淋巴瘤ASH2009進展2009年12月19日51stASHAnnualMeeting4～8/12/2009,NewOrleans5.轉化型淋巴瘤的發病、自然病史、生物學特性及治療3.復發性經典霍奇金淋巴瘤的最新治療策略4.2008年WHO淋巴瘤分類：臨床實踐與研究的啟示2.進展期霍奇金淋巴瘤的治療目錄6.套細胞淋巴瘤的治療策略及新進展1.霍奇金淋巴瘤分子生物學進展HLNHL霍奇金淋巴瘤概述霍奇金淋巴瘤（HL）分類（一）經典型HL結節硬化型HL淋巴細胞為主型HL混合細胞型HL淋巴細胞消減型HL（二）結節性淋巴細胞為主型HL（NLPHL）1.霍奇金淋巴瘤分子生物學進展NF-кB持續激活的機制HRS細胞與其微環境HRS細胞能夠通過分泌細胞因子及化學分子對其微環境進行調節。分泌CCL5、CCL17、CCL22吸引Th2細胞和Treg細胞進入其微環境。分泌IL5、IL9、CCL5、CCL28、GM-CSF使吞噬細胞進入其微環境。這些細胞是HRS細胞生存的重要條件。例如：輔助T細胞能刺激HRS細胞的生長，而Treg細胞有抑制細胞毒性T細胞對HRS細胞的攻擊。1.霍奇金淋巴瘤分子生物學進展進展期HL概述進展期霍奇金淋巴瘤局部腫塊直徑大于10cm出現B癥狀Ⅲ/Ⅳ期的病人。以蒽環類藥物為基礎的聯合化療的治療失敗率在30-40%原發耐藥和復發難治的HL是治療的另一個難點大量隨機試驗證實，應用2線化療方案后行自體骨髓移植是這類HL的標準治療方案。但是，對于移植前需應用的化療方案仍存在爭議。2.進展期霍奇金淋巴瘤的治療進展期HL的治療方案全面分析鞏固治療的研究初始化療研究2.進展期霍奇金淋巴瘤的治療初始化療研究曾提出的方案有：德國霍奇金研究小組（GHSG）提出了BEACOPP方案，即博來霉素、依托泊苷、阿霉素、環磷酰胺、長春新堿、甲基芐肼和強的松聯合化療。高劑量BEACOPP方案是唯一的總生存率（OS）較ABVD好的方案，但該方案加重了對血象的影響及感染的風險。UKLY09試驗應用了兩個多藥聯合方案（ChlVPP/PABIOE和ChlVPP/EVA）；及Stanford小組提出了StanfordV方案，去除了毒性較大藥物，并聯合應用局部放療針對大腫塊（大于5cm）和脾。但均未能改善OS。2.進展期霍奇金淋巴瘤的治療近年進展期HL化療的RCTs結果方案病人數CR,%FFS,%OS,%血液3-4級,%

MOPP/ABV4198066(5y)8274.6ABVD43376638163.6COPP/ABVD2608569(5y)8371BEACOPP46988768873EscBEACOPP46696879198ModStanfordV1077654(5y)8229MOPPEBVCAD10694818951ABVD12289789021

StanfordV259ns76(5y)92NSABVD261NS749056MDR3946775(3y)88(5y)65ABVD394687590562.進展期霍奇金淋巴瘤的治療原發耐藥及復發難治HL的治療補救化療后ASCT成為治療原發耐藥及復發難治HL可取的方案。

應用GHSG/EBMT后復發的病人，應用ASCT較大劑量BEAM組有較高的FFTF。目前，還沒有在針對原發耐藥及復發難治HL的化療方案上達成一致，也沒有RCTs證據可尋。如果補救化療是為ASCT做準備的話，應盡量減少對血象的損害。2.進展期霍奇金淋巴瘤的治療補救化療方案

