發育生物學性別鑒定第1頁/共72頁1.Primarysexdetermination:指生殖腺發育為睪丸或卵巢的選擇。胚胎生殖腺(gonad)的發育命運決定于其染色體組成，Y染色體的存在使生殖腺的體細胞發育為testis而非ovary。

e.g.,基因型為XXY的Klinefelter綜合癥患者的表型為male，但不具生殖力；基因型為XO的Turner綜合癥患者為不能產卵的female。2.secondarysexdetermination:指睪丸或卵巢形成后，由它們分泌的激素來影響性器官的發育。在出現睪丸的胚胎中，中腎旁管(Mullerianduct)退化，而中腎管(Wolffianduct)分化為輸精管、附睪、精囊。

在出現卵巢的胚胎中，中腎管退化，中腎旁管分化為輸卵管、子宮等。第2頁/共72頁一、性別決定的復雜性

我們知道，人類的性別決定是XY型，即正常女性的性染色體是XX，正常男性是XY，這種表現在染色體上的性別決定對于大多數正常人來說是非常明確的。男性與女性從外觀上就能區別，簡單得連幼兒園小朋友一般根據他們自己的判斷，基本上也能準確無誤地區別稱呼“叔叔”和“阿姨”，這似乎是涇渭分明之事。然而，事實上并不那么簡單。人類的性別決定是一個十分復雜的問題，特別是對于其發生的機制問題至今仍未徹底弄清楚。下面我們就從幾個方面來探討一下性別決定的復雜現象。第3頁/共72頁1.性別決定的分化發育過程通常所講的XX、XY的性別決定，嚴格來講只是在染色體水平上的遺傳性別決定，這是在受精階段所確定的性別決定基礎，所以有的人類遺傳學書上干脆稱XX者為“染色體女人”，XY者為“染色體男人”。按照老的學術觀點認為，在這個遺傳性別決定中，卵子是呈中性的，而精子中究竟是帶X染色體，還是帶Y染色體，則是起關鍵主導作用的；同時還認為，在性染色體之間，X染色體的功能是中性的，而Y染色體是起關鍵作用的。即凡是有1個Y染色體存在的就可形成睪丸，而無Y染色體存在的則形成卵巢。這種學術觀點是以若干種出現性染色體數目異常的性染色體病例為依據的。第4頁/共72頁

例如：單體型45，X表現為女性；三體型47，XXX表現為女性；47,XXY表現為男性；而多體型48，XXXX表現為女性；48，XXXY則表現為男性。遺傳性別決定在受精階段形成之后，還需要經過相當長一段時期的性別分化發育。首先在胚胎發育階段要通過初級性別分化。無論是XX還是XY,

受精卵在起初的6-7周之前的早期胚胎階段，從形態和生理上都是中性的，其原始性腺是由兩部分組成的：即一個具有原始卵巢特征的外層組織和一個具有原始睪丸特征的內部質塊，此外還有兩對與性器官發育有關的原始導管一對是將在女性中才可能發育的繆勒氏管，另一對是將在男性中才可能發育的烏夫氏管。此階段的胚胎仍然有可能向任何一種性別方向分化發育。而到

6-7周以后，才是正式通過初級性別分化，即正常XX胚胎中，原始性腺的皮質部分開始發育逐漸形成胚胎性卵巢，繆勒氏管逐漸發育成輸卵管、子宮等女性生殖器官，與其同時，髓質部分和烏夫氏管則逐漸退化消失；而在正常的XY胚胎中，則發育情況正好相反，原始性腺的髓質部分逐漸分化發育為胚胎性睪丸，午非氏管逐漸發育為男性生殖器官，其皮質部分和繆勒氏管則逐漸消失。這是性別決定的初級分化階段，是形成第一性征的重要時期。第5頁/共72頁生殖嵴原基有兩種發育方向：Testis－Ovary第6頁/共72頁

