇可樂定0.15mg/m2，口服；服藥前取一次血作基值，服藥后30’，60’和90’取血60’～90’可樂定服后可引起疲倦、入睡、血壓下降，少數可有惡心、嘔吐L-多巴0.15g/1.73m2或10mg/kg，口服；服藥前取一次血作基值，服藥物前后30’、60’和90’取血60’～90’可引起惡心、嘔吐，多在1小時內消失精氨酸10%精氨酸溶液0.5g/kg，靜脈滴注；用藥前取一次血作基值，滴后30’、60’、’和90’取血60’～90’此藥無特殊副作用GH缺乏確診試驗當前31頁，總共126頁。胰島素激發試驗中低血糖的處理低血糖反應程度當血糖下降幅度大于基礎值50%，或血糖絕對值小于2.2mmol/L受試者有低血糖癥狀，如心慌、手抖、大汗淋漓等處理：口服葡萄糖水，繼續試驗；不能口服者，可立即靜脈用10%葡萄糖注射液2ml/kg，靜脈輸入的速度為每小時2.4～4.8ml/kg嚴密監視血糖濃度，宜將血糖濃度維持在5～8mmol/L水平，葡萄糖的輸入要持續到試驗結束低血糖時進行葡萄糖注射液輸注不會影響試驗結果當前32頁，總共126頁。IGF-I和IGFBP-3參考范圍Xu,Setal.JClinPediatr,2009,27(12):1105-1110注：IGF-I和IGFBP3均以化學發光法測定IGF-I參考范圍(ng/ml)IGFBP3參考范圍(ug/ml)當前33頁，總共126頁。IGF-

I生成試驗GH抵抗時，基礎血漿GH水平升高或正常，IGF-I、IGFBP3和GHBP降低；GH釋放刺激試驗中，GH濃度增高、IGF-I水平降低指征：疑存在GH抵抗，測定GH受體功能，如Laron綜合征方法:空腹6小時后，于第一天上午采血一次，測定IGF-1及IGFBP-3的基礎值當日、第2、3、4日下午4-7時，皮下注射0.1

μg/kg于第5日晨8-10時，再次采血測上述指標結果分析：正常人IGF-I增幅>20%，Laron綜合征矮身材的IGF-I濃度仍為低水平當前34頁，總共126頁。染色體核型分析染色體核型分析：矮身材女性均應做染色體核型分析Turner綜合征的確診依賴于染色體核型分析染色體核型分析：一般取外周血淋巴細胞檢測若患者外周血淋巴細胞核型分析正常，但患兒出現難以解釋的生長落后、性發育遲緩，臨床高度懷疑Turner綜合征，則有必要進行皮膚成纖維細胞的培養以排除嵌合體的情況當前35頁，總共126頁。

