＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿第14頁共14頁文件名稱益肝靈片生產工藝驗證文件編號JB-YZ-035-A編制人編制日期年月日復制份數審核人審核日期年月日頒發部門質量管理部批準人批準日期年月日生效日期分發部門質量管理部編訂依據《藥品生產質量管理規范》98版目的：證實益肝靈片生產工藝過程能始終如一地生產出符合預定規格及質量標準的產品。范圍：益肝靈片生產工藝驗證。責任：驗證小組負責人及驗證小組成員。Ⅰ、驗證內容：一、驗證小組人員：二、驗證計劃：過篩：制粒：干燥：整粒：總混：壓片：糖衣：內包：三、驗證目的：根據驗證過程及三批產品的驗證結果，確認和調整工藝條件及參數。修改完善“工藝規程”和SOP，使之切實可行，作為商業化生產的依據。四、驗證結果判定：三批全部合格，宣布本次驗證成功。如一批不合格，應增加兩個批次驗證，如有兩批不合格，宣布本次驗證失敗。Ⅱ、驗證實施：一、生產工藝流程及說明：處方：水飛薊素76Kg、淀粉189.7Kg、硬脂酸鎂3Kg，糊精37Kg，制成135萬片。工藝處方表：原輔料名稱每批投料量原輔料處理暫定損耗水飛薊素76Kg過80目篩淀粉189.7Kg過80目篩硬脂酸鎂3Kg過80目篩糊精37Kg過80目篩工藝過程及說明：工藝過程：①過篩：水飛薊素過80目篩，淀粉過80目篩，糊精過80目篩，硬脂酸鎂過80目篩。②配料：按處方量分別準確稱取各原輔料。③制粒將水飛薊素、淀粉、糊精置于GHL-250型混合制粒機中，先干混5分鐘，再將淀粉漿加入制粒機內，打開切割混合2分鐘。④干燥：將制好的濕顆粒置于GFG-300高效沸騰干燥機中，混合20分鐘。干燥溫度60～80℃，干燥后再整粒過14目篩。⑤總混：將顆粒及硬脂酸鎂置于SYH-600三維運動混合機內總混，混合20分鐘。⑥壓片：經半成品檢驗合格后，折算、確定片重，用ZP-35B高速旋轉式壓片機壓片。⑦將合格片芯置于BY-1000包衣機包衣成糖衣片，=8\*GB3⑧用PB100A型自動雙頭數片機FXG-120自動旋蓋機，JF-2型復合鋁箔封口包裝，每瓶裝100片。=9\*GB3⑨外包：每瓶1小盒，每10小盒1中盒，每20盒1箱。（2）工藝流程圖：原輔料過篩制粒原輔料過篩制粒干燥干燥總混總混壓片壓片包衣包衣塑料瓶內包塑料瓶內包外包裝材料angcailiao外包裝材料angcailiao外包入庫入庫四、驗證必備條件：1、關鍵設備已做驗證，結果如下。1.1GFG-300高效沸騰干燥機1.2SYH600高效三維混合機1.3ZP-35B高速旋轉式壓片機1.4GHL-250型高效混合制粒機2、廠房潔凈度已做驗證3、益肝靈片工藝規程、相關崗位操作規程、相關檢驗操作規程及質量標準。4、原輔料報告單號：水飛薊素淀粉糊精硬脂酸鎂純化水5、包裝材料報告單號：高密聚烯烴塑料瓶6、生產人員健康證及培訓合格上崗已齊全。四：驗證方法：1按照益肝靈片工藝規程，主配方，批記錄及崗位操作規程的要求，模擬三批，對生產過程各崗位的重點工藝條件和參數進行監控、測定、分析、確認、保證工藝過程的可行性及重現性。2生產批量：135萬片/批。3生產處方。原輔料名稱每批投料量原輔料處理損耗量實際投料量水飛薊素76Kg過80目篩淀粉189.7g過80目篩硬脂酸鎂3Kg過80目篩糊精37Kg過80目篩4生產操作4.1過篩崗位4.1.1操作依據：益肝靈片工藝規程、批記錄、備料崗位操作規程、過篩崗位操作規程、配料崗位操作規程、ZS－515型振蕩篩操作規程、電子計重秤操作規程、潔凈區生產操作區清潔規程、潔凈區中間站清潔規程、ZS－515型振蕩篩清潔規程、電子計重秤清潔規程。4.1.2確認:ZS－515型振蕩篩生產能力篩目孔徑：水飛薊素過80目篩，淀粉過80目，硬脂酸鎂過80目篩，糊精過80目篩。4.1.3測定:外觀、細度、執行片劑生產現場制粒用原輔料細粉外觀檢查規程。取樣量：100g。4.1.4測定記錄:各原、輔料的細粉檢測記錄。