圖8-1人類胚胎性器官外觀發育第7頁/共72頁哺乳動物性腺及其生殖管道發育的概況第8頁/共72頁第9頁/共72頁第10頁/共72頁

在這個初級性別分化中有一條規律值得注意，那就是說女性第一性征的形成看來并不是以胚胎性卵巢的發育為主導條件的，而似乎是由于胚胎性睪丸未能形成而引起的。換句話說，就是初級性別決定的分化是以胚胎性睪丸能否形成作為分水嶺的。關于這一規律是通過對兔和小鼠胚胎的外科手術實驗得到證實的。如果人為損傷實驗動物早期胚胎的原始性腺，其結果是這個胚胎最終只能出現雌性的第一性征分化。人類胚胎病例中也反映出類似現象。再到青春期，則性別決定的分化發育進入次級性別分化階段，這也就是形成第二性征的重要時期。第二性征除表現在外部形態和性生理之外，還包括骨骼、肌肉和血液等內部構造特征以及新陳代謝速率等方面的性別差異。從原始的遺傳性別決定到初級性別分化，再到次級性別分化，這是性別決定的分化發育全過程，無論在其中哪個階段出現任何遺傳上或發育上的誤差，都可能引起性別分化的異常。例如在初級性別分化上的發育誤差，會造成出生后的第一性征模糊，形成似是而非、模糊不清的內部生殖系統和外部生殖器官。再則，如果在次級性別分化中出現發育誤差，也會造成青春期的第二性征的模糊不清。當然對于這些現象我們不能籠統稱之“性別異常”，這是因為按照生理學研究資料表明，人類第二性征發育是由一系列激素所調控的。第11頁/共72頁

實際上，無論男性或女性體內是既分泌有雌性的又分泌有雄性的若干類型的激素，其體內是哪種性激素占優勢則決定了第二性征分化的方向和強度。按照人類遺傳學的觀點，激素僅僅是控制第二性征的工具，而真正起主導決定因素的依然是遺傳基礎。在人類群體中，從典型的女性到典型的男性之間實際上存在著各種不同表現程度的中間類型。譬如說，有的女性個體的第二性征不明顯，聲調低啞，甚至長有小胡須，有些像男性；而另有的男性個體卻喉節不明顯，不長胡須，聲調尖細，舉止形態有些像女性，這種第二性征的模糊，有時真是達到了撲朔迷離、雌雄難辨的程度。其實，上述的這些中間類型的男、女絕大多數還是純正的“染色體女人”和“染色體男人”，只不過是由于發育過程中出現了激素分泌不平衡的緣故，還不能稱之為性別異常，只有極少數人才是屬于真正的性別異常。2.性別異常

性別異常是指性腺發育不全和兩性畸形，它既包括由于性染色體畸變所引起的性染色體病，例如：Turner綜合癥45，X女性；Klinefelter綜合癥

47，XXY男性。通常把這兩種性腺發育不全的性染色體病稱為性別異常。其次，還有各種類型的兩性畸形。第12頁/共72頁

兩性畸形的共同癥狀是：患者體內性腺結構和外部第二性征在不同程度上均具有兩性的特征，故又被稱之為“間性者”，其皆無正常生育能力。兩性畸形又可分為假兩性畸形和真兩性畸形兩種類別，其區別在于前者的遺傳性別是正常的XX或XY，但第一和第二性征與遺傳性別恰巧相反，而后者則往往是不同遺傳性別細胞系的嵌合體，所以第一和第二性征是呈混合狀態。下面舉例說明：

（1）男性假兩性畸形核型為46，XY；X染色質檢查為陰性，Y染色質檢查為陽性，但呈女性表型。

①

XY性腺退化癥46，XY；社會性別為女性，在胚胎早期具有胚胎性卵巢，但其卵母細胞和濾泡細胞過早退化，以致從出生到青春期始終表現類似Turner綜合征的癥狀，體內只有退化的條索狀雌性性腺。這種病是散發性發生，有些系譜表明它是屬于X連鎖隱性遺傳。