影像學檢查和激素檢測

下丘腦、垂體的影像學檢查一般矮身材兒童均應進行顱部的MRI檢查，以排除先天發育異?；蚰[瘤的可能性其他內分泌激素的檢測：

依據患兒的臨床表現，可視需要對患兒的其他激素選擇進行檢測(如：ACTH、促甲狀腺素釋放激素、促性腺激素釋放激素)當前36頁，總共126頁。小結矮身材的定義中需注意同種族、同年齡、同性別矮身材的病因以下丘腦-垂體-GH-IGF軸分析為主，再以原發性和繼發性分析矮身材病因實驗室常規檢查項目，如肝功能、甲狀腺功能等，及其異常時提示的疾病矮身材特殊檢查項目，如骨齡、GH釋放激素試驗，及其異常時提示的疾病當前37頁，總共126頁。內容矮身材定義及臨床診治流程矮身材疾病的診斷和鑒別診斷生長激素缺乏癥診斷要點特發性矮身材診斷要點Turner綜合征診斷要點小于胎齡兒矮身材診斷要點Prader-Willi臨床特征鑒別診斷生長激素治療的療效評價生長激素治療的安全性分析臨床常見問題討論當前38頁，總共126頁。身高低于同齡、同性別正常均值-2SD骨齡落后實際年齡2歲以上兩種藥物GH激發試驗，GH峰值均<10ng/ml身高增長速率<4cm/y智能正常身材勻稱、幼稚、皮脂豐滿出生時可能伴有難產或缺氧史，嬰兒期低血糖史部分患兒可伴有尿崩癥或甲低頭顱MRI顯示垂體前葉縮小生長激素缺乏癥的診斷要點當前39頁，總共126頁。10歲兒童當前40頁，總共126頁。內容矮身材定義及臨床診治流程矮身材疾病的診斷和鑒別診斷生長激素缺乏癥診斷要點特發性矮身材診斷要點Turner綜合征診斷要點小于胎齡兒矮身材診斷要點Prader-Willi臨床特征鑒別診斷生長激素治療的療效評價生長激素治療的安全性分析臨床常見問題討論當前41頁，總共126頁。身高低于同性別、同年齡、同種族兒童正常均值-2SD以上生長速率正常或偏慢，一般生長速率<5cm/yrGH激發試驗提示GH峰值>10ng/ml，血IGF-I正?；蚱突蛏吖驱g正?；蛏月浜蟪錾鷷r身長、體重正常，身材勻稱無慢性器質性疾病(肝、腎、心、肺和骨骼畸形)無心理疾病或嚴重情感障礙，攝食正常也包括家族性矮身材和體質性青春發育延遲特發性矮身材診斷要點當前42頁，總共126頁。家族性身材矮小父母身材矮小骨齡正常生長速率>4cm/yr智力和性發育正常生長激素濃度正常體態大多勻稱，少數有輕度不勻稱X線可見管狀骨改變，包括第5掌骨縮短、第5指(趾)骨縮短、手臂和肢體有不成比例短小當前43頁，總共126頁。體質性青春發育延遲臨床特征：男孩發生率高于女孩生長速率>4cm/yr矮身材，但身高與骨齡常相吻合；上下部量比例正常GH水平常低下，甚至可達到GHD水平，當攝入小劑量性激素后可恢復到正常骨齡、促性腺激素和性激素水平與年齡不相稱，低于相應年齡的正常值青春期延遲診斷標準：女孩于14周歲以后，男孩于15周歲以后尚完全第二性征出現(男性睪丸增大、女性乳房增大等)；或女孩18周歲仍無月經初潮當前44頁，總共126頁。內容矮身材定義及臨床診治流程矮身材疾病的診斷和鑒別診斷生長激素缺乏癥診斷要點特發性矮身材診斷要點Turner綜合征診斷要點小于胎齡兒矮身材診斷要點Prader-Willi臨床特征鑒別診斷生長激素治療的療效評價生長激素治療的安全性分析臨床常見問題討論當前45頁，總共126頁。Turner綜合征臨床特征：身材矮小(-2.5

SDS以下)表現為與性腺發育不全有關的軀體異常：子宮幼稚型或發育不良、條索狀卵巢、外陰部呈幼女型青春期延遲伴血漿促性腺激素水平升高青春期無第二性征出現，原發性或繼發性閉經新生兒頸璞或先天性淋巴水腫多種軀體畸形染色體核型提示異常，常見如45

X,

45X/46XX,45X/47XXXTurner綜合征的診斷應結合臨床癥狀和染色體核型，而染色體核型是確診的依據當前46頁，總共126頁。A頸璞B肘外翻C足部淋巴水腫D盾形胸D當前47頁，總共126頁。足背水腫頸蹼后發際低

盾形胸/乳間距寬肘外翻色素痣多當前48頁，總共126頁。4/5掌骨短凸指甲/小而窄耳位低/耳廓圓小下頜高腭弓膝外翻當前49頁，總共126頁。內容矮身材定義及臨床診治流程矮身材疾病的診斷和鑒別診斷生長激素缺乏癥診斷要點特發性矮身材診斷要點Turner綜合征診斷要點小于胎齡兒矮身材診斷要點Prader-Willi臨床特征鑒別診斷生長激素治療的療效評價生長激素治療的安全性分析臨床常見問題討論當前50頁，總共126頁。小于胎齡兒(SGA)矮身材小于胎齡兒又稱為宮內生長發育遲緩(IUGR)，或小樣兒出生體重低于同胎齡、同性別嬰兒體重的第10百分位以下或低于平均體重2SD以上；或出生身長在標準化生長表中對應胎齡的第3-10百分位臨床體征：出生時消瘦、皮下脂肪薄、皮膚干燥和營養不良

