嗎替麥考酚酯在

風濕免疫及腎臟疾病的臨床應用

腎三病區第一代50-70’S第二代80-90’S新型90’S至今糖皮質激素潑尼松、潑尼松龍等鈣調磷酸酶抑制劑硫唑嘌呤Aza環孢菌素他克莫司（FK506，不良反應明顯減少）抗增殖及抗代謝藥雷帕霉素嗎替麥考酚酯MMF（不良反應少，可協同鈣調抑制劑）烷化劑：環磷酰胺抗體制劑抗淋巴細胞球蛋白，CD3單克隆抗體等免疫抑制劑的發展及分類喬國芬、婁建石主編，2010年第2版《藥理學》；第十七屆國際器官移植大會腎三病區免疫抑制糖皮質激素環磷酰胺硫唑嘌呤雷帕霉素他克莫司嗎替麥考酚酯20傳統免疫抑制劑與新型免疫抑制劑療效經典確切價格便宜非特異性作用毒副作用明顯特異性作用療效確切毒副作用較少價格較高腎三病區1896年，從青霉菌中分離20世紀60年代，作為抗腫瘤藥物進行研究80年代，作為低毒的免疫抑制劑，嘗試治療自身免疫疾病90年代，麥考酚酸酯FDA獲批，用于腎移植后抗排異治療2000年以來，眾多臨床研究顯示：對于多種自身免疫性疾病，尤其針對重度、難治、復發病例，或不能耐受傳統免疫抑制劑的患者具有良好的臨床療效。新型免疫抑制劑-嗎替麥考酚酯(國產MMF）高特異性抑制淋巴細胞增殖，系統不良反應少腎三病區霉酚酸酯（MMF）

●是霉酚酸(MPA)2-乙基酯類衍生物。MPA是MMF

的活性代謝產物，可以非選擇性、可逆性抑制次黃嘌呤單核苷酸脫氫酶(IMPDH)，該酶是鳥嘌呤核苷酸(GTP)從頭合成的關鍵酶，活化的B、T淋巴細胞依賴嘌呤的從頭合成，其它細胞可通過補救途徑。

腎三病區●

MMF能選擇性抑制T、B淋巴細胞增殖，抑制細胞毒T細胞生成，抑制B淋巴細胞生成抗體。

●

MMF還可通過耗竭甘露糖和巖藻糖轉移至糖蛋白所需的GTP而下調粘附分子(P-選擇素、E-選擇素)，抑制粘附分子與其配體結合，從而抑制白細胞與內皮粘附而穿過內皮層，又能抑制內皮細胞增生和血管生成作用，對血管炎性病變更有治療作用；●抑制系膜細胞增殖及炎癥細胞浸潤，減輕腎損傷。

腎三病區嗎替麥考酚酯的作用機理高特異性抑制T、B淋巴細胞的增殖抑制黏附分子的活性，從而減少淋巴細胞和單核細胞在炎癥組織中的聚集抑制動脈平滑肌細胞、纖維母細胞和內皮細胞的增殖Sintchaketal.,Immunopharmacology47,163-184Resource:Anthony

C.Allisonetal.Immunopharmacology47(2000)85-118抑制免疫反應，減少免疫反應對自身組織的損傷腎三病區嗎替麥考酚酯的高特異性作用PRPPPRPPIMPXMPGMPDNA/RNAGMPDNA/RNAXMPHGPRTIMPDH-IIMPDH-IIMPAMMF淋巴細胞其他體細胞經典合成途徑補救合成途徑××PRPP:5-磷酸核糖-1-焦磷酸核糖IMP:次黃嘌呤核苷酸XMP:黃嘌呤核苷酸HGPRT:磷酸核糖轉移酶IMPDH：次黃嘌呤核苷酸脫氫酶4-5倍水解OrvisAK,WessonSK,BrezaTS,etal.Mycophenolate

mofetilindermatology.JAmAcad

Dermatol2009;60:183-99.

