化學毒物的免疫毒性第1頁/共61頁目的要求掌握機體免疫系統和免疫功能掌握化學毒物對機體免疫功能影響及其作用機制第2頁/共61頁第3頁/共61頁

不少食品、藥品、香料、及日用化學品能引起過敏反應；外來化學物對免疫系統的影響早、損害劑量低、且個體差異大；免疫毒理學的主要任務就是研究化學毒物與免疫系統的相互作用，借助于嚙齒類動物試驗，監測和評價化學毒物引起的免疫系統的不良反應，進而確定其對人類健康的影響及其防治措施。第4頁/共61頁不同化學毒物可通過干擾神經內分泌網絡等，使機體免疫功能低下即免疫抑制，導致個體易受感染因素或腫瘤的攻擊；不同化學毒物可影響免疫細胞的抗原識別能力或敏感性，引起病理性免疫應答，表現為過敏反應，或自身免疫性疾病。第5頁/共61頁第一節機體免疫系統及免疫功能免疫系統的組成：由中樞淋巴器官、外周淋巴器官、免疫細胞和免疫分子組成，是機體免疫機制發生的物質基礎。根據其功能不同可將整個系統分成三個層次：免疫組織與器官免疫細胞免疫分子第6頁/共61頁免疫應答的類型及作用免疫應答：抗原性物質進入機體后激發免疫細胞活化、分化和效應的過程稱為免疫應答（Immuneresponse,IR），是機體對外來物質侵入機體的自身防御反應。第7頁/共61頁分類：固有性免疫應答：遇到病原體后，首先并迅速起防御作用執行免疫應答功能的有皮膚、粘膜的物理阻擋作用及局部細胞分泌的抑制、殺菌物質的化學作用；吞噬細胞的吞噬病原體作用；自然殺傷細胞對病毒感染靶細胞、腫瘤細胞的識別及殺傷作用；血和體液中存在的抗菌因子的細胞溶解作用第8頁/共61頁適應性免疫應答：其執行者是T及B淋巴細胞。T和B細胞識別病原體成分后被活化，活化后并不即刻表現防御功能，而是經免疫應答過程4-5d后，才生成效應細胞，對已被識別的病原體施加殺傷清除作用。根據其效應機制分為：B細胞介導的體液免疫和T細胞介導的細胞免疫。第9頁/共61頁免疫細胞（immunecell）主要是指能識別抗原，產生特異性免疫應答的淋巴細胞等各種細胞。免疫細胞均由骨髓中造血干細胞的兩大譜系分化而來：即淋巴干細胞和骨髓干細胞譜系。淋巴干細胞分化發育各種淋巴細胞，骨髓干細胞分化發育為粒細胞、肥大細胞、單核吞噬細胞以及各種輔助細胞淋巴細胞的類型：T淋巴細胞、B淋巴細胞和非T非B淋巴細胞（裸細胞），最常見就是NK細胞第10頁/共61頁B淋巴細胞：為骨髓依賴的淋巴細胞的簡稱。哺乳類和人類在骨髓中發育成熟。成熟的B淋巴細胞可定居于淋巴結的皮質區和脾臟的紅髓及白髓的淋巴小結內。B細胞的一個重要特征是細胞膜表面帶有自己合成的免疫球蛋白，即膜免疫球蛋白。根據免疫球蛋白抗原特異性不同，將免疫球蛋白分為5類，即IgG,IgM,IgA,IgD,IgE。同類Ig分子還可進一步分為亞類。第11頁/共61頁T淋巴細胞：是胸腺依賴的淋巴細胞的簡稱。其來源于骨髓淋巴干細胞，在胸腺內發育成熟后，分布于周圍淋巴器官。T細胞的分類：輔助性T細胞（TH）：具有協助體液免疫和細胞免疫的功能；抑制性T細胞（TS）：具有抑制細胞免疫及體液免疫的功能；效應T細胞（TE）:具有釋放淋巴因子的功能，使免疫效應擴大和增強；第12頁/共61頁細胞毒T細胞（TC）:具有殺傷靶細胞的功能；遲發性變態反應T細胞（TD）:有參與Ⅳ型變態反應的作用；放大T細胞（TA）:可作用于TH和TS，有擴大免疫效果的作用；記憶T細胞（TM）:有記憶特異性抗原激的作用。第13頁/共61頁T細胞是淋巴細胞的主要組分，它具有多種生物學功能，如直接殺傷靶細胞，輔助或抑制B細胞產生抗體，對特異性抗原和促有絲分裂原的應答反應以及產生細胞因子等，是身體中抵御疾病感染、腫瘤形成的英勇斗士。Ｔ細胞產生的免疫應答是細胞免疫，細胞免疫的效應形式主要有兩種：與靶細胞特異性結合，破壞靶細胞膜，直接殺傷靶細胞；另一種是釋放淋巴因子，最終使免疫效應擴大和增強。第14頁/共61頁區別與聯系T細胞不產生抗體，而是直接起作用。所以T細胞的免疫作用叫作“細胞免疫”。淋巴細胞受抗原刺激后所產生的免疫分子——細胞因子和補體。通過這些細胞因子（淋巴因子）發揮效應。B細胞是在抗原刺激下變為漿細胞所產生的免疫分子——抗體，通過產生抗體起作用。抗體存在于體液里，所以B細胞的免疫作用叫作“體液免疫”。大多數抗原物質在刺激B細胞形成抗體過程中；需T細胞的協助。第15頁/共61頁在某些情況下，T細胞亦有抑制B細胞的作用。如果抑制性T細胞因受感染、輻射、胸腺功能紊亂等因素影響而功能降低時，B細胞因失去T細胞的控制而功能亢進，就可能產生大量自身抗體，并引起各種自身免疫病。第16頁/共61頁單核吞噬細胞：有吞噬功能的細胞有單核吞噬細胞和嗜中性粒細胞。主要免疫功能吞噬殺傷作用：可以吞噬和殺傷多種病原微生物，是參與機體非特異性免疫防御作用的重要免疫細胞之一。還可以識別和清除體內衰老的自身細胞。抗腫瘤作用

