類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎

rheumatoidarthritis第一臨床學(xué)院內(nèi)科學(xué)教研室郭明好RA2/5/2023向遇難的同胞默哀2/5/2023一般情況風(fēng)濕病、結(jié)締組織病、自身免疫病對稱性小關(guān)節(jié)，慢性滑膜炎我國患病率0.32%~0.36%美日分別為3.0%和0.3%我國平均發(fā)病年齡為

36.5±12.3歲男女1比32/5/2023【病因】遺傳因素近親發(fā)病率為正常人群的2～10倍我國HLA-DR4的顯現(xiàn)頻率，達(dá)46.7%RA是一個(gè)多基因疾病感染因素某些細(xì)菌可能通過非直接的途徑參與其他因素

內(nèi)分泌？營養(yǎng)不良？寒冷和潮濕可為誘發(fā)因素2/5/2023類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的發(fā)病機(jī)理2/5/2023類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的發(fā)病機(jī)理三分子學(xué)說2/5/2023滑膜炎期

肉芽腫期

纖維化期【病理】2/5/2023臨床表現(xiàn)關(guān)節(jié)表現(xiàn)關(guān)節(jié)表現(xiàn)外2/5/2023關(guān)節(jié)表現(xiàn)近端指間關(guān)節(jié)掌指關(guān)節(jié)腕肘肩踝髖關(guān)節(jié)晨僵多>15分鐘疼痛痛、壓痛關(guān)節(jié)腫脹梭形腫脹，“面團(tuán)”感2/5/2023梭形腫脹2/5/2023PradoMuseum,Madrid2/5/2023關(guān)節(jié)表現(xiàn)活動受限摩擦音

關(guān)節(jié)畸形

天鵝頸畸形尺側(cè)偏斜畸形鈕扣花畸形2/5/2023尺側(cè)偏斜畸形天鵝頸畸形2/5/2023鈕扣花畸形其他畸形2/5/20232/5/2023進(jìn)行性加重的關(guān)節(jié)破壞:一位60歲女性RA患者右PIP37年內(nèi)的變化3/198911/19903/199211/19931/19956/19962/5/2023同一患者右腕關(guān)節(jié)的變化3/198911/19903/199211/19931/19956/19962/5/2023關(guān)節(jié)外表現(xiàn)類風(fēng)濕結(jié)節(jié)

(RheumatoidNodule)

10%～20%較特異關(guān)節(jié)隆突和受壓部位提示活動，且常有全身并發(fā)癥2/5/2023RheumatoidNodule2/5/2023關(guān)節(jié)外表現(xiàn)類風(fēng)濕性血管炎

關(guān)節(jié)外損害的基礎(chǔ)甲床指端瘀點(diǎn)鞏膜炎、虹膜睫狀體炎指趾壞疽多有嚴(yán)重的關(guān)節(jié)外表現(xiàn)2/5/2023血管炎2/5/2023關(guān)節(jié)外表現(xiàn)胸膜和肺損害可出現(xiàn)間質(zhì)性肺炎，也可出現(xiàn)肺內(nèi)類風(fēng)濕結(jié)節(jié)，空洞RheumatoidNodulesintheLung2/5/2023關(guān)節(jié)外表現(xiàn)心包炎

30%少量心包積液，多不引起癥狀2/5/2023關(guān)節(jié)外表現(xiàn)腎臟損害

很少見

注意抗風(fēng)濕藥物的腎臟損害和長期RA并發(fā)的淀粉樣變2/5/2023關(guān)節(jié)外表現(xiàn)貧血干燥綜合征

30%～40%，以中年婦女多見2/5/2023相關(guān)檢查常規(guī)檢查

血常規(guī)輕度貧血，血小板增高血沉增快無特異性C反應(yīng)蛋白(CRP)也無特異性，判斷病情和療效估計(jì)有意義

2/5/2023相關(guān)檢查類風(fēng)濕因子(rheumatoidfactor,RF）

主要檢測IgM-RF約70%陽性，兒童只有30%應(yīng)檢測其滴度特異性約70%健康成年人也有1%~5%的人陽性，老年人陽性率更高，其他結(jié)締組織病也可陽性，但滴度較低2/5/2023RF的診斷特異性

