Nesina內部培訓資料醫學部

曹明君內容DPP-4抑制劑簡介藥代動力學及藥效學藥物作用機制臨床療效藥物安全性臨床試驗結果2阿格列汀家族概述阿格列汀是一種高效、選擇性、口服二肽基肽酶4(DPP-4)抑制劑，研發的目的是治療T2DM。

阿格列汀的療效和安全性與其他DPP-4抑制劑相似。不增加低血糖風險，不影響體重。

阿格列汀在美國同時獲批了兩個固定劑量復方制劑（FDC），即Alo+Met和Alo+Pio。

阿格列汀/吡格列酮將成為全球首個上市的FDC，藥物中含有DPP-4抑制劑和噻唑烷二酮（TZD）。已在多個患者群中進行了阿格列汀的臨床研究，包括老年人、腎功能損害的患者。在高風險CV患者中正在進行的心血管結果研究——EXAMINE3注冊里程碑里程碑日期Alo、Alo/Pio在日本上市上市時間2010年6月重新提交美國NDA(包括EXAMINE的III期CV試驗中期結果)FDA批準時間2013年1月提交中國NDACFDA批準時間2013年7月16日完成EMA提交Alo、Alo/Pio、Alo/Met預計上市2013年9月4內容DPP-4抑制劑簡介藥代動力學及藥效學藥物作用機制臨床療效藥物安全性臨床試驗結果56阿格列汀設計依據?阿格列汀設計中的考慮■采用一系列方法準確反應出了DPP-4酶的3維結構■阿格列汀的設計目的在于，使其能夠精準嵌入到DPP-4的活性部位?阿格列汀特征■在體內具有DPP-4抑制效果■對DPP-4具有高度選擇性，不抑制同家族（絲氨酸蛋白酶家族）中的DPP-8和DPP-9■半衰期長■與細胞色素P450無相互作用■良好的安全性特性

DPP=二肽基肽酶AdaptedfromFengetalJMedChem.2007;50;2297-2300LeeB,etal.EurJPharmacol.2008;589:306-3147CovingtonClinTher.

2008;30:499-512吸收Tmax:~1小時當與食物一起給藥時，體內暴露沒有變化分布平均Vd/:3.55l/kg(>總體液量，說明廣泛分布在組織中）與蛋白結合率不高：20%

代謝

活性代謝產物很少：活性：M-l(N-脫甲基化)，<1%藥物原型清除：t1/2:12.5-21.1小時~72.8%藥物原型通過尿液排泄阿格列汀的藥代動力學8CovingtonP.etal.ClinTher.2008;30:499-512阿格列汀能夠在24小時內達到并且維持≥80%的DPP4抑制作用安慰劑25mg100mg400mg081624324048566472-20020406080100時間(h)血漿DPP-4的抑制(%)阿格列汀的藥效學—對DPP-4的抑制9EliassonBetalDiabetalogia2012;55(4);915-925治療16周后，與安慰劑相比，T2DM患者的餐后活性GLP-1(增加)和胰高糖素(減少)出現統計學上顯著差異*p<0.05**p<0.01***p<0.001與安慰劑比較阿格列汀25mg安慰劑阿格列汀的藥效學—對GLP-1和胰高糖素的作用-101234567802468101214時間（h）GLP-1(pmol/L)*****************-10123456780510152025胰高糖素

ng/L時間（h）**************與其他DPP4抑制劑就藥效動力學特點的比較參數西格列汀維格列汀沙格列汀阿格列汀給藥劑量100mgod50mgbid5mgod25mgod體外DPP4抑制濃度(nmol/L)IC50：19IC50：62IC50：50IC50：24DPP4選擇性選擇性抑制DPP4超過DPP-8/9的倍數＞2600＜100＜100＞14000選擇性抑制DPP4超過FAP的倍數＞5550＞300＞14000＞14000對血漿DPP4活性功效(多劑量給藥)在≥100mgod劑量下經過24小時抑制率≥80%在≥50mgbid劑量下經過24小時抑制率≥80%在≥5mgbid劑量下經過24小時抑制率≥70%在≥25mgod劑量下經過24小時抑制率≥80%對活性GLP-1水平的功效≥100mgod增加2倍50mgbid增加3倍≥2.5mgod增加1.5-3倍≥2.5mg(單一口服劑量)增加2-3倍Drugs2011;71(11):1441-1467.11藥代動力學吸收迅速，基本完全吸收半衰期適中，單次給藥后的半衰期范圍為12-22個小時主要通過腎臟排泄(72.8%)腎功能受損患者的劑量調整對腎功能正常和輕度腎功能損害為25mg對中度腎功能損害為12.5mg對重度腎功能損害和ESRD為6.25mg無臨床顯著的藥物間相互作用，不受進食影響藥效學24小時內對DPP4抑制作用達到≥80%餐后活性GLP-1(增加)和胰高糖素(減少)出現統計學顯著差異與DPP8/9相比，對DPP4具有高度選擇性(>14,000)阿格列汀的藥代動力學和藥效學小結內容DPP-4抑制劑簡介藥代動力學及藥效學藥物作用機制臨床療效藥物安全性臨床試驗結果12腸促胰素的發展簡史