；低血糖；宮內缺氧癥狀；宮內感染癥狀等身高低于同性別、同年齡、同種族兒童正常均值-2SD以上GH激發試驗提示GH峰濃度＞10μg/L染色體檢查排除Turner綜合征等當前51頁，總共126頁。SGA的特點足月產體重1670克智力落后動手能力差注：早產兒和SGA的區別早產兒指嬰兒出生時胎齡的概念，指胎齡不足37周SGA是嬰兒出生時體重、身高的概念當前52頁，總共126頁。內容矮身材定義及臨床診治流程矮身材疾病的診斷和鑒別診斷生長激素缺乏癥診斷要點特發性矮身材診斷要點Turner綜合征診斷要點小于胎齡兒矮身材診斷要點Prader-Willi臨床特征鑒別診斷生長激素治療的療效評價生長激素治療的安全性分析臨床常見問題討論當前53頁，總共126頁。Prader-Willi綜合征Prader-Willi綜合征(PWS)是基因組印跡缺陷疾病母孕期：胎動減少新生兒期：嚴重肌張力低下,喂養困難,陰囊發育不良，隱睪生長遲緩、身材矮小、手足過小幼兒期：肌張力、食欲隨年齡增長逐漸改善,開始肥胖，尤其是下腹部、臀部和股部。10%-20%可伴糖尿病青春期：中樞性性發育低下,性腺發育不全、小陰莖、隱睪；可能有行為問題,如脾氣暴躁、偷吃特殊面容：額高而窄，小魚際肌萎縮，杏仁眼，三角形嘴智力低下：智商在20-80之間垂體MRI可提示垂體發育不良當前54頁，總共126頁。Prader-Willi綜合征當前55頁，總共126頁。內容矮身材定義及臨床診治流程矮身材疾病的診斷和鑒別診斷生長激素缺乏癥診斷要點特發性矮身材診斷要點Turner綜合征診斷要點小于胎齡兒矮身材診斷要點Prader-Willi臨床特征鑒別診斷生長激素治療的療效評價生長激素治療的安全性分析臨床常見問題討論當前56頁，總共126頁。

先天性甲狀腺功能低下又稱為呆小癥，克汀病主要臨床特征：生長遲緩、智能發育遲滯、全身器官代謝低下實驗室檢查：先天性甲低中90%

TSH顯著升高，75%T4降低TSH升高(原發性甲減)、TSH正?；蚪档?繼發性)T4降低T3，rT3對甲低的診斷實際意義有限當前57頁，總共126頁。先天性甲減的癥狀年齡：13.3身高：111.5