②睪丸女性化綜合征46，XY；社會性別為女性，也是X連鎖的隱性遺傳，其外表建至二性征呈現典型的女性特征，像發育健全的女性，但其內部缺乏女性生殖系統，無子宮，無卵巢和無輸卵管，只具有盲袋狀的陰道，第13頁/共72頁

但是具有睪丸，并能分泌一定量的雄性激素，然而其性靶組織（前列腺、精囊、包皮腺等）卻無雄性激素的受體，因此其雄性激素根本不能行使正常生理功能。這種體內有睪丸，外表則女性化的假兩性畸形患者往往是與男性結婚，但由于其表現為原發性閉經，根本不可能受孕生育，所以“她”通常是因不能生育去求醫才被發覺是男性假兩性畸形的。

（2）女性假兩性畸形核型為46，XX；X染色質檢查是陽性，Y染色質檢查為陰性，但接近男性的表型。

①腎上腺皮質過度發育綜合癥46，XX；社會性別男性，它是由涉及類固醇代謝的某種酶缺陷所引起的，這種缺陷是由常染色體隱性基因純合造成的，具有輸卵管和子宮，但外生殖器和外部第二性征卻接近男性化。

②較罕見的45，X男性也是屬于女性假兩性畸形。

（3）真兩性畸形

①雌雄嵌合體（chimaera）如46，XX/46，XY；46，XX/47，

XXY；46，XY/45，X。X、Y染色質檢查都是陽性，其第一和第二性征都是兩性的混合型，但在不同個體的身體表型則視那種細胞系占優勢，而外表傾第14頁/共72頁

傾向于男性或傾向于女性。其內部生殖腺則往往是一側是睪丸，另一側是卵巢，或者是以卵睪與卵巢（或睪丸）所并存。這種雌雄嵌合往往是由于兩個合子同時受精后又并合成一體的結果。

②

XX真兩性畸形46，XX；X染色質檢查是陽性，Y染色質檢查為陰性，體內既有睪丸又有卵巢，外表特征也是男女表型的混合狀態。這種真兩性畸形比較罕見。對于真兩性畸形患者的治療一般采用手術摘除一種性腺，而注射另一種性激素，促進強化某一種性征的發育，對于外部畸形的生殖器官可通過手術改造，這樣的治療可以使患者的表型接近正常人，以使其能像正常人一樣生活。有關各種性別異常發生機制的討論，將在后面介紹。第15頁/共72頁3.

性比值在人類大群體之中，男女人數的比例總的來說基本上接近1:1的，但在不同年齡區段范圍內，男女之間的性比值則常有不同的差異，一般可大致分為如下三種類型：（1）受精時的性比值（第一性比值）對于人類受精時的性比值目前無法直接測量，但可以根據不同性別的胚胎死亡率結合第二性比值來反向推算，一般估計是120:100。這也就是說，盡管減數分裂中所產生的“X精子”和“Y精子”的數目大致是相等的，但在實際受精過程中這兩種精子的受精機會并不是均等的。Y精子比X精子的受精概率可能要大一些。推測其原因可能有以下幾個方面：①Y精子比X精子小而輕，運動速度快，與卵子先接觸的機會大些；②Y精子比X精子存活力稍強；③卵子表面更容易接受Y精子。這些推測目前還缺乏確鑿的實驗證據，但受精階段男胎多于女胎這是肯定的事實。第16頁/共72頁

