疾病的病因與危險因素的研究與評價

河北醫科大學公共衛生學院

楊潔2/5/20231主要內容病因的概念疾病發生的基本條件病因研究方法病因推斷的方法應用流行病學方法綜合判斷病因2/5/20232第一節病因的概念鬼神、上帝、天意人金木水火土氣人活的傳染物人迷信階段樸素唯物主義生物學病因的萌芽郭霍法則傳染病病因學說病因概念的發展現代病因觀多因子復合病因學說2/5/20233郭霍病因學說該種微生物只能發現于該種疾病的病人體內，而不能發現于其他疾病的病人或健康人體內。該病原體能從患者體內獲得純培養。純培養的微生物接種易感動物能引起該種疾病。從被感染的動物體內又能分離出該病原體。2/5/20234Lilienfeld陳述：那些能使人群發病概率升高的因素，就可認為是病因，其中某個或多個因素不存在時，人群疾病頻率就會下降

LilienfeldAM.（1920-1984）約翰.霍普金斯大學流行病學教授現代病因概念2/5/20235

新類型生態學模型疾病因素模型病因網絡模型病因模型2/5/20236宿主環境動因生物環境社會環境遺傳內核宿主理化環境

圖6流行病學三角圖7輪狀模型生態學模型2/5/20237社會經濟因素生物學因素環境因素心理、行為因素衛生保健因素醫學生物學因素（機制）疾病疾病因素模型疾病因素模型外圍的遠因致病機制的近因2/5/20238

按生態學模型或疾病因素模型提供的框架尋找多方面的病因，這些病因相互存在聯系，串起來構成一條病因鏈，多個病因鏈交錯聯接起來就形成一張病因網病因網絡模型2/5/20239疾病發生的類型

（因果聯系方式）因無果白喉與白喉桿菌1.單因單果：無因自然無果，有果必然有因，但有因未必全有果。果2/5/2023102.單因多果因果1果2果3吸煙肺癌冠心病慢支3.多因單果因2因3因1果缺乏運動肥胖高血脂高血壓冠心病2/5/2023114.多因多果高脂膳食、缺乏體力活動、吸煙、飲酒

高血壓、冠心病、大腸癌5.因因協同引起一果因1＋因2果吸煙＋接觸石棉肺癌2/5/202312第二節疾病發生的基本條件三要素病因宿主環境2/5/202313致病因子生物性致病因子微生物——細菌、病毒、真菌、立克次體、支原體、螺旋體、放線菌有害的動植物物理性致病因子聲、光、電、輻射等物理因子超過正常的數量或強度時均引起疾病。2/5/202314致病因子化學性致病因子化學品、工業三廢、農藥、某些食品添加劑環境中的微量元素過多或不足食物中的某些正常成分過量或不足2/5/202315宿主遺傳因素免疫狀況年齡與性別種族人的性格、氣質和精神心理狀態人的行為因素2/5/202316不良的行為表現形式不良的嗜好；吸煙、酗酒不良的飲食習慣：高鹽飲食、喜燙食和硬食、進餐速度快、飲食不規律、偏食、暴飲暴食、少食蔬菜和水果不良的文體活動習慣：缺乏鍛煉或在污染的環境下鍛煉、賭博、長時間看電視或玩電子游戲不健康的性行為而引起的性病和艾滋病傳播2/5/202317不良的行為表現形式營養結構不合理不良的醫療習慣：濫用藥物（鎮痛藥、抗生素、激素等）、不及時求醫、不懂自我保健、有病亂投醫、不良的衛生習慣等不良的心理因素；生悶氣、恐懼、焦慮、孤獨、壓抑、緊張、絕望、消極、與周圍的人不和睦等。不遵守法律和交通法規。2/5/202318環境自然環境（日照、氣候、海拔高度、地理因素）社會環境2/5/202319