(-8.9SDS)體重：29kg

(+4.5SDS)骨齡：4.5歲上下部量比例約為2年齡：9歲體格發育相當于1歲舌大外伸，唇厚不會講話、走路皮膚粗糙干厚當前58頁，總共126頁。先天性軟骨發育不良軟骨發育不良時最常見的遺傳性身材不成比例的骨骺發育不良，屬常染色體顯性遺傳，男女兩性均可發病診斷要點：頭大，前額突出，軀干大小正常而四肢短小，三叉手，腹部前突，臀部后翹等當前59頁，總共126頁。先天性軟骨發育不良8歲10個月當前60頁，總共126頁。腎小管酸中毒矮身材病因：慢性酸中毒導致GH釋放減少腎小管酸中毒是一組由不同原因引起的腎小管排泌氫離子和回吸收碳酸氫離子發生障礙使尿酸化受損，以高氯性酸中毒為主要臨床表現的疾病臨床特征：酸中毒癥狀，如惡心、嘔吐、厭食；明顯生長落后；低血鉀致肌肉無力；低血鈣致手足搐愵等診斷：除臨床癥狀外，主要根據有慢性代謝性酸中毒情況，且酸中毒程度與尿pH值不成比例當前61頁，總共126頁。矮身材的診斷流程—從臨床癥狀方面當前62頁，總共126頁。矮身材的診斷流程—從激素水平方面當前63頁，總共126頁。小結生長激素缺乏癥診斷要點身高低于同齡、同性別正常均值-2SD骨齡落后實際年齡2歲以上兩種藥物GH激發試驗，GH峰值均<10μg/L身高增長速率<4cm/y智能正常特發性矮身材診斷要點身高低于同性別、同年齡、同種族兒童正常均值-2SD以上生長速率正常或偏慢，一般生長速率<5cm/yrGH激發試驗提示GH峰值>10μg/L，血IGF-I正?；蚱突蛏吖驱g正?；蛏月浜螽斍?4頁，總共126頁。Turner綜合征確診依賴于染色體核型分析異常45X,或45X/46XX，或45X/47XXX小于胎齡兒矮身材診斷要點符合小于胎齡兒定義身高低于同性別、同年齡、同種族兒童正常均值-2SD以上GH激發試驗提示GH峰濃度＞10μg/L染色體檢查排除Turner綜合征等主要需鑒別的其他矮身材疾病先天性甲狀腺功能低下軟骨發育不良腎小管酸中毒小結當前65頁，總共126頁。內容矮身材定義及臨床診治流程矮身材疾病的診斷和鑒別診斷生長激素治療的療效評價GH治療適應癥和治療劑量GH使用注意事項GH療效評價指標GH療效影響因素生長激素治療的安全性分析臨床常見問題討論當前66頁，總共126頁。內容矮身材定義及臨床診治流程矮身材疾病的診斷和鑒別診斷生長激素治療的療效評價GH治療適應癥和治療劑量GH使用注意事項GH療效評價指標GH療效影響因素生長激素治療的安全性分析臨床常見問題討論當前67頁，總共126頁。矮身材的治療矮身材兒童的治療措施取決于其病因生長激素治療——FDA批準的GH治療常見適應癥1985年 GHD1993年 慢性腎功能衰竭1996年 Turner綜合征2000年 Prader-Willi綜合癥2001年 小于胎齡兒2003年 特發性矮身材2006年Shox基因缺乏2008年Noonan綜合征生長激素治療——SFDA批準賽增?治療適應癥1998年GHD當前68頁，總共126頁。生長激素的治療國內可供選擇的有GH粉劑和水劑兩種，水劑的促生長效應較好劑量根據需要和觀察到的療效進行個體化調整GHD常用劑量：0.23~0.35mg/(kg.wk)，即0.1~0.15IU/(kg.d)青春發育期GHD、Turner綜合癥、小于胎齡兒、特發性矮身材和某些部分性生長激素缺乏癥患兒，劑量應為0.35~0.46mg/(kg.wk),即0.15~0.20IU/(kg.d)療程推薦治療至達到終身高療程視需要而定，通常1~2年以上亦可根據療效和家庭經濟狀況而定注：WHO標準生長激素比活性1mg=3.0U當前69頁，總共126頁。內容矮身材定義及臨床診治流程矮身材疾病的診斷和鑒別診斷生長激素治療的療效評價GH治療適應癥和治療劑量GH使用注意事項GH療效評價指標GH療效影響因素生長激素治療的安全性分析臨床常見問題討論當前70頁，總共126頁。GH使用注意事項之肝炎病毒GH和肝炎病毒均可能增加腫瘤發生風險GH可通過誘導肝細胞產生IGF-I促進細胞的有絲分裂、細胞生長和分化增殖，此外IGF-I有抗凋亡的作用乙肝病毒和丙肝病毒具有潛在的致肝細胞癌變作用肝炎病毒和肝功能異常時慢性丙型肝炎一般不建議GH治療慢性乙肝處于活動期，AST和ALT異常的，不能用GH治療慢性乙肝處于穩定期或乙肝病毒攜帶者，AST和ALT正常的，可以在嚴密監測肝功能的情況，謹慎用GH治療當前71頁，總共126頁。GH使用注意事項之糖尿病糖耐量異常和糖尿病不是GH的禁忌癥治療過程中應嚴密監測血糖和血胰島素水平NCGS等研究認為GH治療不會導致1型糖尿病的發生；由于2型糖尿病的發生率在兒童中逐年上升，且不同的種族，其發病率并不一致，目前對GH是否影響2型糖尿病發病的評價尚不一致由于在治療過程中，部分患者會出現高胰島素血癥，故在GH使用過程中，應嚴密監測糖代謝相關指標，如空腹血糖和胰島素水平Turner綜合征、SGA、PWS以及糖尿病家族史同時肥胖的兒童糖尿病發生風險較高，GH治療前應測定血糖和血HbA1c，并評價糖尿病危險因素當前72頁，總共126頁。GH使用注意事項之惡性腫瘤有腫瘤既往史研究認為對于有腫瘤發生危險的患者，GH可能增加其發病風險1不提倡在放射治療顱部惡性腫瘤后2年內進行GH治療2無腫瘤既往史目前尚無文獻認為對無腫瘤史或無腫瘤發生風險的患者禁用GH治療前排除腫瘤發生風險家族史(消化道腫瘤，如結腸癌)：有家族史者，實驗室檢查腫瘤相關指標(如CEA，CA242等)常規頭顱部MRIBellJ,et

al.J.Clin.Endocrinol.Metab.2010,

95:167-177ClaytonPE,

et

al.GrowthHormIGFRes2000,10:306-317當前73頁，總共126頁。內容矮身材定義及臨床診治流程矮身材疾病的診斷和鑒別診斷生長激素治療的療效評價GH治療適應癥和治療劑量GH使用注意事項GH療效評價指標GH療效影響因素生長激素治療的安全性分析臨床常見問題討論當前74頁，總共126頁。GH療效評價的指標短期療效指標身高SDS及其變化年生長速率長期評價指標終身高SDS與靶身高SDS差距當前75頁，總共126頁。GH療效評價的指標GH治療的最大效應在治療6～12個月時出現，建議療效評價在治療6個月之后進行個體對GH的治療反應存在很大差異短期治療有效的評價第1年身高至少增加0.25

