1.2合理藥物設計和虛擬篩選主講人黃霄重點：合理藥物設計思路；分子對接。難點：分子對接的合理藥物設計思路。一.合理藥物設計（rationaldrugdesign)（一）概述

定義：以分子病理學為基礎，根據靶點的三維空間構型，并參考內源活性分子和外源活性分子的化學結構特征設計出針對疾病的藥物。優點：設計目的明確，設計出的分子更具合理性，減少所篩選的化合物數量，縮短研究開發周期。特點：起點是分子內靶標；注重受體與配基的形狀互補性、性質互補性、協調運動和溶劑效應。依據:受體結構已知，受體一級序列已知；受體結構尚未闡明,知道一些配基的結構知識。類型：基于結構的藥物設計；基于機理的藥物設計。（二）實例例1：核苷酸尿嘧啶（核酸合成）→5-氟核苷酸尿嘧啶（代謝拮抗劑）→抗腫瘤藥例2：第一個被批準的HIV-1蛋白酶藥物：Saquinavir（沙奎那韋）HIV-1PR切斷Tyr-Pro、Phe-Pro的酰胺鍵哺乳類動物多肽內切酶設計底物模擬物抑制劑所需的最短長度抑制劑中心帶羥基的碳原子傾向于R構型Saquinavir

Ki=0.12nM1995年被FDA批準上市HIV-1PR切斷Tyr-Pro、Phe-Pro的酰胺鍵HIV-1PR切斷Tyr-Pro、Phe-Pro的酰胺鍵HIV-1PR切斷Tyr-Pro、Phe-Pro的酰胺鍵HIV-1PR哺乳類動物多肽內切酶切斷Tyr-Pro、Phe-Pro的酰胺鍵HIV-1PR哺乳類動物多肽內切酶切斷Tyr-Pro、Phe-Pro的酰胺鍵HIV-1PR設計底物模擬物哺乳類動物多肽內切酶切斷Tyr-Pro、Phe-Pro的酰胺鍵HIV-1PR設計底物模擬物哺乳類動物多肽內切酶切斷Tyr-Pro、Phe-Pro的酰胺鍵HIV-1PR抑制劑所需的最短長度設計底物模擬物哺乳類動物多肽內切酶切斷Tyr-Pro、Phe-Pro的酰胺鍵HIV-1PR抑制劑所需的最短長度設計底物模擬物哺乳類動物多肽內切酶切斷Tyr-Pro、Phe-Pro的酰胺鍵HIV-1PR哺乳類動物多肽內切酶HIV-1PR哺乳類動物多肽內切酶HIV-1PR哺乳類動物多肽內切酶HIV-1PR哺乳類動物多肽內切酶抑制劑中心帶羥基的碳原子傾向于R構型抑制劑所需的最短長度HIV-1PR哺乳類動物多肽內切酶HIV-1PR例3：伊馬替尼（Imatinib):粒細胞染色體換位→產生融合蛋白激酶→持續激活→慢性粒細胞白血病。伊馬替尼是融合激酶的小分子抑制劑。伊馬替尼絡氨酸激酶絡氨酸激酶二.虛擬篩選（virtualscreening)（一）定義：基于藥物設計理論，借助計算機技術和專業應用軟件，從大量化合物中挑選出一些有苗頭的化合物，進行實驗活性評價的一種方法，其目的是從幾十乃至上百萬個分子中篩選出新的先導化合物。（二）虛擬篩選流程（三）虛擬篩選方式一：分子對接1.原理：分子對接是基于兩個或多個分子之間通過幾何匹配和能量匹配相互識別的過程，相互接近和定向后契合，形成穩定復合物。

FisherE提出的“鎖和鑰匙模型”。即受體與配體的相互識別首要條件是空間結構的匹配

配體受體復合物受體－配體的鎖和鑰匙模型

2.優點：對接由于從整體上考慮配體與受體的結合效果，所以能較好地避免其他方法中容易出現的局部作用較好，整體結合欠佳的情況。Ohboy!Whataperfectmatch

大量化合物（例如幾十至上百萬個化合物）的三維結構數據庫；庫中的分子逐一與靶標分子進行“對接（docking），尋找最佳構象，計算其相互作用力及結合能。找出與靶標分子結合的最佳分子（前50名或前100名）

3.對接過程對接問題：受體的結構已知，設計可置于受體的連接腔里，形成低內能受體-藥物復合物的小分子藥物。對接問題的限制：迄今為止，采用X-射線衍射結晶法或核磁共振技術詳盡研究過的受體數量較少，大部分受體的三維結構不清楚。分子碎片分子對接活性部位外周結合部位鏈接

-13.4

-19.0

-20.9

0.0新化合物乙酰膽堿酯酶

4.實例例1：乙酰膽堿酯酶抑制劑的設計虛擬化學庫例2多佐胺（商品名Trusopt）是一種碳酸酐酶抑制劑。它是一種抗青光眼外用眼藥水。由默克公司研制的這種藥物，1995年引入市場。數據庫十萬多個分子

5904個分子初篩與已知抑制劑相似性篩選100個候選化合物FlexX對接篩選13個化合物生物活性測試7個化合物5.課堂思考題日本山形大學和國立癌癥研究中心的聯合研究小組注意到，一種被稱為JNK的蛋白激酶對于維持“癌干細胞”的存活必不可少。以此為思路以分子對接的虛擬篩選方式設計新藥。靶點研究結構確定活性部位靶點與藥物復合物的三維結構模型計算機圖形學及理論計算蛋白數據庫同源蛋白預測計算機模擬法新化合物活性測定先導化合物確定活性部位參考文獻[1]畢開順.藥學導論[M].第3版.北京：人民衛生出版社，2011.[2]鄧世明，劉強新藥研究思路與方法[M].北京：人民衛生出版社，