分泌生物活性介質、調節免疫應答和產生其它免疫效應第17頁/共61頁自然殺傷細胞（NK）：是一群具有自然殺傷能力的淋巴細胞,它們不需經抗原刺激，也不需要抗體參與，就能殺傷腫瘤細胞、病毒感染細胞及移植的組織細胞，但對正常組織細胞無殺傷作用。第18頁/共61頁三免疫組織和器官中樞免疫器官又稱初級免疫器官，包括胸腺和骨髓，是免疫細胞產生、分化、發育和成熟的場所，并對外周免疫器官的發育起主導作用。外周免疫器官次級淋巴器官，包括淋巴結，脾臟和粘膜免疫系統，是成熟T細胞和B細胞等免疫細胞定居的場所，也是產生免疫應答的部位。第19頁/共61頁第20頁/共61頁（一）淋巴器官骨髓：是造血器官（士兵工廠）。淋巴細胞以及其它所有的血細胞都來自于骨髓中造血干細胞；造血干細胞中的淋巴干細胞分化產生B細胞和T細胞。是B細胞分化成熟的場所。

B細胞從干細胞分化到不成熟B細胞都是在骨髓中完成的。骨髓中各種前體細胞的增殖和成熟都受到細胞介素的刺激，它們可以刺激骨髓中各種白細胞的生長發育。第21頁/共61頁第22頁/共61頁胸腺：（訓練場地）胸腺是T細胞分化、發育和成熟的場所，位于胸腔縱隔上部、胸骨后方。是由胸腺基質細胞（thymicstromalcells，TSC)與胸腺細胞（thymocytes)組成。第23頁/共61頁淋巴結：淋巴結（lymphnodes）位于遍布全身的淋巴通道相互聯結的交點上，大小類似大豆，人的正常淋巴結直徑小于1.0cm。（戰場、排水系統）淋巴結的功能：T細胞和B細胞定居的場所。淋巴結內的淋巴細胞約75％為T細胞，25％為B細胞。免疫應答發生的場所。過濾作用：微生物、毒素、癌細胞、大分子抗原。第24頁/共61頁第25頁/共61頁脾臟（spleen）：位于腹腔的左上方，是體內最大的外周淋巴器官。脾臟按解剖結構分為白髓及紅髓，白髓由密集的淋巴細胞組成，紅髓由脾索及血竇組成。