SDS1ISS患者2第1年身高增加0.3-0.5SDS第1年Δ生長速率>

3cm中華醫學會兒科學分會內分泌遺傳代謝病學組，中華兒科雜志,2008,46(6):428-430

Cohen,etal.JClinEndocrinolMetab,2008,93:4210–4217當前76頁，總共126頁。內容矮身材定義及臨床診治流程矮身材疾病的診斷和鑒別診斷生長激素治療的療效評價GH治療適應癥和治療劑量GH使用注意事項GH療效評價指標GH療效影響因素生長激素治療的安全性分析臨床常見問題討論當前77頁，總共126頁。GH療效影響因素激發試驗最高GH峰值第1年身高增長率

開始治療年齡、骨齡開始治療時身高/開始發育時身高父母身高SDS（靶身高）IGF-I水平GH劑量治療持續時間ISS療效：有一定改善，但個體差異很大，不一定能滿足患者或家長對身高的期望，在治療前進行知情同意很重要當前78頁，總共126頁。當GH療效不佳時，還需考慮：

GH劑量不足治療依從性差GH粉劑產生抗體甲狀腺功能低下合用大劑量糖皮質激素骨骺閉合測量不準確存在全身慢性疾病

GH治療無效……當前79頁，總共126頁。小結生長激素治療劑量：GHD常用劑量：0.23~0.35mg/(kg.wk)，即0.1~0.15IU/(kg.d)其他適應癥劑量：0.35~0.46mg/(kg.wk),即0.15~0.20IU/(kg.d)治療前應評估的治療風險：肝炎病毒糖尿病發生風險腫瘤發生風險糖尿病發生高危險人群：Turner綜合征、小于胎齡兒、Prader-Willi綜合征糖尿病家族史同時肥胖者當前80頁，總共126頁。短期治療有效的評價第1年身高至少增加0.25

SDSISS患者第1年身高增加0.3-0.5SDS第1年Δ生長速率>

3cm生長激素治療療效評價指標身高SDS及其變化年生長速率終身高SDS與靶身高SDS的差距小結當前81頁，總共126頁。小結生長激素療效影響因素激發試驗最高GH峰值第1年身高增長率

開始治療年齡、骨齡開始治療時身高/開始發育時身高靶身高IGF-I水平GH劑量治療持續時間當前82頁，總共126頁。內容矮身材定義及臨床診治流程矮身材疾病的診斷和鑒別診斷

生長激素治療的療效評價生長激素治療的安全性分析隨訪監測內容不良事件發生機理、發生時間和處理NCGS最新安全性數據報告臨床常見問題討論當前83頁，總共126頁。療效的評價和隨訪間隔

治療過程中需監測的實驗室項目1個月3個月6個月9個月12個月IGF-I和IGFBP-3√√√√√甲狀腺功能√√√√血糖和胰島素√√√肝腎功能√√血常規√√尿常規√√注：長期隨訪每3個月一次同時記錄各項不良事件主訴、體格檢查情況療程中應觀察性發育情況，按需處理骨齡一般每年測定1次當前84頁，總共126頁。內容矮身材定義及臨床診治流程矮身材疾病的診斷和鑒別診斷

生長激素治療的療效評價生長激素治療的安全性分析隨訪監測內容不良事件發生機理、發生時間和處理NCGS最新安全性數據報告臨床常見問題討論當前85頁，總共126頁。rhGH治療的不良事件局部反應亞臨床型甲低水腫關節痛特發性顱內壓升高股骨頭滑脫脊柱側彎GH抗體糖代謝異常惡性腫瘤男性乳房發育當前86頁，總共126頁。不良事件發生時間不良事件出現時間注射部位局部反應注射后即刻頭痛0-12周亞臨床型甲低0-12周胰島素敏感性降低0-24周水腫0-12周關節痛0-12周過敏0-12周當前87頁，總共126頁。金賽藥業藥物不良事件監測系統數據1個月3個月6個月亞臨床型甲低√√√水腫√√√頭痛√√√關節痛√√四肢痛√√惡心、嘔吐√過敏√√血糖升高局部注射反應√√當前88頁，總共126頁。局部注射反應產生機制：主要是對雜質蛋白的過敏反應主要與GH制劑的純度和個體反應性有關出現時間常在首次用藥后即刻出現，第2~3天達高峰，1周后消失處理原則一般為輕度，無需特殊處理如有嚴重全身性過敏反應出現，需停藥觀察當前89頁，總共126頁。亞臨床性甲低或低T4癥發病率：34%-60%病因：目前多數研究認為rhGH治療是使隱匿的中樞性甲狀腺功能低下變為顯性的1,2，而不是由rhGH治療導致亞臨床型甲低使用外源性GH后，由于GH的負反饋作用使生長抑素水平增加，導致垂體對下丘腦釋放的TRH反應遲鈍，TSH的分泌受到抑制3外源性GH治療使得T4的利用和轉換增加，TSH的儲備功能不足，使T4合成下降，導致血清T4水平下降4處理：治療前全面評價甲狀腺功能，以發現甲狀腺激素分泌降低現象補充甲狀腺素(L-T4)GiavoliC,et