（2）出生時的性比值（第二性比值）新生嬰兒中的男女比例并不如常人所想的均等，而是男嬰稍多于女嬰。根據大量統計結果，出生時的性比值是103:100－105:100（性比值的表達是以女性定為100來比較的）。這里存在一個問題，為什么第二性比值會比第一性比值低些呢？這主要是因為妊娠期間，男胎的死亡率顯著大于女胎的緣故。據統計，不論在妊娠期哪個月份，出現死產的男胎總比女胎高得多。例如有人統計妊娠第二個月中，死產的男胎與女胎的比例竟高達437:100。（3）產后的性比值（第三性比值）通常是指成年人的性比值。從出生后算起每一個年齡組中，男性的死亡率都比女性偏高，這樣到成年后男女之間比例就逐漸趨近基本相等，但這個第三性比值達到100:100的年齡期限在不同人類群體中可能有所不同。有些國家中是在20－40歲時期，而美國白人群體中大約是在55歲時期。到60歲以后，性比值持續下降，男性總數顯著少于女性總數，在80歲階段，性比值僅為62:100，到85歲以后，男性總數約只有女性總數的一半。因此越是高齡的人類群體中，孤寡老太太的比例就越大。第17頁/共72頁4.

萊昂假說正常女性的每個體細胞中有兩條X染色體，男性只有一條，但是女性的

X染色體基因表達產物數量并未比男性多一倍。這種在男女之間X連鎖基因表達水平相等的現象，人類遺傳學上稱為劑量補償效應。對于這一現象的理論解釋是，女性細胞中有兩條X染色體，但其中有一條在遺傳功能上是失活的，因而實質上女性細胞中與男性的是相同的，也只有一條X染色體上的所有基因具表達功能。那條失活的X染色體在分裂間期的細胞核中呈現固縮狀態，在細胞核內集結成一個染色較深的小團，被稱為X染色質或巴氏小體。這種巴氏小體的數目是該細胞中X染色體數目減1，所以正常女性細胞中是1

個，正常男性細胞和XO患者細胞中皆無巴氏小體，而XXY患者細胞中也是1

個，XXX患者細胞中為2個，XXXX患者則是3個。也就是說，一個細胞中無論有幾條X，都只有一條保持表達活性，其余的X染色體在間期細胞核里都固縮為巴氏小體，但是到分裂期那些固縮的X染色體依然可以形成正常的染色體形態，只不過復制時間比那條有活性的X染色體稍遲一些。這種X

染色染色體的失活是隨機發生的。也就是說開始出現失活的，被稱為萊昂假說。第18頁/共72頁無巴氏小體1巴氏小體2巴氏小體4巴氏小體3巴氏小體圖8-2巴氏小體與染色體組成的關系第19頁/共72頁

萊昂假說雖然以X染色體失活的劑量補償效應原理解釋了人類及哺乳類中許多生理現象，得到了學術界的公認，但是隨著研究的深入，特別是對性別異常種種現象的研究，也發現了許多不好解釋的問題。例如1967年，美國著名遺傳學家Ohno對此提出了45，X≠46，XX；47，XXY≠46，XY這兩個不等式是否成立的質疑，我們知道，Turner綜合癥（45，X）是卵巢發育不全的染色體病患者，Klinefelter綜合癥（47，XXY）則是睪丸發育不全的染色體病患者，但是如果按照萊昂假說所說，兩條X染色體中必有一條失活，位于其上的X染色體基因均失去功能作用，那么45，X的女性患者豈不是就應當與正常可育的46，XX女性完全相同，而47，XXY男性患者也應當與正常可育的46，XY男性完全相同了嗎？但為什么實際上卻是Turner綜合癥和Klinefelter綜合癥呢？Ohno這個問題對于當時的萊昂假說是一個很難回答的問題，其實類似的問題還存在于對X伴性隱性遺傳病的解釋之中，例如關于紅綠色盲和甲型血友病這兩種遺傳病，其女患者數量雖然遠遠少于男患者，但畢竟是存在有女患者的，如果女性細胞中有一條X染色體失活了，又怎么可能出現X連鎖隱性基因的純合呢？或者說如果兩條X染色體必有一條失活，那么這種病的男女發病機會豈不是應當完全相等嗎？第20頁/共72頁

現在根據大量研究資料分析已證明，萊昂假說基本上是正確的，只不過需要修正，即失活的X染色體上并非全部基因都呈萊昂化失活。雖然其上有許多基因（被稱為萊昂化基因），例如G6PD（葡萄糖-6-磷酸脫氫酶）和