第26頁/共61頁脾臟的功能：

T細胞和B細胞定居的場所。免疫應答發生的場所。脾是體內產生抗體的主要器官，在機體的防御、免疫應答中具有重要地位。合成某些生物活性物質，如補體成分等。過濾作用：脾臟也是全身血液的一個重要濾器。體內90％循環血液流經脾臟，紅髓負責清除血液中的外來抗原以及發生突變和衰老的自身細胞。（血液過濾器）第27頁/共61頁黏膜淋巴樣組織：廣泛并彌散地分布于呼吸及消化系統的翻膜下或形成完整的淋巴濾泡，如扁桃腺、小腸的皮爾氏體（Peyer，spatches）及闌尾。第28頁/共61頁（二）淋巴細胞的循環成熟的淋巴細胞離開中樞免疫器官后，經血液循環遷移并定居于外周免疫器官或組織的特定區域。不同種類的淋巴細胞定位于外周免疫器官或組織的不同部位，其中某些淋巴細胞還可離開淋巴器官，進入淋巴液、血液，在體內游走，最后攜帶抗原再返回淋巴器官，這一過程稱為淋巴細胞再循環。第29頁/共61頁第30頁/共61頁淋巴循環的意義在于：增加了與抗原、侵入物接觸的機會，被活化的淋巴細胞變為效應細胞參與免疫應答；能使B、T細胞和記憶細胞很快地分布到全身的組織器官。第31頁/共61頁第二節化學毒物對機體免疫功能影響及其作用機制第32頁/共61頁皮膚、呼吸道和消化道有很大的表面積，是機體與外源性化學毒物接觸的重要途徑；肺泡巨噬細胞還分泌多種短活性物質，可改變機體肺部對感染和炎癥的抵抗力；體液免疫功能抑制，可能提高機體對感染或腫瘤的易感性，發生炎癥和退化反應；骨髓對毒作用最為敏感，臨床使用的多種藥物都有抑制骨髓功能，增加感染的危險性。

第33頁/共61頁免疫抑制（一）具有免疫抑制的外源化學物多鹵代芳香烴類多環芳烴類農藥類金屬類大氣污染物工業污染物治療用藥物第34頁/共61頁（二）外源化學物對免疫功能的抑制作用：包括體液免疫功能、細胞免疫功能、巨噬細胞功能、NK細胞功能及宿主抵抗力等。檢測項目化學物質PCB多氯聯苯PBB多溴聯苯TCDD四氯二苯對二嗯英TCDF四氯二苯呋喃宿主抵抗力細菌↓—↓ND內毒素↓—↓ND病毒↓ND↓ND寄生蟲↓—NDND腫瘤細胞↓ND↓ND多鹵代烴類對嚙齒類動物免疫功能及宿主抵抗力的影響第35頁/共61頁細胞免疫DTH↓ND↓↓淋巴細胞增殖↓↓↓↓體液免疫PFC↓↓↓ND抗體滴度↓↓↓ND巨噬細胞功能ND——ND多鹵代烴類對嚙齒類動物免疫功能及宿主抵抗力的影響第36頁/共61頁凡具有免疫抑制的化學物均能降低機體對細菌、病毒、腫瘤及寄生蟲的抵抗力。人群中由于用免疫抑制劑治療某些自身免疫病、結締組織病、慢性炎癥性疾患及防止移植器官的排斥等，可引起由細菌、病毒、霉菌及寄生蟲感染導致的合并癥。接受器官移植病人的另一個合并癥是繼發癌癥的發生率增高，如果治療停止后，繼發癌癥可部分或完全消失。通過對大量存活10年以上腎移植病人的調查，幾乎有50％的病人發生癌癥。癌癥的類型各異，皮膚癌、唇癌的發生率比一般人群高21倍，非何杰金氏病高28-49倍，卡波齊氏肉瘤高400-500倍，頸部癌癥高14倍，以上資料表明免疫抑制與癌癥的發生有密切的關系。第37頁/共61頁核因子與免疫抑制核轉錄因子KappaB與免疫抑制：轉錄因子KappaB即k基因結合核因子(Nuclearfactor-k-genebinding，NF-kB）是許多細胞因子的調節劑，在正常淋巴細胞活化中可調節許多重要基因的表達。