高滴度

2次或多次陽性多種方法檢測均陽性除IgM-RF外，還有IgG-RF和IgA-RF特異性隨下面的因素增多而增強(qiáng)2/5/2023相關(guān)檢查抗角蛋白抗體譜抗環(huán)狀瓜氨酸多肽（ＣＣＰ）抗體抗角蛋白抗體（AKA）抗核周因子（APF）很高的特異性，達(dá)90%以上敏感性不如RF對RF陰性或不典型及早期患者的診斷和預(yù)后判斷均有重要意義2/5/2023相關(guān)檢查免疫球蛋白和補(bǔ)體

50%～60%升高主要是IgG和IgM補(bǔ)體C3在RA活動期可明顯升高血管炎明顯者，補(bǔ)體可降低2/5/2023診斷及標(biāo)準(zhǔn)（美國）①晨僵至少1h（≥6周）②三個(gè)或三個(gè)以上關(guān)節(jié)腫（≥6周）③腕、掌指關(guān)節(jié)或近端指間關(guān)節(jié)腫≥6周④對稱性關(guān)節(jié)腫（≥6周）⑤皮下結(jié)節(jié)⑥手X線片改變⑦RF陽性（滴度>1:32）

注：有上述七項(xiàng)中的四項(xiàng)即可診斷RA敏感性為91%，特異性為88%

2/5/2023標(biāo)準(zhǔn)的不足之處著眼于較晚期病變（侵蝕，結(jié)節(jié)）可能漏掉早期、活動性病變著眼于典型病變（多關(guān)節(jié)炎）忽略了早期、少關(guān)節(jié)炎著眼于活動性病變（多關(guān)節(jié)腫，晨僵）可能漏掉不太活動的、大關(guān)節(jié)為主的病變本是為研究目的設(shè)定的一個(gè)分類界線用于診斷先天不足ACR的標(biāo)準(zhǔn)并非太差因?yàn)槟壳拔覀冞€沒有更好的標(biāo)準(zhǔn)2/5/2023我們也知道標(biāo)準(zhǔn)不好呀2/5/2023RA早期診斷的困難性就診延遲（癥狀不重或工作繁忙或經(jīng)濟(jì)條件）：延遲中位數(shù)18周診斷延遲（醫(yī)師經(jīng)驗(yàn)、水平）：延遲時(shí)間中位數(shù)為8周缺乏足夠敏感和特異的檢查手段（RF、X線）如能在放射學(xué)侵蝕前有敏感指標(biāo)識別出RA，則大大減少致殘2/5/2023鑒別診斷強(qiáng)直性脊柱炎

青壯年男性,起病早以脊柱僵硬、受限為主非對稱下肢大關(guān)節(jié)炎骶髂關(guān)節(jié)幾乎全部受累X線：100%骶髂關(guān)節(jié)受累家族史，90%以上HLA-B27陽性RF陰性2/5/2023鑒別診斷風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎青少年，大關(guān)節(jié),

游走性，無畸形發(fā)熱、心臟炎、環(huán)形紅斑和皮下小結(jié)RF陰性抗“O”滴度增高2/5/2023RA和骨關(guān)節(jié)炎（OA）的鑒別RA

OA

發(fā)病年齡易患因素晨僵受累關(guān)節(jié)體征全身癥狀X-ray化驗(yàn)20-40歲HLA-DR4/DR1＞1小時(shí)小關(guān)節(jié)，對稱性軟組織腫脹明顯皮下結(jié)節(jié)有關(guān)節(jié)面破壞間隙變窄RF（+）老年創(chuàng)傷，肥胖短暫負(fù)重關(guān)節(jié)(膝,髖)軟組織腫脹輕無皮下結(jié)節(jié)無骨贅、軟骨下硬化RF(—)2/5/20232/5/2023治療致殘率很高以前認(rèn)為無特效治療方法單方、秘方使效果變得撲朔迷離目前的治療方法達(dá)到的效果是理想的，甚至認(rèn)為象控制糖尿病一樣可控制RA2/5/2023治療一般治療