al.HormRes,2006,65(5):223-230SmyczynskaJ,etal.ThyroidRes,3:2AlcantaraMR,etal.JClinEndocrinolMetab,2006,91(3):860-864SeminaraS,

etal.HormMetabRes，2005，37（12）：751-756當前90頁，總共126頁。特發性顱內壓升高病因：在沒有占位性病變的情況下，中樞神經系統的體液轉移造成腦脊液壓力增加，這種體液轉移和腦脊液的生成增加或排出減少有關1GH通過腎素-血管緊張素系統導致細胞外液增加GH通過血腦屏障使腦脊液中IGF-I水平升高，通過作用于鼠脈絡膜上豐富的IGF-I受體介導腦脊液的產生21ClaytonPE,CowellCT.GHandIGF1.Res2000;10:3062

FeyzaDarendeliler,etal.

HormRes2007;68(suppl5):41-47當前91頁，總共126頁。特發性顱內壓升高發生時間1

：約60%在6個月之內，22%在用藥2年后發生率：在慢性腎功能不全，Turner綜合征，器質性GHD患者發生率較高，在ISS患者發生率最低處理2：停藥數周或數月后緩解，再次使用GH，特發性顱內壓升高

一般不會再次發生癥狀重者可采取使腦脊液壓力降低的措施，包括：給予地塞米松、小劑量的脫水劑、利尿劑等1BellJ,et

al.J.Clin.Endocrinol.Metab.2010,

95:167-1772

FeyzaDarendeliler,etal.

HormRes2007;68(suppl5):41-47當前92頁，總共126頁。糖尿病或糖調節受損短期效應在GHD、TS和ISS患者短期3-6個月的治療過程中，未發現空腹血糖和糖負荷后血糖濃度發生變化長期效應可能主要降低肝臟胰島素敏感性，產生高胰島素血癥在對GHD、Turner綜合征、ISS和Prader-Willi綜合征長期治療3-5年后，發現血胰島素水平升高，但糖代謝處于正常穩態——最終是否導致糖調節受損，甚至糖尿病的產生，目前尚無定論ClaytonPE,CowellCT.GrowthHormIGFRes2000,10:306-317當前93頁，總共126頁。注意事項：GH治療前應做血糖檢查，排除糖尿病GH治療期間定期復查血糖，通常每3月1次；用藥1年后如無異常，可每年復查1次有SGA患兒、Turner綜合征、Prader-Willi綜合征、有糖尿病家族史合并肥胖患者，需謹慎用藥及密切隨訪！Turner綜合征、PWS、宮內發育遲緩這些疾病本身就是發生2型糖尿病的高危人群，具有糖尿病家族史的肥胖兒童也是糖尿病的高發人群Turner綜合征患兒使用氧雄龍治療也會增加胰島素抵抗，是干擾糖代謝的一個因素糖尿病或糖調節受損當前94頁，總共126頁。處理原則：輕度血糖或胰島素升高，在嚴密監測的同時，可暫不予特殊處理發生空腹血糖受損、糖耐量減退或糖尿病者，GH應減量或停用若糖尿病患者需進行GH治療，應簽署知情同意，治療過程中需及時調整降血糖藥物劑量糖尿病或糖調節受損當前95頁，總共126頁。

源于1：

1988年日本學者首次報道了5例接受GH治療后發生白血病的患者，和同年齡的正常兒童相比，白血病的發病率增加了9倍

2例治療前就具有高危因素：1例曾經接受過放療，1例具有染色體異常NCGS數據庫2對腫瘤的長期監測說明GH長期治療不會增加無腫瘤發生風險患者的白血病、中樞神經系統腫瘤或顱外惡性腫瘤（新發或復發）的發病率惡性腫瘤WatanabeS,etal.