方案病人數CR,%PR,%ORR,%?級Toxicdeaths,%

95%CI95%CI95%CINEUT,%95%CIDexa-BEAM144275481NS5Mini-BEAM55493382862ICE65265985NS0DHAPq2wk102216889880GDP2317526990GVD91195170630BEAM:BCNU,VP-16,Ara-c,美法侖；ICE：異環磷酰胺，卡鉑，VP-16；DHAP：Dex，Ara-c，順鉑；GDP：吉西他濱，Dex，順鉑；GVD：吉西他濱，長春瑞濱，DoxilGHSG對其422例復發的HL病人的報道中指出B癥狀的出現以及復發時處于進展期是OS的不良預后指標。這些病人復發后約54%采用化療治療，33%采用ACST另有13%采用放療。ASCTASCT依舊是年輕的進展期HL的治療手段。但是清髓ASCT只適用于進展期HL，而它的治療相關死亡率超過50%，且HL化療后復發的只占少數，因此ASCT的應用受限。近年來研究發現，輸入體內的淋巴細胞有抗腫瘤的作用。此外，降低強度的ASCT（RIC-allo）能降低早期TRM。但RIC-allo后2年的PFS只有25-30%，OS也只有35-60%，說明RIC-allo不能較好地長期控制疾病。目前，病人的選擇仍然是難題，RIC-allo對原始耐藥及復發難治的HL的療效還存在爭議。因此，還需要對RIC-allo的策略進行優化。2.進展期霍奇金淋巴瘤的治療組蛋白脫乙酰基酶（HDAC）抑制劑人類被證實的HDACs有18種，分為兩類：Zinc-developmentHDACsNAD-developmentHDACs

目前已進行Ⅰ或Ⅱ臨床試驗的HDACs抑制劑伏立諾他（vorinostat，SAHA）--已獲得FDA認可Panobinostat（LBH589）MGCD0103：口服制劑Etinostat(SNDX-275)HDAC抑制劑對HL病人具有潛在的治療價值

化療方案與HDAC抑制劑相結合的療效需進一步探討

3.復發性經典霍奇金淋巴瘤的最新治療策略PI3/Akt/mTOR抑制劑PI3/Akt/mTOR信號通路是腫瘤中最常見的異常激活途徑，是重要的治療靶點

mTOR抑制劑：依維莫司（everolimus）口服制劑在15個復發HL病人進行臨床試驗，47%獲得部分緩解依維莫司可能成為治療復發HL最具活力的制劑之一體外實驗提示：mTOR抑制劑可能與化療、PI3K抑制劑和HDAC抑制劑有協同作用。*Panobinostat

和Everolimus的聯合應用的Ⅰ期試驗目前已在NHL和HL病人中進行。

3.復發性經典霍奇金淋巴瘤的最新治療策略

NF-κB抑制劑蛋白酶體抑制劑硼替佐米：可抑制HL細胞株增殖，誘導細胞周期停滯和凋亡，且可加強吉西他濱和抗CD30抗體和TRAIL/APO2L的療效，但在治療復發HL病人時無顯著臨床活性。為探討硼替左米與化療的協同作用，進行了下列試驗

病人數（n）總體反應率副作用硼替佐米+ICE方案

12

75%（6PRs,3CRs）33%中性粒細胞減少，50%血小板減少硼替左米+吉西他濱

18

22%肝毒性3.復發性經典霍奇金淋巴瘤的最新治療策略以微環境為靶點的治療及其他免疫治療應用病人數（n）反應率觀察利妥昔單抗(抗CD20單克隆抗體)利昔單抗單用22例復發HL22%PR或CR----來那度胺（反應停衍生物）

組一

12例復發HL總體反應率33%（1CR，3PRs)來那度胺對復發HL具有預期的單藥活性

自體LMP2-特異性細胞毒T淋巴細胞（CTL)治療復發性EBV+HL接受LMP2-CTL作為佐劑治療6個處于干細胞移植后或化療后的病人5例LMP2-CTL輸入后緩解期達到22個月HL病人T細胞治療功效在復發HL病人中將進行進一步臨床試驗驗證。利昔單抗+ABVD方案

組二52例初診HL病人無事件生存率82%總體生存率100%15例復發HL病人2PRs2008年WHO淋巴瘤分類2001年第三版WHO造血及淋巴組織腫瘤分類基礎上修改所得定義了新的疾病實體對有疑問的分類尋找解決辦法4．2008年WHO淋巴瘤分類：臨床實踐與研究的啟示淋巴瘤形成中的早期事件