AHF（抗溶血VIII因子）都的確是出現了完全失活，因為已測知它們在純合子的女性中的表達水平與在半合子男性中的相同（XGXG=XGY）。但是也發現失活X染色體上還有另外一種類型的基因（被稱為非萊昂化基因），例如Xg血型基因，類固醇硫酸酯酶基因和MIC2抗原基因等，它們無論在有活性的，還是在無活性的X染色體上都能表達。然而，這些非萊昂化的基因在純合子女性和半合子男性的細胞中，其產物活性前者只是后者的1.3倍，并未達到2倍的劑量（XSY＜XSXS＜2·XSY）。這說明失活X染色體上有部分基因是非萊昂化而不失活的，但這種非萊昂化是不完全的。被稱之為不完全的劑量補償效應。這些修正的觀點現在被稱為新萊昂假說。現在我們再根據性別決定的分化發育階段結合新萊昂假說來分析一下由

Ohno提出的質疑。正常XX型胎兒的初級分化決定顯然是受兩條X染色體共同作用的結果，即在受精后16天之前，是兩條都有表達活性的X染色體在共同發揮功能作用。而從16天后到6－7周這個階段，則是一條有完全活性的和第21頁/共72頁

另一條具不完全活性X染色體在共同作用，從而確定了胚胎性卵巢的正常分化發育。6－7周以后一直到青春期，那條失活X染色體上部分基因的非萊昂化，對常染色體基因的表達以及對性分化和身體各器官系統的發育都仍然是有一定控制影響作用的，這種不完全劑量補償效應在保證女性生殖器官形成以及第二性征的正常發育上是必不可少的，而Turner綜合癥患者的45，X核型中正因為缺失了這一條具不完全活性的X染色體，所以該患者的第一性征發育不全，第二性征不表現，并且體內許多器官系統的發育都出現了不完善的異常。這充分說明了那條失活的X染色體對于女性的分化發育是絲毫不可缺少的，也說明了45，X患者與46，XX正常女性是有本質區別的。其次，我們再分析一下Klinefelter綜合癥，在其47，XXY核型中，盡管在早期胚胎階段，Y染色體對決定睪丸分化方面起到了主導作用，然而與其并存有一條具完全活性的和另一條具不完全活性的X染色體，由于過多的X染色體基因的干擾制約，就引起了雄性生殖系統的發育不全，導致男患者不育。此外，過多的非萊昂化基因控制的酶及激素等表達產物數量增多，也可能會以特定方式影響到神經系統發育，引起了患者的智力發育下降，所以說，47，XXY

患者與46，XY正常男性也同樣是有本質區別的。第22頁/共72頁

新萊昂假說雖然能用來解釋有關Tumer綜合癥和Klinefelter綜合癥等方面的問題，但對如何解釋假兩性畸形等性別異常卻是無能為力。特別是對Y

染色體在性別決定分化中所起的機理作用沒有涉及，因此下面將介紹另外幾個有關性別決定機制的理論性探討。第23頁/共72頁二、性別決定的機制1.H－Y抗原決定假說（1）H－Y抗原的發現

1955年，Eichvald等人以高度自交的純系小鼠——B6小鼠做個體之間的皮膚移植實驗，純系小鼠個體之間的基因型是基本相同的。按理說它們的細胞表面的抗原物質應該是相同的，那么個體之間的相互皮膚移植不應出現排斥反應，但是實驗結果卻出乎預料，凡是雄鼠皮膚移植到雌鼠體上都發生了排斥反應，而在同性別個體之間皮膚移植以及將雌體皮膚移植到雄體上，則皆不出現排斥現象（圖8-3）。這個實驗結果表明，雄鼠的細胞表面具有一種在雌鼠中沒有的抗原，由于雄鼠性染色體是XY，雌鼠是XX，人們自然聯想推測，雄鼠所特有的這種抗原應當是受Y染色體上某種基因所決定的，因此稱這種抗原為組織相容性Y抗原，簡稱H－Y抗原。與小鼠的其他的組織相容性抗原相比，