Lancet1988May21;1(8595):1159-60Bell

J,etal.J.Clin.Endocrinol.Metab.2010,95:167-177當前96頁，總共126頁。NCGS最新長期安全性分析報告中指出，

無腫瘤發生風險的患者中，GH治療后，新發惡性腫瘤標準發生率為1.12(95%CI:0.75–1.61)，與正常人群無顯著差異在有惡性腫瘤發生風險的患者中惡性腫瘤既往史者第二腫瘤的發生風險性更高，尤其是對原發腫瘤進行放射治療的患者；雙側視網膜神經膠質瘤的兒童患者風險性更高GH不會升高惡性腫瘤發生風險Bell

J,etal.J.Clin.Endocrinol.Metab.2010,95:167-177當前97頁，總共126頁。嚴密監測IGF-1水平有助于排除腫瘤發生風險治療過程中，嚴密監測血清IGF-I和IGFBP-3水平，使其維持在-2SD~+2SDIGF-I水平升高高于+2SD，GH需要減量若IGF-I水平異常升高，而IGFBP3水平未見顯著升高，應高度警惕腫瘤的發生當前98頁，總共126頁。IGF-1和IGFBP3水平的平行改變不會增加腫瘤的發生風險CohenP,et

al.GrowthHormIGFRes2000,10:297-305IGF-1水平與腫瘤發生風險之間不存在顯著的相關性高IGF-1

+低IGFBP3水平可導致結直腸癌風險增高當前99頁，總共126頁。生長過快引起的不良事件↑股骨頭骺滑脫←脊柱側彎當前100頁，總共126頁。股骨頭骺滑脫

機制：目前具體原因不清，股骨頭骺是骨質薄弱環節營養供給不能滿足骨骼生長需要軟骨發育不良：骺板軟骨不能正?；嵌D化為纖維組織導致內分泌學說：青春發育期的激素分泌紊亂可時股骨頭骨骺端變薄外傷學說：骺板本身軟弱，外傷是產生滑脫的誘因危險因素：生長速度過快、肥胖、外傷、放射治療、甲低等處理：長期的預后在于早期診斷和及時的治療骨外科治療：股骨頭內固定股骨頭骺滑脫治療后仍推薦進行GH治療當前101頁，總共126頁。脊柱側凸發病機理通常情況下，GH促進骨骼的生長，并成比例地改善身高和坐高沒有數據表明，GH治療會增加發生脊柱側突的危險，但是會加快脊柱側突進展處理：停用GH治療骨外科常規治療輕癥：占73%，非手術治療——支具治療，定期隨訪重癥：手術治療當前102頁，總共126頁。GH抗體抗體產生機理1：GH制劑在制備過程中可能會帶有宿主雜質，或粉劑在凍干過程中會不可避免的產生相關蛋白和高分子蛋白，這些雜質成分中的二硫鍵、離子鍵和/或疏水鍵結構可起到刺激或協助刺激GH抗體的產生GH產品的三級結構與天然GH之間的細微差異也使其在臨床應用中具有一定的免疫原性，從而激發機體免疫系統產生相應的GH-Ab抗體對療效影響機理2：直接干擾GH在靶細胞的信號通路低滴度的抗體(<2mg/L)不影響GH療效，高滴度的抗體會降低療效臨床工作中，在排除了其他影響療效的因素之后，如果認為是由于抗體的產生影響了療效，可考慮將GH粉劑換成GH水劑李雙慶等.華西大學報,2002;33(1)：77~79.卞智萍等.江蘇醫藥雜志,2001,27(2):96~98當前103頁，總共126頁。內容矮身材定義及臨床診治流程矮身材疾病的診斷和鑒別診斷

生長激素治療的療效評價生長激素治療的安全性分析隨訪監測內容不良事件發生機理、發生時間和處理NCGS最新安全性數據報告臨床常見問題討論當前104頁，總共126頁。NCGS最新安全性數據報告GH的總體使用是安全的不良反應發生率在Turner綜合征和慢性腎功能不全患者較高，ISS患者中發生率最低器質性GHD各項不良事件發生率均較高，尤其是顱內腫瘤復發和第二腫瘤的發生Bell