營養(yǎng)，溫暖,避免潮濕急性期休息,緩解期鍛煉藥物治療非甾體類抗炎藥（NSAIDs）改變病情藥（DMARDs）糖皮質(zhì)激素生物制劑及其他治療中藥2/5/2023緩解癥狀改善功能不能阻止關(guān)節(jié)破壞進(jìn)展NSAIDsnonsteroidalanti-inflammatorydrugs2/5/2023三十余年的DMARDs

的應(yīng)用，不僅緩解了個(gè)體的關(guān)節(jié)炎癥狀，還對遠(yuǎn)期的關(guān)節(jié)功能以及存活率產(chǎn)生了影響現(xiàn)在已經(jīng)沒有風(fēng)濕病學(xué)專科醫(yī)生使用DMARDs時(shí)還在猶豫、觀望，因?yàn)榈侥壳盀橹梗@類藥物為控制RA、改變其預(yù)后的希望所在病情改變藥(DMARDs)2/5/2023改變RA病程Breedveld,FCetal.AnnRheumDis2004;63:627-6332/5/2023治療——DMARDs甲氨碟呤（MTX）長期以來首選療效卓著，副作用少，良好的療效/風(fēng)險(xiǎn)比值每周劑量為7.5mg～20mg，口服或肌注，3個(gè)月后隔周一次，療程至少6個(gè)月反應(yīng)好者，可減至最小有效量維持，約60%～70%的病人可獲得明顯療效diseasemodifyingantirheumaticdrugs2/5/2023來氟米特（leflunomide）作用機(jī)制抑制嘧啶的從頭合成途徑抑制酪酸激酶的活性—抑制NF-B激活是新型、安全、低毒的免疫抑制劑新型：就作用機(jī)制來講安全：40余萬人大規(guī)模臨床應(yīng)用低毒：與其它免疫抑制劑相比治療——DMARDs2/5/2023來氟米特（leflunomide）——愛若華

方法前三天：負(fù)荷療法，50mg,qd維持劑量：20mg,qd療程：3-6個(gè)月或更長起效時(shí)間：一般3~6周，個(gè)別12周療效優(yōu)于MTX和SASP，顯著優(yōu)于安慰劑治療——DMARDs2/5/2023療效至少可與甲氨蝶呤媲美對甲氨蝶呤治療不敏感的患者可能也有效可能具有更好的肺安全性（可更多的用于老年患者？）性腺損害較輕，年輕人適宜20mg/d，3-6月可減量來氟米特（leflunomide）治療——DMARDs2/5/2023柳氮磺胺吡啶（SASP）每日2g,分兩次服用，由小劑量開始有效，便宜，可長期服用，副作用少依從性差金制劑

曾經(jīng)作為治療RA的主要有效藥物，已基本停用青霉胺目前地位同金制劑沙利度胺（Thalidomide)反應(yīng)停有一定療效,長期大樣本雙盲對照研究有待進(jìn)行治療——DMARDs2/5/2023糖皮質(zhì)激素癥狀迅速緩解不能明顯改善預(yù)后能改善預(yù)后

DMARD？？？2/5/2023RA中激素的使用最可靠、最有效、最迅速的藥物緩解疼痛和晨僵優(yōu)于NSAIDs

早期RA（病程＜2年）使用小劑量激素（強(qiáng)的松7.5mg/日）可有效的控制炎癥和避免關(guān)節(jié)破壞，可延緩滑膜破壞，可替代NSAID，作為“橋治療”

DMARD！！！2/5/2023糖皮質(zhì)激素適應(yīng)癥：有關(guān)節(jié)外表現(xiàn)者癥狀不能為NSAIDs所控制者DMARDs

尚未起效者有血管炎表現(xiàn)或難治性RA，可用強(qiáng)的松30~40mg/d，癥狀控制后逐漸減至10mg維持，隔日服藥效差不推薦激素治療RA是經(jīng)驗(yàn)，更是藝術(shù)2/5/2023大劑量激素并聯(lián)合DMARDs作為“bridgetherapy”可更有效控制病情試驗(yàn)組：