(一)描述疾病分布(二)提出假說(三)初步檢驗假說(四)證實假說

第三節致病因素的研究方法2/5/202320(一)描述疾病分布

描述疾病分布是流行病學工作的基礎，也是病因探索的先導。一般來說，疾病分布高水平的地區和人群，也應當是可疑危險因素（病因）分布高水平的地區和人群，即疾病分布與可疑危險因素分布的一致性。所以，通過描述疾病的分布，可以為病因研究提供重要線索。提供病因線索的方法還有特殊病例報告、病例系列研究等。2/5/202321

(二)提出假說

形成假設時常用的幾個規則，稱為Mill準則。1.求同法(methodofagreement)2.求異法(methodofdifference)3.共變法(methodofconcomitantvariation)4.類比法(methodofanalogy)5.排除法(methodofexclusion)

2/5/202322求異法

methodofdifference如果兩個地區的疾病發生頻率有明顯的高低差別，而兩地的環境條件又有明顯差別，從這些環境的差別中尋求兩地疾病發生頻率差異的原因。如：地方性甲狀腺腫2/5/202323求同法

methodofagreement如所研究的疾病在不同的環境中都有某種因素存在，而其他疾病則沒有這種因素，通過歸納，可以提出該因素的暴露是所研究疾病的病因假說。如：飲水硬度與心血管病的關系2/5/202324共變法

methodofconcomitantvariation如某種因素的出現和消長動態與某種疾病的出現和消長動態一致，可以提出該因素與該病有聯系的假說。如：肺癌與煙草銷售量的關系2/5/202325類推法

methodofanalogy如所研究的疾病的分布與原因十分清楚的其他疾病的分布特點相似，經過演繹推理，提出兩種疾病的原因可能相同的假說。如：棉籽油與低血鉀軟癱2/5/202326排除法

methodofexclusion在流行病學調查中，有時還常用排除法，以進行邏輯推理，幫助形成假設。常用于疾病的臨床診斷和暴發流行原因的調查分析。如：食物中毒2/5/202327(三)初步檢驗假說

一旦建立病因假說，就要對這些假說進行驗證。常用的方法有病例對照研究、隊列研究等。

2/5/202328(四)證實假說

通過病例對照研究和隊列研究等對病因假說初步驗證之后，一般需要進行流行病學實驗或干預研究來證實病因假說。實驗研究或干預研究都是人為控制某種因素（干預因素或處理因素）的情況下，比較試驗組(干預組)與對照組(非干預組)的發病或死亡水平的差異，從而證實病因假設的真實性。2/5/202329病因研究步驟分析性研究描述性研究實驗性研究驗證病因假設提出病因線索形成病因假設證實病因假設隊列研究流行病學實驗病例對照研究橫斷面研究縱向研究疾病監測生態學研究2/5/202330第四節如何進行病因推斷排除虛假聯系和間接聯系判斷因果聯系2/5/202331一統計學關聯（association）狹義分類資料的相關廣義等同于相關，即是有關聯二因果關聯有時間先后的相關關系統計關聯到因果關聯2/5/202332統計關聯到因果關聯（2）E與D有統計關聯否有偏倚否有時間先后否圖9因果關系判斷進程提出假設排除偶然排除虛假前因后果2/5/202333

關聯的分類關聯偶然關聯有統計學意義關聯非因果關聯（選擇、測量或混雜偏倚）因果關聯（有時間先后）間接因果關聯（間接病因）直接因果關聯（直接病因）圖10關聯分類總結統計關聯到因果關聯（3）2/5/202334病因的判定標準

一發展

1.Henle-Koch原理（1882）

Henle（1809-1885）Koch(1852-1885）FriedrichGustavJacobHenle，猶太人，德國解剖學家和病理學者，首先提出感染的寄生病原論RobertKoch，德國19世紀著名細菌學家1905年獲得醫學諾貝爾獎，Henle的學生,證實了Henle微生物學上的假設2/5/202335

(1)