陳朝生.新型免疫抑制劑麥考酚酯酸.中國新藥與臨床雜志2000;19(1):51-3.。

喬國芬,婁建石.主編.《藥理學》第2版.北京大學醫學出版社2010,245.腎三病區毒性/免疫抑制劑糖皮質激素環磷酰胺硫唑嘌呤環孢素A他克莫司嗎替麥考酚酯腎毒性－+－++++－肝毒性－+++++－高血壓+－－++－高血脂+－++++－高血糖+－－+++－骨髓抑制－+++－－+其他骨質疏松生殖毒性/泌尿道癥狀神經毒性神經毒性感染，腹瀉KDIGOClinicalPracticsGuidelinefortheCareofkidneyTransplantRecipients.AmJTransplant2009;9(Suppl3):S15.嗎替麥考酚酯：系統不良反應少腎三病區嗎替麥考酚酯的不良反應感染：大劑量MMF治療過程中可合并各種細菌感染胃腸道癥狀骨髓抑制一過性肝酶升高腎三病區臨床應用MMF嗎替麥考酚酯系統性紅斑狼瘡、過敏性紫癜、幼年型類風濕性關節炎等狼瘡腎炎、微小病變型腎病、局灶節段性腎小球硬化、IgA腎病、膜性腎病、系統性血管炎腎損害等肝腎移植抗排異：風濕免疫腎病移植腎三病區風濕免疫疾病治療的指南推薦中華醫學會風濕病學分會：《系統性紅斑狼瘡診斷及治療指南》2010：推薦嗎替麥考酚酯（MMF）治療重型系統性紅斑狼瘡（SLE），常用劑量為1-2g/dbid

.中華醫學會風濕病學分會.系統性紅斑狼瘡診斷及治療指南.中華風濕病學雜志2010;14(5):342-6.腎三病區ACR：《狼瘡性腎炎篩查、治療、管理指南》2012：III/IV型LN治療流程治療狼瘡性腎炎（LN）GC：糖皮質激素；AZA：硫唑嘌呤；CTX：環磷酰胺MMF（2-3）g/d，持續6個月GC靜脈沖擊治療3天后改用潑尼松（0.5-1）mg/kg/d，并于數周內逐漸減少至最低有效劑量（如出現新月體則改為1mg/d/kg）MMF（1-2）g/d或AZA2mg/kg/d+每日低劑量GCCYC（高或低劑量）+GC靜脈沖擊治療后改為每日應用維持治療MMF（1-2）g/d或AZA2mg/kg/d+每日低劑量GC利妥昔單抗或鈣調神經磷酸酶抑制劑+GC+改善未改善改善未改善HahnBH,McMahonMA,WilkinsonA,etal.AmericanCollegeofRheumatologyguidelinesforscreening,treatment,andmanagementoflupusnephritis.ArthritisCareRes2012;64(6):797-808.腎三病區ACR：《狼瘡性腎炎篩查、治療、管理指南》2012：V型LN治療流程[無增殖改變伴腎性蛋白尿（>3g/24h)]GC：糖皮質激素；AZA：硫唑嘌呤；CTX：環磷酰胺MMF（2-3）g/d，持續6個月潑尼松（0.5-1）mg/kg/d，持續6個月MMF（1-2）g/d或AZA2mg/kg/dCYC靜注（500-1000mg/m2）每月1次共6次+GC靜脈沖擊治療后改用潑尼松（0.5-1）mg/kg/d+改善未改善HahnBH,McMahonMA,WilkinsonA,etal.AmericanCollegeofRheumatologyguidelinesforscreening,treatment,andmanagementoflupusnephritis.ArthritisCareRes2012;64(6):797-808.治療狼瘡性腎炎（LN）腎三病區減少難治性SLE的疾病活動程度21名接受過CTX、AZA、甲氨蝶呤（MTX）治療但疾病活動性尚未得到控制的SLE患者，接受MMF治療，初始劑量為0.5g/d，最大劑量可增至2g/d,中位隨訪時間為14個月。