T細胞活化核因子與免疫抑制：臨床上用于治療骨髓移植排斥的藥物環霉素A（CsA），可優先作用于T細胞，抑制T細胞TCR（免疫分子）的信號途徑。

第38頁/共61頁第二信使與免疫抑制：外源化學物可以作用與細胞內第二信使通路中的各個環節，從而使第二信使介導免疫過程發生變化，最終導致免疫抑制。第39頁/共61頁超敏反應：又稱變態反應（allergy)，是指機體對某些抗原初次應答后，再次接受相同抗原刺激時，發生的一種以機體生理功能紊亂或組織細胞損傷為主的特異性免疫應答。

第40頁/共61頁外源性化學物引起的超敏反應

接觸性皮炎某些染料、油漆、金屬、塑料、藥物等物質與人體接觸，使機體致敏，機體再次接觸同樣的物質，能發生濕疹樣反應稱接觸性皮炎。過敏性肺病在過敏性肺病中，最具代表性的是哮喘。（如甲苯二異氰酸酯）常用藥物所致的超敏反應某些藥物在不同個體或同一個體，由于使用方式不同，可出現不同類型的超敏反應。第41頁/共61頁常用藥物所致的超敏反應超敏反應型別超敏反應性疾病青霉素磺胺巴比妥I型過敏性休克++——蕁麻疹+++++++哮喘+—+Ⅱ型溶血性貧血++—+粒細胞減少癥—++++血小板減少癥—++Ⅲ型局部Arthus反應+++—關節炎+++發熱+++Ⅳ型接觸性皮炎++++++剝脫性皮炎++++第42頁/共61頁外源性化學物引起超敏反應的機制第43頁/共61頁I型超敏反應：發生速度快，數分鐘或數小時就能發生反應，也稱速發型超敏反應（immediatehypersensitivity）或變態反應。抗原刺激機體產生IgE，吸附于肥大細胞與嗜堿性粒細胞表面，當機體再次接觸該種抗原時，抗原與細胞上的IgE結合，并使細胞中釋放出多種活性物質而引起的過敏反應。（二）外源性化學物引起超敏反應的機制第44頁/共61頁Ⅰ型超敏反應基本特征主要由特異性的IgE抗體介導產生再次接觸變應原后,反應發生快消退亦快使機體出現功能紊亂性疾病,不發生嚴重的組織細胞損傷,反應中無補體參加具有明顯的個體差異和遺傳背景臨床常見疾病藥物過敏性休克，青霉素.鏈霉素等血清過敏性休克，動物血清消化道過敏反應，魚蝦等呼吸道過敏反應，花粉，塵螨等皮膚粘膜過敏反應，藥物，食物等第45頁/共61頁II型超敏反應：II型超敏反應是由IgG或IgM類抗體與靶細胞表面相應抗原結合后，在補體、吞噬細胞和NK細胞參與作用下，引起的以細胞溶解或組織損傷為主的病理性免疫反應。第46頁/共61頁（1）輸血反應多發生于ABO血型不符的輸血。如將A型供血者的血誤輸給B型受血者，由于A型血紅細胞表面有A抗原，受者血清中有天然抗A抗體，兩者結合后激活補體可使紅細胞溶解破壞引起溶血反應。（2）新生兒溶血癥可因母子間Rh-血型不符引起。血型為Rh-的母親由于輸血、流產或分娩等原因接受紅細胞表面Rh抗原刺激后，可產生Rh抗體，此類免疫血型抗體為IgG類抗體，可通過胎盤。當體內產生Rh抗體的母親妊娠或再次妊娠，且胎兒血型為Rh+時，母體內的Rh抗體便可通過胎盤進入胎兒體內，與其紅細胞結合使之溶解破壞，引起流產或發生新生兒溶血癥。第47頁/共61頁（3）自身免疫性溶血性貧血