J,etal.J.Clin.Endocrinol.Metab.2010,95:167-177當前105頁，總共126頁。小結GH治療前和隨訪監測期間的主要實驗室項目甲狀腺功能、血糖和血胰島素水平、肝腎功能、血常規、尿常規、IGF-I和IGFBP-3GH治療期間主要不良事件注射局部反應亞臨床型甲減或低T4綜合征特發性顱內高壓GH抗體股骨頭骺滑脫脊柱側凸當前106頁，總共126頁。小結治療前和治療期間排除GH治療惡性腫瘤發生風險排除腫瘤既往史在無腫瘤既往史患者中，治療前排除腫瘤發生風險：家族史；有家族史者，實驗室檢查腫瘤相關指標；常規頭顱部MRI治療過程中，嚴密監測血清IGF-I和IGFBP-3水平，使其維持在-2SD~+2SD當前107頁，總共126頁。小結糖尿病或糖調節受損高發人群SGATurner綜合征Prader-Willi綜合征有糖尿病家族史同時肥胖的患者GH治療時出現糖尿病或糖調節受損時的處理原則輕度血糖或胰島素升高，在嚴密監測的同時，可暫不予特殊處理發生空腹血糖受損、糖耐量減退或糖尿病者，GH應減量或停用若糖尿病患者需進行GH治療，應簽署知情同意，治療過程中需及時調整降血糖藥物劑量當前108頁，總共126頁。小結特發性顱內壓升高的出現時間和處理原則發生時間：約60%在6個月之內，22%在用藥2年后處理：停藥數周或數月后緩解，再次使用GH，特發性顱內壓升高一般不會再次發生癥狀重者可采取使腦脊液壓力降低的措施，包括：給予地塞米松、小劑量的脫水劑、利尿劑等當前109頁，總共126頁。內容矮身材定義及臨床診治流程矮身材疾病的診斷和鑒別診斷生長激素治療的療效評價生長激素治療的安全性分析臨床常見問題討論當前110頁，總共126頁。1.

甲低患者使用生長激素增高是否有效？甲低患者若明確不存在生長激素缺乏癥時，只需給予左旋甲狀腺素鈉(L-T4)替代治療即可甲狀腺功能低下同時伴有GHD等，可在進行L-T4補充治療的同時，進行GH治療注意：需糾正甲減之后再進行生長激素治療；當甲狀腺功能穩定3個月以上，開始給予生長激素治療。在生長激素治療開始后，需嚴密監測甲狀腺功能，并及時調整L-T4劑量當前111頁，總共126頁。2.

GH治療會導致手足變大嗎？

生長激素可能造成患兒手掌增長：手掌變大需區分是手掌骨骼變長或手掌外形增大手足骨骼變大，是生長激素的正常作用。研究顯示，在線性生長加速中，各部分骨骼生長是不同步的，如下肢，先是足長生長的加速

，繼之為小腿、大腿，最后才是脊柱手足外形變大，還應考慮是否由于皮下水腫導致，有無伴隨其他水鈉潴留癥狀。若是水鈉潴留導致，GH需減量當前112頁，總共126頁。3.

GH治療是否會導致肢端肥大癥？在矮身材兒童進行GH治療不會導致肢端肥大癥發生肢端肥大癥是由于骨骺閉合后，垂體過度分泌生長激素導致的一種內分泌疾??；而矮身材兒童是在骨骺閉合前進行rhGH促進其線性生長在臨床進行GH治療時，臨床需監測血清IGF-I和IGFBP3的水平。使IGF-I的水平維持在正常水平(在+2SD之內)，不會導致患兒的過度生長當前113頁，總共126頁。4.

GH治療是否會導致皮下脂肪萎縮？極少見在同一部位多次注射后可能發生，且多見于女性在胰島素，干擾素beta，抗生素，GH和GH受體拮抗劑皮下或皮內注射后偶爾會發生脂肪萎縮機制未完全闡明。目前認為GH對脂肪組織有直接的降解，由于GH在該部位有足夠長時間的停留，從而使其脂解作用得以充分發揮預防方法：常變動注射部位解決辦法：停用GH，待恢復后再次使用GH采用不斷變換注射部位的方法當前114頁，總共126頁。5.

GH治療會加快骨齡嗎？(1)1.一種觀點認為GH

治療不會加速骨齡進展在Omnitrope

7年的臨床試驗中，ΔBA/ΔCA的變化與1之間沒有顯著差異12.另一個觀點認為GH治療會加快骨齡進展，但與身高年齡增長一致瑞金醫院江靜等2對平均年齡14.8歲的青春期前的男性GHD進行第一年單獨GH治療，第二年GH聯用性激素治療的研究提示治療后無論是第1年還是第2年，患兒的△HA和△BA均大于△CA，但HA與BA呈1：1的平衡增長。合用性激素后，BA增加仍和HA增加同步，未見BA有進一步加速成熟RomerT,et

al.HormRes2009,72:359-369江靜，王偉，王德芬，等.上海第二醫科大學學報,。2002，22(1):47-9當前115頁，總共126頁。5.

GH治療會加快骨齡嗎？(2)3.

GH治療過程中骨齡的變化反映身高增長所消耗的生長潛力GHD患者