KarimMY,AlbaP,CuadradoMJ,etal.Mycophe

molate

mofetilforsystemiclupuserythemastosusrefractorytootherimmunosuppressiveagents.Rheumatology2002;41:876-82.腎三病區降低LN的蛋白尿13名CTX治療后復發或抵抗的嚴重LN患者，接受MMF治療，起始劑量為0.5-2g/d，最大劑量可增至1.0-2.5g/d，平均治療時間為12.9個月。*P<0.05，vs.MMF組治療前；#P<0.05，vs.對照組治療后DooleyMA,CosioFG,NachmanPH,etal.Mycophenolate

mofetilTherapyinLupusNephritis:ClinicalObservations.JAmSocNephrol1999;10:833–9.腎三病區改善復雜性類風濕性關節炎（RA）的癥狀75名RA活動期患者，隨機分為兩組，治療組接受MMF1.5g/d+潑尼松10mg/d治療，對照組接受淀粉賦形劑+潑尼松10mg/d治療，治療3周，試驗前后分別檢測血清中類風濕因子（RF）等指標。薛國菊,適燕笙.霉酚酸酯治療類風濕關節炎臨床療效分析.中國醫院藥學雜志2005;25(11):1053-4.腎三病區《腎小球腎炎臨床實踐指南》2012：推薦嗎替麥考酚酯（MMF）治療多種腎臟疾病成人微小病變型（反復復發和激素依賴）不能耐受糖皮質激素(GC)、環磷酰胺（CTX）和鈣調磷酸酶抑制劑（CNIs）者，推薦MMF0.5-1g/dbid，治療1-2年特異性局灶節段性腎小球硬化（激素抵抗）不能耐受環孢素（CsA）者，推薦MMF和大劑量地塞米松聯合治療特異性膜增生性腎小球腎炎可能合并腎病綜合征伴腎功能進行性降低者，建議初始治療口服CTX或MMF+隔日或每日低劑量GC，不超過6個月狼瘡性腎炎（LN）Ⅲ型（節段性）和Ⅳ型（彌漫性）初始治療，推薦GC聯合CTX或MMF治療維持治療，推薦環磷酰胺（AZA）1.5-2.5mg/(kg·d)或MMF1-2g/dbid，+口服小劑量GC（相當于≤10mg/d的潑尼松）Ⅴ型（膜性）持續腎性蛋白尿，推薦GC+一種免疫抑制劑（CTX、CNI、MMF、AZA）聯合治療少免疫沉積性局灶節段壞死性腎小球腎炎對AZA過敏或不能耐受者，建議使用MMF維持治療，劑量最高至1g/次bid.KidneyDisease.ImprovingGlobalOutcomes(KDIGO)GlomerulonephritisWorkGroup.KDIGOClinicalPracticeGuidelineforGlomerulonephritis.KidneyInt

Suppl2012;2:139–274.腎三病區推薦嗎替麥考酚酯（MMF）治療多種腎臟疾病兒童激素敏感型腎病綜合征（反復復發）建議使用MMF以減少GC的使用，MMF起始劑量為1.2g/(m2·d)

bid，治療至少12個月激素抵抗型腎病綜合CNIs和GC無效者，建議使用MMF、大劑量GC、或兩者聯合治療特異性膜增生性腎小球腎炎可能合并腎病綜合征伴腎功能進行性降低者，建議初始治療口服CTX或MMF+隔日或每日低GC，不超過6個月.KidneyDisease.ImprovingGlobalOutcomes(KDIGO)GlomerulonephritisWorkGroup.KDIGOClinicalPracticeGuidelineforGlomerulonephritis.KidneyInt