品名：益肝靈片批號：日期：原輔料名稱外觀細度結論操作員復核員水飛薊素淀粉硬脂酸鎂糊精品名：益肝靈片批號：日期：原輔料名稱外觀細度結論操作員復核員水飛薊素淀粉硬脂酸鎂糊精品名：益肝靈片批號：日期：原輔料名稱外觀細度結論操作員復核員水飛薊素淀粉硬脂酸鎂糊精4.2制粒：4.2.1操作依據：益肝靈片工藝規程、批記錄、制粒崗位操作規程、GHL-250型高速混合制粒機操作規程、電子計重秤操作規程、潔凈區生產操作區清潔規程、電子計重秤清潔規程及GHL-250型高速混合制粒機清潔規程。4.2.2測定：粒度、水分，測定記錄，粒度分布，取樣100g。品名：益肝靈片批號：_______________日期：篩目粒度分布20目以上g80-100目g20-40目g100-120目g40-60目g水分（%）60-80目g操作人:復核人:品名：益肝錄片批號：_______________日期：篩目粒度分布20目以上g80-100目g20-40目g100-120目g40-60目g水分（%）60-80目g操作人:復核人:品名：益肝錄片批號：_______________日期：篩目粒度分布20目以上g80-100目g20-40目g100-120目g40-60目g水分（%）60-80目g操作人:復核人:結果評定：4.3干燥4.3.1操作依據：益肝靈片工藝規程、批記錄、干燥崗位操作規程、操作規程、GFG-300高效沸騰干燥機、電子計重秤操作規程、潔凈區生產操作區清潔規程、電子計重秤清潔規程及GFG-300高效沸騰干燥機清潔規程。4.3.2確認：溫度：干燥時間45分鐘，干燥后分別在25分鐘、35分鐘、45分鐘時按取樣操作規程進行取樣。4.3.3檢測：4.3.3.1含量：執行益肝靈片半成品檢驗規程4.3.3.2水分：執行益肝靈片半成品檢驗規程4.2.4記錄：品名：益肝靈片批號：日期：測定人：25分鐘35分鐘45分鐘水分判定品名：益肝靈片批號：日期：測定人：25分鐘35分鐘45分鐘水分判定品名：益肝靈片批號：日期：測定人：25分鐘35分鐘45分鐘水分判定結果評定：4.4總混崗位:4.4.1操作依據：益肝靈片工藝規程、批記錄、總混崗位操作規程、SYH-600三維運動混合機操作規程、電子計重秤操作規程、潔凈區生產操作區清潔規程、SYH-600三維運動混合機清潔規程、電子計重秤清潔規程。4.4.2確認：轉速：混合10分鐘、15分鐘、20分鐘時分別取樣,每個時間段各取3個樣,每個樣各取5個點,5個點混合成1個樣，對其含量均勻度進行檢驗。4.4.3檢測：4.4.3.1含量均勻度：（取的樣品不準混合分別測定），執行半成品檢驗操作規程測定，按照《中國藥典》2000版二部附錄含量均勻度測定法，計算并判定含量均勻度是否符合規定，為混合時間的再確認提供依據。4.4.3.2粒度分布：用取樣器取樣品100g。4.4.4記錄：（1）含量均勻度記錄品名：益肝靈片批號：日期：測定人：總混時間10分鐘樣品項目123含量XˉCV%判定測定者總混時間15分鐘樣品項目123含量XˉCV%判定測定者總混時間20分鐘樣品項目123含量XˉCV%判定測定者（2）粒度分布記錄品名：益肝靈片批號：_______________日期：篩目粒度分布20目以上g80-100目g20-40目g100-120目g40-60目g水分（%）60-80目g操作人:復核人:（1）含量均勻度記錄品名：益肝靈片批號：日期：測定人：總混時間10分鐘樣品項目123含量XˉCV%判定測定者總混時間15分鐘樣品項目123含量XˉCV%判定測定者總混時間20分鐘樣品項目123含量XˉCV%判定測定者（2）粒度分布記錄品名：益肝靈片批號：_______________日期：篩目粒度分布20目以上g80-100目g20-40目g100-120目g40-60目g水分（%）60-80目g操作人:復核人:（1）含量均勻度記錄品名：益肝靈片批號：日期：測定人：總混時間10分鐘樣品項目123含量XˉCV%判定測定者總混時間15分鐘樣品項目123含量XˉCV%判定測定者總混時間20分鐘樣品項目123含量XˉCV%判定測定者（2）粒度分布記錄品名：益肝靈片批號：_______________日期：篩目粒度分布20目以上g80-100目g20-40目g100-120目g40-60目g水分（%）60-80目g操作人:復核人:結論:4.5壓片工序：4.5.1操作依據：益肝靈片工藝規程、批記錄、壓片崗位操作規程、ZP-35高速旋轉式壓片機操作規程、吸塵器操作規程、電子精密天平操作規程、潔凈區生產操作區清潔規程、ZP-35高速旋轉式壓片機清潔規程、吸塵器清潔規程、電子精密天平清潔規程。4.5.2確認：壓片機轉速：壓片時間：片重偏差：±7.5%4.5.3檢測：每15分鐘取樣一次，每次取樣10片，檢查外觀、片重差異、偏差、硬度，按取樣操作規程取樣，執行益肝靈片半成品檢驗規程。4.5.4記錄：品名：益肝靈片批號：________________日期：測定者時間樣品15分鐘30分鐘45分鐘60分鐘75分鐘90分鐘105分鐘120分鐘（1）（2）（3）（4）（5）（6）（7）（8）（9）（10）均值片重差異平均片重上限下限判定外觀品名：益肝靈片批號：________________日期：測定者時間樣品15分鐘30分鐘45分鐘60分鐘75分鐘90分鐘105分鐘120分鐘（1）（2）（3）（4）（5）（6）（7）（8）（9）（10）均值片重差異平均片重上限下限判定外觀品名：益肝靈片批號：________________日期：測定者時間樣品15分鐘30分鐘45分鐘60分鐘75分鐘90分鐘105分鐘120分鐘（1）（2）（3）（4）（5）（6）（7）（8）（9）（10）均值片重差異平均片重上限下限判定外觀結論:包衣工序4.6.1操作依據，益肝靈片工藝規程，批記錄、包衣崗位操作規程，BY-1000型包衣機操作規程，電子精密天平操作規程、潔凈區生產操作區清潔規程，潔凈區中間站清潔規程、BY-1000型包衣機清潔規程、電子精密天平清潔規程。確認：糖漿濃度：包衣溫度：檢測：隨機取樣10個點，每點取樣品10片，檢查外觀，測定其水分，崩解時限、片重差異。按取樣操作規程取樣，執行益肝靈片半成品檢驗規程。記錄樣品項目=1\*GB3①=2\*GB3②=3\*GB3③=4\*GB3④=5\*GB3⑤=6\*GB3⑥=7\*GB3⑦=8\*GB3⑧=9\*GB3⑨=10\*GB3⑩外觀水分崩解時限片重差異判定品名：益肝靈片批號：＿＿＿＿＿＿＿日期：＿＿＿＿＿＿＿測定人：＿＿＿＿樣品項目=1\*GB3①=2\*GB3②=3\*GB3③=4\*GB3④=5\*GB3⑤=6\*GB3⑥=7\*GB3⑦=8\*GB3⑧=9\*GB3⑨=10\*GB3⑩外觀水分崩解時限片重差異判定品名：益肝靈片批號：＿＿＿＿＿＿＿日期：＿＿＿＿＿＿＿測定人：＿＿＿＿品名：益肝靈片批號：＿＿＿＿＿＿＿日期：＿＿＿＿＿＿＿測定人：＿＿＿＿樣品項目=1\*GB3①=2\*GB3②=3\*GB3③=4\*GB3④=5\*GB3⑤=6\*GB3⑥=7\*GB3⑦=8\*GB3⑧=9\*GB3⑨=10\*GB3⑩外觀水分崩解時限片重差異判定結論：4.7內包4.7.1操作依據：益肝靈片工藝規程、批記錄、內包崗位操作規程、PB100A型自動數片機操作規程、潔凈區生產操作區清潔規程、潔凈區中間站清潔規程、PB100A型自動數片機清潔規程。4.7.2確認裝量差異:裝量在99-100片的瓶數要求不少于100%,準確率不少于98%,少于99片不得有.旋蓋質量:旋緊,無虛位,瓶蓋與瓶身應吻合,合格率不少于99%.封口質量:端正,牢固,無燒焦,無熔化,合格率不少于99%.取樣:每次在裝片后取樣100瓶,檢測裝片的合格率和準確率,取樣頻次,每隔1小時取樣1次,每批取3次樣,共取3個批次.記錄:品名：益肝靈片批號：________________日期：測定者抽樣時間抽樣量旋蓋質量封口質量99片100片少于99片合格瓶數合格率準確率1小時2小時3小時檢測人: