沈陽化工研究院基于生物等排理論的

中間體衍生化方法及應用

國外新農藥品種研制方法統計中間體衍生化方法中間體衍生化方法的應用主要內容國外新農藥品種研制方法統計Metoo經驗合成天然產物SBD組合化學新農藥品種創制方法天然產物擬除蟲菊酯類殺蟲劑甲氧基丙烯酸酯類殺菌劑]第一個（或第二個）產品后面的品種都是metoo.新農藥品種創制方法經驗合成–(隨機合成)苯甲酰脲類殺蟲劑---幾丁質抑制劑脫皮激素類殺蟲劑---雙酰肼類新煙堿類---殺蟲劑季酮酸酯類---殺蟲殺螨劑魚尼丁受體激活劑—殺蟲劑新農藥品種創制方法METOO—生物等排新農藥品種創制方法METOO(%)經驗合成(%)88個64(72.7)24(27.3)除草劑-2925(86.2)4(13.8)殺蟲劑-3021(70.0)9(30.0)殺菌劑-2918(62.1)11(37.9)國外農藥創制方法小結

組合化學、高通量篩選、分子生物學、基因組學、SBD、虛擬篩選。

成功發現先導化合物的方法和優化方法—幾乎沒有變化。計算機輔助設計

成功研制新農藥品種方法的依然是：經驗合成、METOO、天然產物中間體衍生化方法

以下內容是我們對眾多研究工作的總結以及多年實踐的結果。“仁者見仁，智者見智”，希望對大家新藥研究水平的提升有一點點幫助，有不正確的地方請批評指正，謝謝！

絕大部分工作由沈陽化工研究院新藥室及生測員工和學生完成，特表示感謝！中間體衍生化方法新藥常規研究的方法新藥常規研究的方法 發現農藥先導另一常用的方法之一是“活性基團拼接”(經驗合成之一)。這種方法在二十年前行之有效，現在很難奏效，原因也是大家都在做這方面的研究，很難發現活性好且可獲得專利的新化合物。 組合化學新藥常規研究的方法

發現農藥先導第三種常用方法就是“metoo”

，成功實例也很多。該方法結果與前兩個相似。對我們而言，由于寬廣的專利保護范圍，發現性能超出已知專利保護范圍的新化合物的難度越來越大。生物等排新藥常規研究的方法 第四種方法，就是結構為基礎的設計方法，即“鎖頭—鑰匙”的具體體現，首先要弄明白“鎖頭”或“靶標”的結構，而后設計“鑰匙”也即新化合物，最終通過生物篩選，發現高活性化合物；本方法自二十世紀八十年代到目前尚沒有成功實例。“基于生物等排理論的中間體衍生化方法”是建立在很多商品化品種的作用機理不清楚、受體結構不明確的前提下（盡管目前分子生物學的研究水準相當的高，但對于龐大的病蟲害而言，絕對是力不從心），目前結構活性關系研究也是建立在已有商品化品種的基礎上，有很多活性很好的化合物并不符合已建立的結構與活性關系；還有大多研究者進行的研究都是以生物等排理論為基礎，要想超越或創新難度很大，因此必須要有不同的想法，才能超越目前的研究框框或已有專利的層層保護。“基于生物等排理論的中間體衍生化方法” 通過中間體衍生化得到新的中間體，利用此中間體替換已知農、醫藥等產品的部分結構片段，首先合成可申請專利的新化合物，經生物篩選，快速發現先導化合物；再經優化，最終獲得具有自主知識產權的新產品。該方法介于全新和“metoo”之間。 1)中間體衍生化方法有可能“衍生”出全新結構的化合物（真正意義的創新：需要長期的積累與努力）；

實例----吡氟草胺等的研制中間體衍生化方法的實質中間體衍生化方法—除草劑已知殺菌劑的研制已知殺螨劑的研制cyflumetofencyenopyrafen2,3-二氯-5-三氟甲基吡啶應用中間體衍生化方法的應用候選殺菌劑丁香菌酯(SYP-3375)的研制候選殺菌劑唑菌酯(SYP-3343)的研制內吸性殺菌劑唑胺菌酯(SYP-4155)的研制殺螨活性化合物SYP-10913等的研制新型二氯丙烯醚類殺蟲活性化合物的研制新型二苯胺類殺菌活性化合物的研制中間體衍生化方法的應用候選殺菌劑丁香菌酯(SYP-3375)的研制丁香菌酯的研制取代香豆素的合成方法如下：中間體A可用如下常規原料通過多種反應制得：1997年結構活性關系研究丁香菌酯結構活性關系研究臨時登記在辦理中---蘋果樹腐爛病丁香菌酯殺菌劑唑菌酯(SYP-3343)的研制與性能殺菌劑唑菌酯的研制中間體A殺菌劑唑菌酯的研制殺菌劑唑菌酯的研制19982003 唑菌酯(SYP-3343)具有廣譜的殺菌活性，2004～2008年多點田間試驗結果表明：唑菌酯對霜霉病、稻瘟病、白粉病、炭疽病等眾多病害具有優異的活性，效果均優于對照藥劑；同時SYP-3343具有明顯的殺蟲、殺螨活性，可達到病蟲兼治之目的。殺菌劑唑菌酯(SYP-3343)的生物活性室內殺蟲活性

/棉蚜活性藥劑劑量(mg/L

)死亡率（%）SYP-3343

100100.050100.02595.012.580.06.2575.2吡蟲啉

0.625100.02009年4月15日獲準臨時登記殺菌劑唑菌酯內吸性殺菌劑唑胺菌酯(SYP-4155)的研制與生物活性殺菌劑唑胺菌酯(SYP-4155)的研制優化中間體ASYP-4155的生物活性

與SYP-3343的活性不同，SYP-4155對麥類病害如白粉病、銹病、斑枯病等有特效，并具有優異的內吸活性—種子處理。

溫室1天保護性試驗—2次重復平均（DOW）化合物mg/L小麥斑枯病小麥穎枯病黃瓜霜霉病小麥葉銹病稻瘟病SYP-41555095951001009912.593879710098嘧菌酯5099961001009312.5988710010094SYP-4155室內生物活性化合物SYP-4155移動能力試驗結果（小麥白粉病）藥劑化合物防病效果（%）備注0.4μg/葉0.2μg/葉0.1μg/葉SYP-415510010090向上強，向下弱戊唑醇100*100*98藥害醚菌酯353225SYP-4155室內生物活性化合物SYP-4155在小麥葉片上具有極好的滲透和移動能力,防治效果顯著優于醚菌酯，同戊唑醇相當。這是沈陽院發現的第一個內吸性如此突出的化合物。SYP-4155室內生物活性化合物SYP-4155治療活性試驗結果（小麥白粉病，4d）藥劑化合物殺菌活性（%）12.5mg/L6.25mg/L3.125mg/L1.56mg/L0.78mg/L0.39mg/LSYP-41551001001001008050戊唑醇8570451500唑菌胺酯1001008560250醚菌酯10020151000SYP-4155對小麥白粉病的治療活性明顯高于戊唑醇、醚菌酯、唑菌胺酯。

臨時登記在辦理中---瓜類白粉病殺菌劑唑胺菌酯殺螨活性化合物SYP-10913的研制殺螨活性化合物SYP-10913等的研制SYP-10913的毒性數據項目結果急性經口(LD50:mg/Kg)雄性大鼠>4640雌性大鼠>4640急性經皮(LD50:mg/Kg)雄性大鼠>2150雌性大鼠>2150兔皮膚刺激無刺激性兔眼刺激無刺激性Ames試驗陰性對朱砂葉螨的殺卵活性測定(處理后5d)化合物平均抑制率（%）10mg/L5mg/L2.5mg/L1.25mg/LSYP-1091310090100SYP-1127795959010嘧螨酯9520100螺螨酯9985700對朱砂葉螨成螨的活性測定化合物平均殺死率（%）5mg/L2.5mg/L1.25mg/L0.625mg/LSYP-1091399957570SYP-11277100989088SYP-119921001009877SYP-1199310010010091嘧螨酯92754010殺菌殺螨活性化合物氟菌螨酯(SYP-3759)的研制SYP-3759的研制中間體

SYP-3759殺菌譜廣，兼具保護活性和治療活性；對白粉病有特效。田間小區試驗表明其對白粉病的效果遠優于商品化產品醚菌酯，略高于唑菌胺酯。新型二氯丙烯醚類殺蟲活性化合物SYP-10874等的研制與活性pyridalylNewcompounds小菜蛾死亡率(3d)效果化合物SYP-10874SYP-11522pyridalyl劑量（mg/L）100.00100.0%100.0%100.0%25.00100.0%100.0%70.0%6.2570.0%88.9%60.0%1.5640.0%62.5%10.0%新型二苯胺類殺菌活性化合物SYP-12226等的研制與活性fluazinamdiphenylamine25mg/L400mg/LRBCGMCSRCDMWPMCASYP-12226100809510060100mg/L40020050SYP-122261009580稻瘟靈90350稻瘟病（%）CDM(%)Dosage50ppm12.5ppm3.13ppm122261009550146001009865fluazinam

1009865dimethomorph1009550新藥研制方法—metoo—討論

１）利用中間體衍生化合成新化合物，或結合已有產品合成類似物－－唑菌酯，丁香菌酯，4155－結構性能變化較大

２）利用生物等排理論進行新化合物合成－氟嗎啉，酰胺類殺菌劑，SU除草劑－變化可大可小 ３）對已知商品化品種進行改造－氟菌酯，甲氧蟲酰肼－變化小新農藥創新研究方法“基于生物等排