疾病患者中總是能檢出該病原體(2)其他疾病的患者中不能檢出該病原體(3)疾病患者中分離該病原體，傳代培養物能引起實驗動物患相同疾病(4)能從患該病動物中分離到相同病原體Koch病因標準2/5/202336

2.美國“吸煙與健康報告”委員會提出標準（1964）(1)關聯的時間順序(2)關聯的強度(3)關聯的特異性(4)關聯的一致性或可重復性(5)關聯的連貫性或合理性2/5/2023373.8條標準（流行病學，第4版）關聯的時間順序關聯的強度劑量-反應關系暴露與疾病分布的一致性關聯的合理性關聯的可重復性終止效應關聯的“特異性”2/5/202338二常用的因果推斷標準關聯的時間順序關聯的強度關聯的可重復性關聯的合理性劑量-反應關系暴露與疾病分布的一致性研究的因果論證強度2/5/202339（一）關聯的時間順序(timesequenceofassociation)

懷疑病因X→疾病Y，則X必須發生于Y之前實驗和隊列研究＞病例對照和生態學研究＞橫斷面研究慢性病需注意X與Y的時間間隔2/5/202340∵石棉暴露肺癌∴石棉暴露3年后發生肺癌非石棉引起15-20年例如

（二）關聯的強度(strengthofassociation)關聯的強度越大，因果的可能性就越大吸煙與肺癌的關聯遠遠大于吸煙和冠心病的關聯2/5/202342（三）劑量-反應關系(dose-responserelationship)針對等級或連續性變量資料有等級絕對效應、等級相對效應、等級相關系數和積差相關系數等要注意有些生物學效應表現為全或無2/5/202343（四）暴露與疾病分布的一致性

（coherenceofdistributionbetweenexposureanddisease)如果某因素是某病的病因，則該因素應能解釋該病的所有人群現象，即所有三間分布的特點。對例外要謹慎考慮2/5/202344（五）關聯的可重復性

關聯可以在不同的人群、不同的地區和不同的時間重復觀察到特點觀察性研究＞實驗性研究可重復性使因果關聯的可能性增加少數或個別研究的不同不能簡單反駁因果假設2/5/202345

（六）關聯的特異性某因素指能引起某種特定的疾病，某種疾病必須有某種因素的暴露才會出現。2/5/202346（七）實驗證據一般觀察性研究的結果，如果能得到實驗的證據，它的可靠性將大大增強。2/5/202347（八）生物學的合理性暴露于疾病之間的因果聯系可以用現代的生物醫學知識加以解釋。2/5/202348研究設計類型與因果論證強度

2/5/202349

三、病因推斷標準應用舉例

幽門螺桿菌感染與十二指腸潰瘍2/5/202350

1、時間順序的證據

∵

324例幽門螺桿菌感染者，10年中有11％發生十二指腸潰瘍133例非感染者0.8％發生十二指腸潰瘍

∴

感染在前，發病在后2/5/2023512、關聯強度的證據

90％～100％的十二指腸患者存在幽門螺桿菌感染，OR>10感染者11％在10年中發生該病，RR>10

3、可重復性證據

許多研究者得到相同結果2/5/2023524、合理性證據

幽門螺桿菌結合部位在胃竇細胞，可隨著胃竇細胞進入十二指腸，引起炎癥5、實驗研究（高論證強度）的證據

清除幽門螺桿菌可使十二指腸潰瘍愈合，其效果等同于組胺受體拮抗劑2/5/202353∴可以判定幽門螺桿菌感染與十二指腸潰瘍有因果關聯2/5/202354第五節應用流行病學方法綜合判斷病因病因推斷原則——Evance提出用于：傳染病和非傳染病2/5/202355接觸病因組的患病率顯著高于未接觸次病因的對照組。當其他危險因素相同時，患病組接觸假設病因的頻率比未患病組的頻率要高得多前瞻性隊列研究表明，病因接觸者的發病率顯著地比未接觸者高。在時間上，疾病的發生應在接觸假設病因之后。