--惡性腫瘤的邊緣地帶單克隆B細胞淋巴細胞增多癥（MBL）與慢性淋巴細胞白血病（CLL）MBL可有遺傳學改變如13q14-、12三體，但每年小于2%的病人進展為CLLMBL外周血單克隆B細胞＜5×109/L目前尚無生物學參數可以鑒別MBL和CLL原位濾泡型淋巴瘤（insituFL）與FL部分浸潤淋巴結insituFL為單克隆t(14;18)B細胞浸潤未受累淋巴結中孤立散在的濾泡，這些細胞缺乏進一步惡化的遺傳學改變FL部分浸潤淋巴結中，大部分濾泡受累尚缺乏區分二者的統一標準4.2008年WHO淋巴瘤分類：臨床實踐與研究的啟示侵襲性B細胞淋巴瘤與交界性腫瘤：“Ｇreyzone”淋巴瘤；B細胞淋巴瘤，未分類；DLBCL變異型；（DLBCL,NOS）；分化型類似漿細胞階段的侵襲性B細胞淋巴瘤。2008年WHO分類取消了不典型BL的分類基于基因表達譜的生發中心B細胞型（GCB）和活化B細胞型（ABC）不能正式納入分類，原因如下：基因表達譜不可能作為常規診斷方法免疫組化替代標志物與基因組研究并不完全相符4.2008年WHO淋巴瘤分類：臨床實踐與研究的啟示濾泡型淋巴瘤--多少級？多少實體？

傳統分級：根據母細胞的比例，分為三級（Grade,1-3）

2008年WHO分級：

FLGrade1-2(lowgrade),不再繼續分類-具有極少量母細胞的FL

FLGrade3分為Grade3A和3B-后者無中心細胞，二者在分子水平上存在差異，后者更接近DLBCL，但臨床實踐中難以區分

特殊變異型FL：小兒FL和腸FL

獨特的疾病實體：原發性皮膚濾泡中心淋巴瘤（PCFCL）--2001版分類中提到過，含有大量的大B細胞，包括中心細胞和母細胞，多無t(14;18)，且BCL2（-），皮膚播散少見，預后較好

4.2008年WHO淋巴瘤分類：臨床實踐與研究的啟示三個大型臨床試驗結果證實：Bastion220例,臨床或病理診斷；St.Bartholomew325例,病理診斷；Vancouver600例,臨床或病理診斷。TL的發病率(10y)約30%。兩項研究入選病例無需病理證實，然而發病率卻無明顯差異，提示前述臨床標準診斷符合率較高。轉化風險是否隨時間推移而下降，目前尚不清楚。不論觀察組或治療組，沒有明確證據表明轉化風險存在平臺期。TL的發病5.轉化型淋巴瘤的發病、自然病史、生物學特性及治療TL的分子生物學機制點突變，微小的插入/缺失→Ig輕鏈、重鏈輕微改變→FL/TL原癌基因及增殖相關蛋白異常：TP53、CDKN2A、c-REL、c-MYCaUPD免疫微環境紊亂——免疫激活狀態T細胞過度激活（活化表面標志CD69表達升高）CD4+T細胞空間分布異常Tregs數目下降T細胞表面程序性細胞死亡蛋白-1（PD-1）低表達5.轉化型淋巴瘤的發病、自然病史、生物學特性及治療疾病進展期高IPI指數或濾泡型淋巴瘤國際預后指數(FLIPI)高β2-MG低白蛋白FL初始治療的敏感性—轉化風險增高TL的轉化率與是否早期治療及初始治療類型無明顯關聯。TL患者總體預后差，中位生存時間僅1-2年。

FL患者OS(10y):75%TL患者OS(10y):36%預后因素5.轉化型淋巴瘤的發病、自然病史、生物學特性及治療大劑量化療和自體造血干細胞移植（ASCT）：關于此種治療措施有效性的臨床研究數據較少，且多在應用美羅華之前。歐洲骨髓移植協助組(EBMTR)對50例TL患者中位隨訪時間5年得出結論，ASCT對相當比例患者的長期生存有益。