H－Y抗原是屬于比較弱的抗原物質。（2）H－Y抗原的特性

20世紀70年代末期H—Y抗原被分離純化，證明是一種糖蛋白。它具有如下的生物學特性：第24頁/共72頁♂♀♀♂++++++--圖8-3純系小鼠雌雄個體間的皮膚移植第25頁/共72頁

①H－Y抗原具有高度的進化保守性以小鼠的H－Y抗血清能與人、各種哺乳動物、鳥類、爬行類、兩棲類和魚類，甚至無脊椎動物的異配性別個體發生免疫交叉反應。

②

H－Y抗原總是與性別分化保持一致在各種動物之中，雄性異配

XY個體都可檢測到H－Y抗原，而同配的XX個體則無H－Y抗原。

③

H－Y抗原的表達不受激素影響而且是早在受精后卵裂細胞期就已開始表達，遠遠早于體內激素的合成分泌，這說明H－Y抗原的功能作用是在胚胎原始性腺分泌之前。

④人的H－Y抗原基因被定位于Y染色體上的Yp11－qter區段。正由于H－Y抗原有這些特點，所以在20世紀80年代，生物學界曾普遍認為H－Y抗原基因有可能是人類及哺乳動物性別決定中的關鍵基因。并且，有人根據H－Y抗原假說對某些性別異常的患者，例如對XX男性、

XO男性、XY女性等假兩性畸形的發生機制提出了一些推測性的解釋，認為這些假兩性畸形的產生，是因為其父親精母細胞減數分裂過程中，由于X與Y染色體之間發生相互易位，或者是由于Y染色體與某條常染色體之間發生相互易位。第26頁/共72頁2.TDF決定假說由于在人和哺乳動物之中，性別決定分化的關鍵事件是胚胎性睪丸能否形成，因此有相當長的一段時期，科學家們都致力于在Y染色體上尋找一個關鍵基因——睪丸決定因子基因TDF（testisdeterminingfactor）。起初有人猜測H－Y抗原基因可能就是TDF，但到80年代中期以后，這種觀點開始動搖了，這是因為有些研究結果證實了H－Y抗原可能只與精子發生有關。而且有人利用分子生物學技術大量檢測分析假兩性畸形患者的Y染色體上的缺失片段，將TDF的位置定位于Y染色體短臂的近末端區Ypll.3，這個定位結果也提示H－Y抗原基因與TDF并不是一回事。

1990年，Sinclair等人又在Y染色體短臂近末端區分離克隆出一個稱為性別區基因SRY，目前學術界已普遍認為SRY基因是TDF的最佳侯選基因，這是因為SRY基因有四個特點：

①是一個在進化上高度保守的基因；

②在人和哺乳動物中，只有雄性才具有；

③是一個調控基因，只在初級性別決定的生殖嵴上表達；

④通過轉SRY基因小鼠實驗，出現了性反轉小鼠。第27頁/共72頁第28頁/共72頁小鼠Sry基因也存在于Y染色體上，在未分化的生殖腺和正在分化為睪丸的生殖腺中表達。轉Sry基因的XX小鼠可長出睪丸和雄性特征，但不能產生正常的精子。Sry對睪丸發育的影響的實驗證據XYXX第29頁/共72頁

但是對SRY是否就是TDF尚有爭議，因為經檢測發覺大約只有15％的

XY女性患者被證實是SRY基因突變所致的，而其他患者的發病原因不明。所以目前有許多學者認為SRY并不是由一種基因所組成，而可能是以SRY基因為主導，由一系列基因參與協調表達的調控串模式。這也就是說，導致性別異常的基因突變既可能是發生在SRY，也有可能發生在SRY的上游基因或下游基因；而且這種基因突變既可能是發生在性別決定階段，也有可能是發生在性別分化階段。總之，這說明有關人類性別決定機制的闡明尚存不少難題，特別是最難以TDF決定假說解釋的事實是：為什么會出現XX真兩性畸形？而且為什么在同一家系中XX男性的假兩性畸形個體和XX真兩性畸形個體會同時并存？因此近幾年還涌現出另外的一些假說，其中最有影響的當首

German提出的劑量效應假說。3.

