關于高血壓治療我們應該知道什么第1頁，共64頁，2023年，2月20日，星期日972,000,000人200,000,000人高血壓流行現狀令人堪憂2006年ISH福岡會議2006年衛生部中國心血管病報告全球高血壓患者人數我國高血壓患者人數第2頁，共64頁，2023年，2月20日，星期日高血壓及其合并癥已成為

醫療衛生的沉重負擔高血壓是醫療衛生支出的一大負擔：2004年，在美國因高血壓產生的直接和間接費用為555億美元，藥品的花費為210億美元1我國高血壓醫療費每年達366億（一天一個億）2003年我國僅缺血性腦卒中一項的直接住院負擔即達107.53億元，腦卒中的總費用負擔為198.87億元，占國家醫療總費用的3.79%

1.AHA,2004第3頁，共64頁，2023年，2月20日，星期日KerneyPK,etal.Lancet2005;365:217-223高血壓患病人數高血壓患病人數(百萬)市場經濟體制國家前社會主義經濟國家印度拉美及加勒比海地區中東/伊斯蘭國家中國亞洲其他地區及島嶼國家非洲撒哈拉地區男性女性98.583.120002025151.7147.5第4頁，共64頁，2023年，2月20日，星期日

19721973 19761980 1984 1988199319972003高血壓指南的發展:JNC和藥物治療NHBPEP開始出現最早的指南28種藥物

DBP105

利尿劑JNCI43種藥物

利尿劑,增加了b-受體阻滯劑

JNCIIIJNCIV

50種藥物增加了ACEIJNCVI84種藥物7種選擇低劑量68種藥物利尿劑/b-受體阻滯劑JNCVJNC7>125種藥物利尿劑HRBlack,2003.JNC8(VIII)????2010NHBPEP:NationalHighBloodPressureEducationProgram,美國國家高血壓教育大綱第5頁，共64頁，2023年，2月20日，星期日TOMHS

VAMONORxCONVINCE

ALLHATANBP2

LIFEHAPPHY

MAPHYINSIGHTNORDILCAPPP

STOP-2VALUE

ASCOT

ACCOMPLISH高血壓相關臨床研究HRBlack,2003.

1960s 1970s 1980s 1990-1995 1996-1999 2000 2000-032004-08舒張期高血壓是否需要治療?治療高血壓的最佳方法?治療老年高血壓是否獲益?治療的目標?高危高血壓患者的治療?能否預防高血壓?VA

CooperativeStudiesMRC-1

ANHBP-1EWPHEMRC-2STOP-1SCOPEHDFP

HOT

UKPDS

Syst-Eur

Syst-ChinaHYVET

SHEPTROPHY治療高血壓的最佳方法?第6頁，共64頁，2023年，2月20日，星期日針對高血壓相關疾病患者的臨床試驗腎病血脂代謝紊亂糖尿病左室肥大CVA/癡呆心衰/

LIFE心梗后IDNTRENAALIRMA2ACCORDDREAMCAPTOPRILUKPDSIDNTRENAALIRMA2AASKHRBlack,2003.

1990-1995 1996-1999 2000 2001 2002 2003 2004-2008HOPE

ON-TARGET/TRANSCENDALLHATASCOTPROGRESSSCOPESOLVDRALESI-PRESERVE

EUROPAEPHESUS

VAL-HeFTSAVE

INVEST動脈粥樣硬化糖尿病PROGRESS冠心病腦卒中第7頁，共64頁，2023年，2月20日，星期日高血壓控制情況并不理想：

我國接受治療的患者75%未達標2006年中國心血管病報告據2006年中國心血管病報告，推算中國目前有2億高血壓患者第8頁，共64頁，2023年，2月20日，星期日血壓不達標的原因發病機制的多元性腎素－血管緊張素－醛固酮系統(RAAS)鹽敏感、體液容量系統交感神經活性等多個方面一種藥物往往只能針對其中一種機制進行調整，因而單藥治療效果不佳（治療反應率僅為40%~60%）治療依從性差治療方案不合理利尿劑治療不充分及高鹽攝入引起的容量負荷過重經濟及醫療衛生體系問題MesserliFH.AmJHypertens1999;12(8Pt2):86S-90S.2005中國高血壓防治指南第9頁，共64頁，2023年，2月20日，星期日考慮：