Suppl2012;2:139–274.《腎小球腎炎臨床實踐指南》2012：腎三病區有效緩解多種類型腎病綜合征前瞻性、多中心的臨床觀察，難治性腎病綜合征患者（微小病變型或系膜增生性，n=19），接受MMF和潑尼松聯合治療。起始劑量：MMF1-2g/d+潑尼松20-60mg/d，逐漸減量，治療6個月。.ZhaoM,ChenX,ChenY,etal.ClinicalobservationsofMycophenolate

mofetiltherapyinrefractoryprimarynephroticsyndrome.Nephrology(Carlton)2003;8(3):105-9.腎三病區有效緩解多種類型腎病綜合征前瞻性、隨機、對照、開放性研究，20名膜性腎病的腎病綜合征患者分別接受MMF+潑尼松(n=11)或改良ponticelli

（甲強龍/苯丁酸氮芥n=9）方案治療，治療6個月，隨訪15個月。ChanTM,LinAW,TangSC,etal.ProspectivecontrolledstudyonMycophenolate

mofetilandprednisoloneinthetreatmentofmembranousnephropathywithnephroticsyndrome.Nephrology(Carlton)2007;12(6):576-81.腎三病區顯著降低IgA腎病的持續性蛋白尿前瞻性、隨機、對照研究，40名IgA腎病持續性蛋白尿（>1g/24h）接受RAS系統阻滯劑的患者，隨機分為兩組，分別接受常規治療或在常規治療基礎上加用MMF治療24周，隨訪72周。TangS,LeungJC,ChanLY,etal.Mycophenolate

mofetilalleviatespersistentproteinuriainIgAnephropathy.KidneyInt2005;68(2):802-12.腎三病區更高的LN緩解率一項為期24周開放標簽的非劣性研究，

比較口服MMF（起始劑量1g/d，增至3g/d,n=71）與靜滴CTX（0.5g/m2增至1g/m2,n=69）誘導治療活性LN的療效。P=0.01.GelberAC,Christopher-StineL,FineDM.SequentialTherapiesforProliferativeLupusNephritis.NEnglJMed.2004;350(10):971-980.腎三病區小結臨床療效得到國內外權威指南推薦高特異性移植淋巴細胞增殖，系統不良反應少尤其針對重度、難治、復發病例及糖皮質激素或環磷酰胺不能耐受或無效的患者可作為首選方案腎三病區目前國內處關于此藥的生產情況從2003年截止到2011年5月，國家藥監局共對嗎替麥考酚酯劑型批文46條，其中分散片批文15條，普通片劑3條，膠囊劑9條，注射劑8條，干混懸液1條。涉及27家生產企業（詳見表一），其中中美華東的劑型最全，分別有分散片、膠囊劑、普通片劑等三種劑型，在醫院實行一品雙規的情況下，劑型越多越有優勢；另外上海羅氏、湖南華納大藥房、華北制藥、浙江海正、浙江尖峰、國藥川抗等6家企業分別有兩種劑型，雙鷺藥業等20家企業有一種劑型。

腎三病區上海羅氏嗎替麥考酚酯（商品名：驍悉）于2003年在中國上市，也是第一家在中國上市嗎替麥考酚酯的廠家，此后一直牢牢占據嗎替麥考酚酯市場的領先地位。2005年國內中美華東首仿成功，以外企三分之二的價格逐步侵蝕上海羅氏市場。隨著越來越多的廠家進入，市場競爭加劇。價格從369到800多元不等，早期生國產高仿的療效參此不齊，明顯不如進口的或不如上海羅氏的好。近年來生產工藝的不斷提升，治療效果也水漲船高。腎三病區KBNMMF分散片三批產品（080932、080934和080936）與原研參照品在不同pH值溶出介質中的溶出度比較，其f2值大于50，可認為KBN產MMF分散片與原研藥的體外溶出行為相似。KBN嗎替麥考酚酯：溶出行為與原研參照品相似PH4.5溶出介質PH6.8溶出介質Dateonfile.杜小莉,李大魁