劑量效應假說劑量效應假說認為在每條正常的X和Y染色體上，均具有一個與性腺分化有關的基因座，稱為GDL（gonaddifferentiationlocus）。當一個染色體組中存在有兩個具遺傳活性的GDL拷貝時，即兩個GDL都能正常轉錄，轉錄出兩份蛋白質產物就能促使未分化的原始性腺發育成為睪丸，但如果僅存第30頁/共72頁

在一個有活性的GDL時，其產物就不足以促使睪丸分化，而代之發育成為卵巢。因此這個假說的核心觀點是，GDL產物對性別決定分化的誘導和控制作用不是定性式的而是定量式的，并且在性別分化之中，GDL的作用還要與其它的基因作用相配合。按照劑量效應假說，我們現在來解釋，

①

46，XY的正常男性

②46，XX正常女

③男性假兩性畸形

④女性假兩性畸形

⑤

XX真兩性畸形劑量效應假說以上述這種定量效應來解釋核型與表型相悖的兩性畸形，的確是有其獨到之處，尤其是這個假說還能以X染色體上不同部位的GDL失活情況可能不同，并且失活的甲基化在一定條件下還可能轉變為非甲基化而恢復活性，而非甲基化的在另外條件下也可能重新甲基化造成失活等理由，可以把眾多的、陰差陽錯的各類性別異常都能簡便地歸因于失活狀況所引起的劑量效應，所以此學說得到了廣泛的重視。當然，如果說該學說已經揭開第31頁/共72頁

了性別決定的奧秘，似乎是過于樂觀了，因為現在對GDL的基因座，GDLX

和GDLY的堿基序列，以及GDL的產物是如何調控性腺分化等基本問題都尚不清楚，所以說現在距離徹底解析人類性別決定之迷還有許多問題尚待深入研究。正常男性、正常女性及男性假兩性畸形的發生機理圖8-4-1劑量效應假說第32頁/共72頁圖8-4-2劑量效應假說女性假兩性畸形的發生機理

第33頁/共72頁圖8-4-3劑量效應假說真假兩性畸形的發生機理第34頁/共72頁

英國一名29歲外形無異的男子，結婚多年生活美滿，因未能令其妻子懷孕，于是向醫生求助。經過檢查后，醫生竟發現該男子原來在“基因”上是個百分之百的女性，相信這是全球首宗該類的重大發現！負責診治這對夫婦的醫生稱：“當發現該男子的精液中沒有精子時，我們便替他進行基因檢驗。結果發現其細胞中竟然沒有代表男性的Y染色體。從基因的角度來說，他完全是一個女人。”醫學界相信，這個科學家也解釋不了的現象涉及一種罕見的基因突變。（2001.5.22