SASP2.0/d，MTX7.5mg/W，Pred60mg/d，第2周起漸減至7.5mg/d維持對照組：

單用SASP結(jié)果：

試驗(yàn)組病情活動度立刻改善，為對照組2倍激素沖擊治療（甲強(qiáng)龍1g/d）尚有待驗(yàn)證2/5/2023infliximab,抗TNF-α抗體可結(jié)合可溶性及細(xì)胞膜上的TNF-，阻斷TNF-介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)單獨(dú)使用或與MTX聯(lián)用，均顯示卓越的療效etanercept,可溶性TNF-α抗體受體融合蛋白費(fèi)用為$12,000/年目前最有希望和療效最為肯定的生物制劑其他治療--TNF抑制劑2/5/2023TNFα抑制劑治療RA的先驅(qū)—R.N.Maini爵士和M.Feldmann教授2003年榮獲享有“美國醫(yī)學(xué)諾貝爾獎”之譽(yù)的AlbertLasker臨床醫(yī)學(xué)研究獎全世界已有逾100萬患者接受TNFα抑制劑治療

MarcFeldmannRavinderN.Maini2/5/2023基因治療治療基因患者內(nèi)源性地合成基因產(chǎn)物挑戰(zhàn)：

是缺乏理想的導(dǎo)入系統(tǒng)不能使治療基因長期、高效、按需表達(dá)

隨著RA發(fā)病機(jī)制研究的深入和分子生物學(xué)技術(shù)的不斷進(jìn)步，將能攻破這一難題2/5/2023心理治療和藥物干預(yù)關(guān)節(jié)疼痛、害怕致殘或已面對殘疾、生活不能自理、經(jīng)濟(jì)損失、工作能力下降，家庭、朋友、夫妻關(guān)系改變，社交娛樂活動停止等諸多因素相互作用和影響不可避免的給RA患者帶來精神壓力，造成抑郁渴望治療又擔(dān)心藥物不良反應(yīng)或?qū)λ幬镄Ч判牟蛔悖狈σ缽男赃x擇治療方案、療效評定和預(yù)后判斷等須關(guān)注患者的心理和情緒2/5/2023

這是一個(gè)最好的時(shí)代，這是一個(gè)最壞的時(shí)代

這是智慧的年頭，這是愚昧的年頭這是信仰的時(shí)期，這是懷疑的時(shí)期這是光明的季節(jié)，這是黑暗的季節(jié)這是希望之春，這是失望之冬

狄更斯:《雙城記》2/5/2023這是一個(gè)最好的時(shí)代我們有眾多的治療手段，無論是藥物還是手術(shù)等多數(shù)醫(yī)生已經(jīng)意識到早期應(yīng)用DMARD類藥物干預(yù)減慢病情進(jìn)展的重要性并付諸實(shí)踐治療RA有17種DMARDs，2到4種任意組合可得到上千種方案新的、更有效的藥物及治療手段不斷涌現(xiàn)……2/5/2023這是一個(gè)最壞的時(shí)代RA是一個(gè)異質(zhì)性疾病.對于臨床表現(xiàn)的多樣性所蘊(yùn)含的不同疾病類型及其預(yù)后,我們還不能做出準(zhǔn)確評估及預(yù)測.我們還不能確切知道在各種DMARD組合中，哪一種方案最適合特定的患者新藥物的長期療效及安全性？……2/5/2023預(yù)后少數(shù)自行緩解少數(shù)一兩年關(guān)節(jié)破壞多數(shù)為發(fā)作與緩解相交替，逐漸加重關(guān)鍵在于對早期而合理的治療強(qiáng)調(diào)對有關(guān)節(jié)外表現(xiàn)，RF滴度高，骨破壞早者盡早應(yīng)用聯(lián)合治療方案系統(tǒng)性血管炎、感染、淀粉樣變是與本病有關(guān)的幾種死亡原因2/5/2023思考題1、類風(fēng)濕治療應(yīng)盡早采取聯(lián)合化療，為什么？2、改善預(yù)后下面