服用甲基多巴類藥物或某些病毒如流感病毒、EB病毒感染后，能使紅細胞膜表面成分發生改變，從而刺激機體產生抗紅細胞自身抗體。這種抗體與自身改變的紅細胞特異性結合，可引起自身免疫性溶血性貧血。第48頁/共61頁Ⅲ型超敏反應：最常見的作用部位是在肺、關節和腎的血管內皮，批捕和循環系統也可累及。其病理是由于抗原-抗體復合物激活補體系統而引起的炎癥反應。引起以充血水腫局部壞死和中性粒細胞浸潤為主要特征的炎癥反應和組織損傷。

Ⅳ型超敏反應：反應發生慢，通常需經24~72小時方可出現炎癥反應，又稱遲發型超敏反應，引起以單個核細胞浸潤和組織細胞損傷為主的炎癥反應。第49頁/共61頁自身免疫應答自身免疫：機體對自身組織成分或細胞抗原性失去免疫耐受性，導致自身免疫效應細胞和自身抗體產生，稱為自身免疫。自身免疫病：自身免疫反應達到一定強度以致破壞正常組織結構并引起相應臨床癥狀時就稱為自身免疫病。第50頁/共61頁引起自身免疫病的外源化學物目前已發現許多外源化學物可改變自身細胞的抗原性質或出現新的抗原性，引起自身免疫病，尤其是在易感個體。外源化學物引起自身免疫病的機制可將引發自身免疫藥物分為兩類：①藥物或其代謝物直接干擾細胞代謝并觸發疾病；②藥物觸發自身免疫反應第51頁/共61頁化學致癌物質誘發的腫瘤免疫（一）腫瘤抗原及其特點腫瘤抗原是指細胞癌變過程中出現的新抗原及過度表達的抗原物質的總稱。產生的分子機制：細胞癌變過程中合成了新的蛋白質分子；異常的細胞蛋白的特殊降解產物；第52頁/共61頁由于突變等使正常蛋白質分子的結構發生改變；正常情況下處于隱蔽狀態的抗原表位暴露出來；多種膜蛋白分子的異常聚集；胚胎抗原或分化抗原的異常表達。第53頁/共61頁腫瘤相關抗原（tumorofassociatedantigen，TAA)是指非腫瘤細胞所特有的、正常細胞和其它組織上也存在的抗原，只是在正常人細胞含量很少，難以檢測到，但在細胞癌變時，其含量明顯增加，可用免疫學方法檢測出來，因此稱它為腫瘤相關抗原。腫瘤特異性抗原（tumorspecificantigen，TSA)是腫瘤細胞特有的或只存在于某種腫瘤細胞而不存在于相應的正常細胞的新抗原。第54頁/共61頁（二）化學致癌物誘發腫瘤的特點化學致癌物誘發腫瘤抗原性的強度：從致癌病原看，病毒致癌抗原性最強，化學致癌劑誘發腫瘤次之，自發腫瘤及X射線照射引起的腫瘤抗原性最弱。化學致癌物誘發腫瘤抗原的特異性：化學致癌劑或物理因素等因素誘發的腫瘤抗原特異性高，每個腫瘤的抗原間很少出現交叉反應。第55頁/共61頁（三）機體抗腫瘤的免疫機制：當腫瘤發生后，機體可通過免疫效應機制發揮抗腫瘤作用。細胞免疫機制T淋巴細胞的細胞毒作用：CD8＋CTL是抗腫瘤免疫的主要效應細胞，其殺傷腫瘤細胞的機制有二：

一是通過其抗原受體識別腫瘤細胞上的腫瘤抗原并與之結合，通過溶細胞作用，直接殺傷腫瘤細胞；二是通過分泌多種細胞因子而間接地殺傷腫瘤細胞。第56頁/共61頁NK細胞的殺傷作用：已有大量證據表明，NK細胞具有抗腫瘤效應，且先于CTL發揮作用。NK細胞具有較