治療前血壓水平

有或無TOD和危險因素低劑量、2藥聯合2者之間選擇單藥、低劑量未達到目標血壓原藥足量換成其他藥物低劑量原聯合藥物足量增加第3種藥物、低劑量2~3種藥物足量聯合2~3種藥物足量聯合ESH–ESC：高血壓治療流程足量單藥TOD=靶器官血壓明顯升高高/極高心血管風險降低血壓目標輕度血壓升高低/中度心血管風險常規血壓目標TaskForceofESH–ESC.JHypertens2007;25:1105–87Copyright?2007,withpermissionfromLippincottWilliamsandWilkins未達到目標血壓第10頁，共64頁，2023年，2月20日，星期日JNC7指南Hypertension,2003;42:1221b“當收縮壓高出目標值20mmHg，或者舒張壓高出目標值10mmHg時，應當考慮起始用2種藥物治療，可以是分別處方的兩種藥物，也可以是固定復方制劑。”第11頁，共64頁，2023年，2月20日，星期日起始聯合－得到眾多權威指南推薦第12頁，共64頁，2023年，2月20日，星期日聯合治療的優點對于血壓極高或存在器官損害的患者，可避免反復徒勞地摸索有效的單藥治療起始采用兩種藥物聯合治療可較單藥治療更早降壓達標小劑量聯合用藥更有可能避免足量單藥的副反應固定低劑量復方制劑在一片藥片上復合了兩種藥物，服用方便，提高患者的依從性ManciaG,etal.JHypertens.2007;25(6):1105-87.第13頁，共64頁，2023年，2月20日，星期日起始聯合治療

大幅度提高患者血壓控制率DahlofB,etal.Lancet.2002;ALLHATCollaborativeResearchGroup.JAMA.2002;JuliusS,etal.AmJHypertens.2003;DahlofB,etal.Lancet.2005;JamersonK,etal.BloodPress.2007#RASI/CCB目前血壓控制率最高的大型臨床研究第14頁，共64頁，2023年，2月20日，星期日內容提要1高血壓治療的發展2聯合治療方案的選擇3最新臨床試驗證據第15頁，共64頁，2023年，2月20日，星期日β-阻滯劑不同種類降壓藥物間的聯合ACEICCBARB利尿劑a-阻滯劑利尿劑ARBCCBACEIβ-阻滯劑a-阻滯劑ESC/ESH2003ESC/ESH2007ManciaGetal.JournalofHypertension2007;25:1105-1187實線代表在普通高血壓人群中，首選的聯合用藥。第16頁，共64頁，2023年，2月20日，星期日？如何選擇聯合治療方案

證據！第17頁，共64頁，2023年，2月20日，星期日SOLACE－研究結果AmJHypertens2002;15:550–556*與基線相比P<0.001對于單用氨氯地平未充分控制血壓的患者，給予氨氯地平/貝那普利聯合治療BP（mmHg）MSSBP（n=6408）△=15.6*MSDBP（n=6407）△=11.5*基線基線4周4周第18頁，共64頁，2023年，2月20日，星期日SOLACE－研究結果15.1*18.1*11.3*13.1*-20-18-16-14-12-10-8-6-4-20≥65歲（n=976）＜65歲（n=5431）

MSSBPMSDBP*與基線相比P<0.001AmJHypertens2002;15:550–556對老年患者MSDBP和MSSBP顯著降低與基線相比時的平均血壓△(mmHg)第19頁，共64頁，2023年，2月20日，星期日

聯合治療組患者水腫改善的比例高達85%43%改善13%無改善42%完全改善2%惡化0102030405060708090改善沒有改善

8515AmJHypertens2002;15:550–556SOLACE－研究結果水腫改善的患者(%)第20頁，共64頁，2023年，2月20日，星期日Messerli.AmJHypertens2001;14:978–9Weir.JClinHypertens2003;5:330–5動脈擴張靜脈不擴張液體滲漏液體滲漏毛細血管床與CCB相關的外周水腫發生機制第21頁，共64頁，2023年，2月20日，星期日ACEI/CCB聯合降低CCB導致的水腫的機制Messerlietal.AmJHypertens2001;14:978–9動脈擴張(CCB和ACEI)靜脈擴張(ACEI)毛細血管床第22頁，共64頁，2023年，2月20日，星期日SELECT－結果意向治療人群24小時動態血壓監測收縮壓/舒張壓距基線的變化P<0.0001P<0.0001JClinHypertens.2005;7:641-646第23頁，共64頁，2023年，2月20日，星期日WHO/ISH高血壓指南的修訂