）四川雅安一姓吳的女子從小到大外表是個女性，夫妻生活也有一年多，但檢測出的染色體性別卻是男性。今年24歲的吳某從小至今不來“例假”，到多家醫院檢查，均未查出原因。一年前經人介紹，她與周某結婚。成家后，為了維持夫妻正常關系，悄悄注射雌激素，也未能身懷有孕。經檢查，吳某除子宮小、乳房呈男性特征外，與正常女子并無二異。隨后，華西醫學中心的研究人員免費為吳某作了染色體檢查。基因檢測分析表明：吳某的性染色體為XYY，屬男性染色體，有決定性別基因，且是“超雄”類型，即比一般男性多一條Y染色體。（2001.6.3）第35頁/共72頁與睪丸命運決定有關的常染色體基因Sox9：為含HMGDNA結合區的轉錄因子。含一個額外的SOX9的XXhuman將發育為male;而75%的、只含一個有功能的SOX9的XYhumans發育為female或兩性人，基因在17q24.1-25.1。小鼠的Sox9只在雄性生殖嵴中表達，表達時間比Sry約晚。Sox9蛋白可與Amh的啟動子結合，促進Amh的表達。SF1(steroidogenicfactor1)：為含HMGDNA結合區的轉錄因子。Sf1在雌雄小鼠的未分化的性腺中都表達，但分化開始后就局限在XY小鼠的正在發育的睪丸中。SF1在睪丸支持細胞中通過協助Sox9而增強AMH基因的表達(seenextslide);而在睪丸的間質細胞中，它可激活睪丸酮合成酶基因。第36頁/共72頁Sox和SF對Amh基因表達的作用第37頁/共72頁DAX1：它編碼細胞核激素受體，是X染色體上的潛在的卵巢決定基因。1980年首次發現于XY姊妹中，1994年克隆出基因，其性別逆轉是由于2個拷貝的DAX1可以抑制SRY的作用。小鼠Dax1在生殖嵴細胞中表達，它可能是拮抗Sry的活性而下調sf1的表達。與卵巢命運決定有關的X染色體基因第38頁/共72頁WNT4：是常染色體上的潛在的卵巢決定基因。小鼠Wnt4在分化前的XX和XY生殖嵴中都表達，其后只在XX生殖腺中表達。在Wnt4-/-XX小鼠上，卵巢形成異常，其細胞表達Amh和睪丸酮等睪丸特異性標記。Sry的作用可能是抑制生殖嵴中Wnt4的表達和促進Sf1的表達。第39頁/共72頁2.secondarysexdetermination:

指睪丸或卵巢形成后，由它們分泌的激素來影響性器官的發育。

在出現睪丸的胚胎中，中腎旁管(Mullerianduct)退化，而中腎管(Wolffianduct)分化為輸精管、附睪、精囊。

在出現卵巢的胚胎中，中腎管退化，中腎旁管分化為輸卵管、子宮等。第40頁/共72頁抗中腎旁管激素(anti-Mullerianducthormone,AMH)：由睪丸支柱細胞分泌的560aa糖蛋白，其作用可能是誘導中腎旁管周圍的間質細胞分泌一種促凋亡因子，使中腎旁管退化。culturedinthepresenceoffetaltestisorsertolicells.MullerianductWolffianductMullerianductWolffianduct第41頁/共72頁睪丸酮(testosterone)：由睪丸間質細胞合成，其作用是誘導中腎管分化為輸精管、精囊、附睪。該患者攜帶SRY基因

testes

AMHMullerianductdegenerationuterus、oviducttestosteroneNoandrogenreceptor輸精管、精囊、附睪。第42頁/共72頁二氫睪丸酮(dihytestosterone)：由睪丸酮轉變而成，其作用是控制外生殖器官的形成。缺少5a-ketosteroidreductase2的XY個體的外形像female.第43頁/共72頁雌激素(estrogen)

：在female胚胎中，雌激素由卵巢合成，它誘導Mullerianduct分化為雌性器官。在male胚胎中，雌激素由腎上腺合成，它使中腎旁管細胞吸收睪丸中的水分，有助于增加精子的壽命和數量。第44頁/共72頁第45頁/共72頁第46頁/共72頁第47頁/共72頁第48頁/共72頁1942年，Klinefelter首先描述1956年，病人的X染色質呈陽性1959年，患者核型為47，XXY發病率為1/850男性男性精神發育不全中為1/100男性不育中為1/10性染色體異常導致的性發育異常病先天性睪丸發育不全綜合征(Klinefeltersyndrome)第49頁/共72頁第50頁/共72頁1961年，Sandburg首先描述核型為47，XYY發病率為0.11％男性男性