（medianPFS13months,OS(5y)51%,PFS(5y)30%,TRM18%，復發率50%）其他研究結果與EBMTR相似：

OS(5y)40-70%EFSorPFS(5y)25-36%繼發MDS和AML7-15%治療失敗的主要原因是復發(50%)。大劑量化療和ASCT是目前切實可行的治療選擇。異基因造血干細胞移植(allo-BMT)：ASCT復發率較高(50%),allo-BMT具有潛在的移植物抗淋巴瘤效應。清髓性allo-BMT：目前最大的一項基于人口的臨床研究(40例,byRamadan)顯示，清髓allo-BMT療效并不優于ASCT，且TRM和復發率均較高。EFS(2y)36%,EFS(5y)23%,OS(2y)39%,OS(5y)23%,TRM(3y)36%,復發率(5y)42%非清髓性allo-BMT：僅對部分患者有效，且PFS和OS均較低。16例,byRezvaniPFS(3y)21%,OS(3y)18%TL治療5.轉化型淋巴瘤的發病、自然病史、生物學特性及治療單克隆抗體+放射性核素yttriumY90ibritumomab（Zevalin）、iodineI131tusitumomab（Bexxar）RIT對TL患者是有效的、可良好耐受的治療方案。目前,I131tusitumomab是唯一被FDA批準用于治療TL的RIT藥物。studyagentNresponserate(%)mediandurationofresponseCR/CRu(%)KaminskyI131147913.950VoseI131106012.1(4.5-NR)50DaviesI13177141.0(4-NR)29WitzigY90956n.an.aZelenetzI131713914.7(10.8-40.8)25放射免疫治療（RIT）5.轉化型淋巴瘤的發病、自然病史、生物學特性及治療初診FL后未治療或未使用蒽環類藥物的TL患者，首選R-CHOP.CR：可考慮RIT或ASCT鞏固治療，但是否比單純觀察療效更佳尚無定論PR：RIT或ASCTR-CHOP治療失敗：RIT或其他緩解方案，成功后可行ASCT局限性轉化的TL患者，Stanford數據顯示局部放療(IFXPT)是有益的.如患者之前未使用蒽環類藥物，應選用R-CHOP+IFXRT如TL患者之前使用過蒽環類藥物：可單獨應用RIT或標準補救方案（如R-ICE）+ASCT鑒于異基因移植對TL患者的療效不可靠及高治療相關死亡率，僅限于臨床試驗。治療策略選擇5.轉化型淋巴瘤的發病、自然病史、生物學特性及治療經典型MCL：正常淋巴結結構破壞，腫瘤細胞為小或中等大小淋巴樣細胞，核輕微至明顯不規則，或有核裂，核仁不明顯，胞質少，核分裂相多少不一。沿套區生長、結節樣生長、彌漫性生長多種變型：母細胞樣變型、小細胞變型、單核細胞樣變型、多行性母細胞變型等免疫表型：CD10-、CD19+、CD20+、CD22+、CD43+、CD79a+，T細胞抗原CD5+，及CD23-、CD200-MCL細胞學和組織學差異大，CyclinD1過度表達及染色體易位t(11;14)(q13;q32)有助于診斷。6.套細胞淋巴瘤的治療策略及新進展組織形態學細胞周期調節機制異常、DNA損傷修復及凋亡機制異常細胞周期調節蛋白依賴性激酶抑制劑(p16INK4a)失活9p21缺失→MDM2高表達→p53降解11q22-23ATM基因突變(75%)

t(11;14)(q13;q32)

→11q13bcl-1基因(CyclinD1)與14q32IgH基因重排→CyclinD1過度表達→細胞增殖和分化失控少數t(11;14)陰性NFкB信號轉導途徑激活

泛素化-蛋白酶體途徑(分子靶向治療的靶點)P53介導的細胞周期、DNA損傷修復及凋亡調控異常6.套細胞淋巴瘤的治療策略及新進展分子生物學發病機制臨床特點：就診時：疾病進展期（AnnArborⅢ/Ⅳ期）結外淋巴器官受累（90%）外周血涂片或流式發現：循環MCL細胞（80%）常見胃腸道受累中樞神經系統受累：神經系統癥狀影響預后的因素：主要包括臨床分期、腫瘤負荷(如LDH、β2-MG)、B癥狀及患者一般情況MIPI國際預后指數：