2004年第20屆國際高血壓學會

（巴西，圣保羅2004.2.12-18）

關于聯合用藥目前還沒有以死亡率/罹患率為終點的比較性隨機化臨床試驗資料能夠指引最佳合并治療利尿劑強化其他類藥物的療效，故合并藥物治療之一常為利尿劑。

第24頁，共64頁，2023年，2月20日，星期日治療方案的血壓目標值<140/90mmHg

或糖尿病病人<130/80mmHg氨氯地平5-10mg阿替洛爾50-100mg培哚普利4-8mg芐氟噻嗪1.25-2.5mg多沙唑嗪GITS4-8mgaddaddadd其他可添加藥物,如,moxonidine/spironolactoneaddLancet2005;366:895-906第25頁，共64頁，2023年，2月20日，星期日ASCOT所有病人有高血壓伴≥3個CHD危險因素病人伴危險因素(%)0102030405060708090100高血壓年齡≥55歲男性微量白蛋白尿/蛋白尿吸煙家族CHD史血清TC:HDL-C≥62型糖尿病確認ECG異常LVH先前發生腦血管事件外周血管病847761302724241413116ASCOT研究病人危險因素類型100第26頁，共64頁，2023年，2月20日，星期日ACEI/CCB聯合治療：

減少終點事件優于β-受體阻滯劑/利尿劑氨氯地平+/-培哚普利vs.阿替洛爾+/-芐氟噻嗪終點事件發生危險降低比例(%)11%-35-30-25-20-15-10-50非致死MI和致死性CHD總冠脈事件總死亡總心血管事件和介入致死/非致死性卒中心血管死亡新發糖尿病腎損害13%10%16%23%24%30%15%********P<0.05DahlofBetal.Lancet.2005;366(9489):895-906第27頁，共64頁，2023年，2月20日，星期日CCB聯合ACEI的降壓方案可以更好的

控制中心動脈壓CAFE研究首次在大型臨床研究中證實：盡管降低外周血壓程度相似，但不同的降壓藥物在降低中心動脈壓方面有非常顯著的差別這個發現連同在ASCOT研究中觀察到的主要終點結果的顯著差別,證實了:中心動脈血壓是CV事件及腎臟事件獨立的預測因素如果沒有測定全身的收縮壓水平，就不能推測降壓藥物的“降壓外收益”第28頁，共64頁，2023年，2月20日，星期日ACCOMPLISH研究

——聯合治療預防高血壓患者心血管事件的研究

KennethJamerson1,GeorgeL.Bakris2,BjornDahlof3,BertramPitt1,EricJ.Velazquez4,andMichaelA.Weber5

fortheACCOMPLISHInvestigatorsUniversityofMichiganHealthSystem,AnnArbor,MI1;UniversityofChicago-PritzkerSchoolofMedicine,Chicago,IL2;SahlgrenskaUniversityHospital,Gothenburg,Sweden3;DukeUniversitySchoolofMedicine,Durham,NC4;SUNYDownstateMedicalCollege,Brooklyn,NY5

JamersonKetal.NEnglJMed2008;359:2417-2428第29頁，共64頁，2023年，2月20日，星期日ACCOMPLISH－全新的高血壓研究傳統的高血壓治療措施:初始單藥治療，逐漸加藥至血壓達標ACCOMPLISH:對高血壓高危患者起始進行聯合治療

特定的聯合治療可以起到除降壓作用外的靶器官保護作用JamersonKetal.NEnglJMed2008;359:2417-2428第30頁，共64頁，2023年，2月20日，星期日ACCOMPLISH－目標入組人群年齡≥55歲，不分性別和種族SBP≥160mmHg或目前正接受降壓治療有心血管、腎臟或靶器官損害的證據JamersonKetal.NEnglJMed2008;359:2417-2428第31頁，共64頁，2023年，2月20日，星期日貝那普利40mg+HCTZ12.5mg貝那普利40mg+氨氯地平5mg貝那普利40mg+氨氯地平10mg貝那普利20mg+氨氯地平5mg

ACCOMPLISH－試驗設計*β阻滯劑;a阻滯劑;可樂定;(袢利尿劑)14天第1天

1月

2月

5年篩選隨機分組貝那普利40mg+HCTZ25mg自由加藥*3月自由加藥*貝那普利20mg+氫氯噻嗪（HCTZ）12.5mg滴定至血壓BP<140/90mmHg;<130/80mmHg（糖尿病或腎病患者）強制性滴定JamersonKetal.NEnglJMed2008;359:2417-2428第32頁，共64頁，2023年，2月20日，星期日血壓隨時間變化曲線收縮壓0.9mmHgP<0.001舒張壓1.1mmHgP<0.001血壓（mmHg）時間（月份）JamersonKetal.NEnglJMed2008;359:2417-2428貝那普利+氨氯地平組貝那普利+氫氯噻嗪組第33頁，共64頁，2023年，2月20日，星期日ACCOMPLISH:血壓控制率高達75.4%JamersonKetal.NEnglJMed2008;359:2417-2428P<0.001（平均血壓控制率，滴定后結果）控制定義為血壓<140/90mmHg基線控制率37.237.9ACEI/HCTZACEI/CCB控制率(%)10203040506070809072.475.4第34頁，共64頁，2023年，2月20日，星期日所有研究中血壓控制率最高DahlofB,etal.Lancet.2002;ALLHATCollaborativeResearchGroup.JAMA.2002;JuliusS,etal.AmJHypertens.2003;DahlofB,etal.Lancet.2005;JamersonK,etal.BloodPress.20075360.546.565.875.40102030405060708090100ACCOMPLISHASCOT-BPLAVALUELIFEALLHAT臨床試驗%患者BP達標的比率*第35頁，共64頁，2023年，2月20日，星期日主要終點的KaplanMeier分析累積事件率HR(95%CI):0.80(0.72,0.90)20%第一個CV事件/死亡出現的時間(天)p<0.001ACEI/HCTZACEI/CCB679552JamersonKetal.NEnglJMed2008;359:2417-2428第36頁，共64頁，2023年，2月20日，星期日主要終點事件0.51.02.0貝那普利+氨氯地平組更好貝那普利+氫氯噻嗪組更好JamersonKetal.NEnglJMed2008;359:2417-2428第37頁，共64頁，2023年，2月20日，星期日INSIGHT結果–硝苯地平與利尿劑之間

在主要次要終點上無任何區別！主要終點所有主要和次要終點累計事件率硝苯地平時間（月）時間（月）Co-amilozide硝苯地平Co-amilozide第38頁，共64頁，2023年，2月20日，星期日終點收益vs.平均動態SBP的啟示：

ACEI/CCB是更有效的聯合治療方案JamersonK.ASHScientificSessions,SanFrancisco,CALate-breakingClinicalTrials.May8,2009兩組的病殘率和死亡率差異是源自貝那普利/氨氯地平這一更有效的聯合治療方案，而不是源自血壓的差異24小時動態SBP兩個治療方案的24小時血壓控制率均>80%ACEI/HCTZ的24小時ABPM較ACEI/CCB低1mmHg(P=0.65)終點事件收益ACEI/CCB復方制劑較ACEI/HCTZ復方制劑更顯著降低心血管發病率和死亡率危險達20%第39頁，共64頁，2023年，2月20日，星期日以ACEI(洛汀新?)為基礎的聯合治療降壓達標靶器官保護減少CCB/利尿劑的副作用加強了洛汀新?在聯合治療中的核心地位第40頁，共64頁，2023年，2月20日，星期日研究中使用的藥物組合的差異

ACEI聯合CCB：最適合的高危患者

ACCOMPLISH入選的患者從ACEI聯合CCB中獲益曾發生過下述三種冠心病事件之一：心梗、不穩定心絞痛住院、冠脈重建中風史、周圍動脈閉塞性疾病60%的患者伴有糖尿病其它：合并慢性腎臟病第41頁，共64頁，2023年，2月20日，星期日？為什么洛汀新?為基礎，聯合CCB改善高危心血管人群預后最好？第42頁，共64頁，2023年，2月20日，星期日RAS阻斷劑全面干預心血管事件鏈腎小球血管收縮炎癥纖維化鈉重吸收腎臟肥大纖維化心臟增生肥大炎癥氧化纖維化血管收縮血管反饋回路AT1

受體腎素AngI血管緊張素AngII生物學效應ACEAdaptedfrom:MüllerDN,LuftFC.ClinJAmSocNephrol2006;1:221–8CV=心血管;RAAS=腎素血管緊張素醛固酮系統；

ACE=血管緊張素轉換酶;Ang=血管緊張素ACEIs第43頁，共64頁，2023年，2月20日，星期日大量研究證實ACEI對心血管預后的益處ACEI對各種患者心血管疾病預后的益處LVD=左室功能不全;CHF=慢性心力衰竭；MI=心肌梗死；CAD=冠狀動脈疾病第44頁，共64頁，2023年，2月20日，星期日RAS抑制劑具有心血管終點的保護作用WeirMR,Providingend-organprotectionwithrenin-angiotensinsysteminhibition。JClinHypertens2006;8:99-105NR:未報道;ND：無差異第45頁，共64頁，2023年，2月20日，星期日RAS阻斷劑與DHP-CCB比較