年齡、臨床分期、LDH、結外病變數、全身情況是目前衡量淋巴瘤預后較為可靠的指標。微小殘留病灶(MDR)

在兩項前瞻性研究(182例)中，MDR的存在是MCL患者誘導緩解兩年后與預后相關的最強指標。(EuropeanMCLNetwork)臨床特點及預后因素6.套細胞淋巴瘤的治療策略及新進展MCL治療方案MCL惡性程度高，病情進展快，預后不良，觀察策略是不可取的。然而，少數病人可表現為相對惰性的臨床病程。為避免對這部分病人的過度治療，目前認為：對于無癥狀且腫瘤負荷低的病人密切觀察，疾病進展或出現疾病相關癥狀時立即開始治療。傳統化療大劑量化療單克隆抗體免疫化學治療鞏固治療

維持治療放射免疫治療分子靶向治療異基因造血干細胞移植6.套細胞淋巴瘤的治療策略及新進展傳統化療：傳統的單藥或聯合化療對于疾病的長期控制效果不佳。含蒽環類的CHOP方案與不含蒽環類的聯合化療方案(COP、MCP)相比，療效提高不顯著(德國低危淋巴瘤研究組)但前者對于低、中危患者（IPI國際指數）療效明顯高于后者(ZuccaE)

因此，目前對采用CHOP方案或更強力的化療方案。氟達拉濱單藥治療氟達拉濱聯合烷化劑藥物：如FC、FCM，一線方案或復發MCL(ForanJM,ForstpointerR,CohenBJ)但血液學毒性和干細胞毒性不容忽視。氮芥類：bendamustine(苯達莫司汀)(ChesonBD)MCL治療方案6.套細胞淋巴瘤的治療策略及新進展MCL治療方案大劑量化療方案：目前認為：強力的化療方案能提高病人的無病生存率。含大劑量Ara-C的化療方案：DHAP（Dex，大劑量Ara-C，順鉑）hyperCVAD/MA(環磷酰胺、多柔比星、VCR、Dex/大劑量MTX、Ara-C)

——M.D.Andersongroup45例初治和復發、難治性MCL,CR38%,PR55.5%傳統化療+清髓性鞏固治療+ASCT：大量二期臨床試驗證實：第一次緩解的病人在傳統化療后加清髓性鞏固治療和ASCT獲利最大。TheEuropeanMCLNetwork證實：CHOP-like誘導治療后加清髓性放射化學治療和ASCT具有優越性：緩解持續時間明顯提高(3.7yvs1.6y),CR(4.5yvs1.6y),OS(7.5yvs5.6y)無明顯合并癥的年輕患者的一線治療選擇6.套細胞淋巴瘤的治療策略及新進展MCL治療方案單克隆抗體：rituximab(利妥昔單抗)其他：CD20、CD74、CD80、HLA-DR單抗免疫化學治療：rituximab+傳統化療：AuthornInductionConsolidationResponserateOR（CR）MedianPFS/EFSMedianOSlenz2005Hoster2008123CHOP

IFNmaintenancevsASCT75%(7%)14mo(TTF)46%(5y)R-CHOP94%(34%)28mo(TTF)59%(5y)Herold200890MCPIFN63%(15%)18mo56moR-MCPIFN71%(32%)20mo50moRummel200888R-CHOP-95%(35%)--R-bendamustine-89%(32%)--Dreyling200875CHOP/MCPintensiveASCT78%(42%)43mo90moDelarue200960R-CHOP/R-DHAPintensiveASCT95%(96%)83mo75mo(5y)Geissler2008159IntensiveR-CHOP-HAintensiveASCT96%(55%)63%(3y)81%(4y)6.套細胞淋巴瘤的治療策略及新進展Rituximab+傳統化療：療效優于傳統化療（OR、CR、PFS等）大量二期臨床試驗表明：Rituximab聯合bendamustine：對復發MCL有較高的緩解率(89%)，與標準R-CHOP相比，患者耐受性良好，3/4級粒細胞減少:14%vs38%,繼發感染：31%vs41%適用于存在年齡相關性疾病的老年患者對于年