作用特點改善冠狀動脈的血流儲備抗心絞痛作用改善血管內皮功能改善血管內皮功能抑制反射性交感激活抗動脈粥樣硬化作用改善胰島素敏感性與他汀類有協同作用優勢人群左心室功能減退穩定性冠心病糖尿病RAS阻斷劑

DHP-CCB第46頁，共64頁，2023年，2月20日，星期日？ACCOMPLISH研究是不是說明ACEI與利尿劑的聯合降壓方案過時了？第47頁，共64頁，2023年，2月20日，星期日高血壓的病理機制交感神經系統腎素-血管緊張素系統總的人體水鈉系統

病人A病人B病人CWaeberB.2004?A.CocaHospitalClínico.IDIBAPSUniversidadBarcelona第48頁，共64頁，2023年，2月20日，星期日利尿劑作用機制利尿劑血管SMC內Na+濃度細胞外液↓血容量↓排鈉利尿血管SMC內Ca+濃度Na+-Ca+交換機制血管舒張血管壁鈉水含量↓血管SMC腫脹血壓↓楊世杰主編.藥理學（7年制）.人民衛生出版社第49頁，共64頁，2023年，2月20日，星期日mmHgRAS噻嗪類利尿劑ACEI+噻嗪類利尿劑ACEI+利尿劑－高血壓壓力機制與容量機制的雙重阻斷利尿劑，如氫氯噻嗪與ACEI有良好的協同降壓作用：

利尿劑可以減少血容量、促進鈉排泄從而降低血壓，但因此引起的RAAS激活可能部分抵消利尿劑的降壓作用。合用ACEI通過抑制RAAS從而與利尿劑產生協同的降血壓作用。RAS示意圖第50頁，共64頁，2023年，2月20日，星期日鹽敏感與高血壓

鹽敏感定義為相對于高鹽攝入引起的血壓升高，鹽敏感者長期高鹽飲食可導致高血壓我國一般人群中鹽敏感者占15％～42％，而高血壓人群中28%-74％為鹽敏感者有高血壓家族史的成人中鹽敏感者為65％，青少年中為45％。黑人、老年人、停經女性、糖尿病、肥胖和代謝綜合征患者中鹽敏感者比例較高李玉明.中華心血管病雜志2003;31(12):955-7.第51頁，共64頁，2023年，2月20日，星期日血壓鹽敏感的主要機理腎臟排鈉機制缺陷（最主要）：腎臟壓力-尿鈉曲線右移，近曲腎小管鈉的重吸收增加交感神經系統和RAS激活：

NE升高，鈉水重吸收增加，動脈血管張力增加血管擴張和利尿物質分泌減少胰島素抵抗WederAB.Hypertension1991;17(1Supp1)：174—180．李玉明.中華心血管病雜志2003;31(12):955-7.劉治全.高血壓雜志2005;13(3):131-2.第52頁，共64頁，2023年，2月20日，星期日鹽敏感性高血壓的臨床特點鹽負荷后血壓明顯升高，限鹽或縮容后血壓降低血壓的晝夜差值縮小、夜間谷變淺；鹽負荷后更加明顯血壓的應激反應增強靶器官損害出現早有胰島素抵抗表現左心室重量增加李玉明.中華心血管病雜志2003;31(12):955-7.DanielsSD,etal.Circulation1990;82(12):1243-8.第53頁，共64頁，2023年，2月20日，星期日調節型鹽敏感性高血壓首選利尿劑和鈣拮抗劑非調節型鹽敏感高血壓

RAS阻斷劑（ACEI或ARB）鹽敏感性高血壓的藥物治療

－根據不同分型選擇降壓藥物劉治全.高血壓雜志2005;13(3):131-2.第54頁，共64頁，2023年，2月20日，星期日加用氫氯噻嗪可以恢復ACEI因高鹽攝入被減弱的抗蛋白尿作用NephrolDialTransplant(1998)13:1682-1685圖中顯示的是患者的蛋白尿水平在低鈉、高鈉和高鈉同時加用氫氯噻嗪時的變化高高+HCTg/24hr第55頁，共64頁，2023年，2月20日，星期日HYVET－研究結果血壓（mmHg）安慰劑利尿劑吲達帕胺緩釋片+/-ACEI培哚普利高危患者安慰劑

19121468701330191116吲達帕胺緩釋片/培哚普利

19331540754373207118BeckettN.NEnglJMed.2008;358:epub.March31,2008.隨訪時間（年）平均隨訪1.8年第56頁，共64頁，2023年，2月20日，星期日HYVET－研究結果Beckett