――人類兩種腸促胰素：GLP-1和GIP首次觀察到腸道對胰腺分泌的影響首次提出了腸促胰島素概念證實了腸促胰島素效應GIP被確定為一種人類腸促胰島素證實了腸胰島素在2型糖尿病患者中的作用GLP-1被確定為一種人類腸促胰島素19021932196419731986198719952000發現DPP-4酶降解GLP-1和GIP研發DPP-4抑制劑和腸促胰島素類似物用于治療T2DM/sitagliptin/januvia/hcp/resource_center/science_behind_diabetes/evolution_of_incretin_science.jsp?WT.svl=2#1314GLP-1和GIP的生理調節血糖穩態作用及與T2DM的關系由回腸和結腸的L細胞釋放以葡萄糖依賴的方式刺激β細胞釋放胰島素抑制胃排空減少食物攝入和降低體重以葡萄糖依賴的方式抑制α細胞釋放胰高血糖素臨床前模型證實其有促進β細胞恢復的作用由十二指腸的K細胞釋放以葡萄糖依賴的方式刺激β細胞釋放胰島素輕度抑制胃排空對胃納和體重沒有明顯作用沒有抑制α細胞釋放胰高血糖素的作用臨床前模型證實其有促進β細胞恢復的作用GLP-1

(胰高糖素樣肽-1)GIP

(葡萄糖依賴性促胰島素多肽)MeierJJetal.BestPractResClinEndocrinolMetab.2004;18：587–606。DruckerDJ.DiabetesCare.2003;26：2929–2940.FarillaLetal.Endocrinology.2003;144：5149–5158.T2DM患者，腸促胰島素效應減弱GLP-1水平降低，但其作用未受損GIP水平正常甚至略微升高，但其作用很小15·DJ.ExpertOpinInvestDrugs.2003;12(1):87–100.AhrénB.Curr

DiabRep.2003;3:365–372.阿格列汀的作用機制（MOA）HenquinJ.,Diabetes49:1751–1760,2000GLUT-2KATPCa2+GLP-1受體葡萄糖濃度依賴性降糖囊泡儲存庫囊泡釋放庫細胞外葡萄糖濃度較高時內容DPP-4抑制劑簡介藥代動力學及藥效學藥物作用機制臨床療效藥物安全性臨床試驗結果17185項為期26周的安慰劑對照3期研究，對12.5mg和25mgQD進行評估單藥治療1

在磺脲基礎上加用2

在二甲雙胍基礎上加用3

在TZD基礎上加用，可聯用或不聯用二甲雙胍或磺脲4在胰島素基礎上加用，可聯用或不聯用二甲雙胍5

1.DeFronzoRA,etal.DiabetesCare.2008;31:2315-2317.2.PratleyRE,etal.DiabetesObesMetab.2009;11:167-176.3.NauckMA,etal.IntJClinPract.2009;63:46-55.4.PratleyRE,etal.CurrMedResOpin.2009;25:2361-2371.5.RosenstockJ,etal.DiabetesObesMetab.2009;11:1145-1152.阿格列汀3期臨床研究概述19篩選基線治療+安慰劑基線治療+ALO12.5mg基線治療+ALO25mg安慰劑導入/

穩定階段治療階段R26周4周5項設計相似的研究治療(基線)單藥治療，未用過藥物1飲食和鍛煉在磺脲基礎上加用ALO2格列本脲在二甲雙胍基礎上加用ALO3二甲雙胍在吡格列酮基礎上加用ALO4PIO±二甲雙胍或磺脲在胰島素基礎上加用ALO5胰島素±二甲雙胍1.DeFronzoRA,etal.DiabetesCare.2008;31:2315-2317.2.PratleyRE,etal.DiabetesObesMetab.2009;11:167-176.3.NauckMA,etal.IntJClinPract.2009;63:46-55.4.PratleyRE,etal.CurrMedResOpin.2009;25:2361-2371.5.RosenstockJ,etal.DiabetesObesMetab.2009;11:1145-1152.阿格列汀關鍵3期臨床研究的基本設計201.DeFronzoRA,etal.DiabetesCare.2008;31:2315-2317.2.PratleyRE,etal.DiabetesObesMetab.2009;11:167-176.3.NauckMA,etal.IntJClinPract.2009;63:46-55.4.PratleyRE,etal.CurrMedResOpin.2009;25:2361-2371.5.RosenstockJ,etal.DiabetesObesMetab.2009;11:1145-1152.主要終點HbA1c從基線到第26周的變化次要終點血糖控制情況(FPG、臨床應答率和對高血糖補救治療的需要)低血糖*體重和血脂變化研究中對低血糖的定義是血糖<60mg/dL(3.33mmol/L)伴有癥狀，或者血糖<50mg/dL(2.78mmol/L)HbA1c=糖哈血紅蛋白;FPG=空腹血糖;阿格列汀關鍵3期臨床研究的一般終點關鍵3期臨床研究：治療26周HbA1c相對于基線的變化ALO

單藥治療1

8.0聯合

SU2

8.1聯合

MET3

7.9聯合

PIO4

8.0聯合胰島素5

9.3HbA1c相對于基線的平均變化相似，與年齡、BMI或者種族無關?1.DeFronzoRA,etal.DiabetesCare.2008;31:2315-2317.2.PratleyRE,etal.DiabetesObesMetab.2009;11:167-176.3.NauckMA,etal.IntJClinPract.2009;63:46-55.4.PratleyRE,etal.CurrMedResOpin.2009;25:2361-2371.5.RosenstockJ,etal.DiabetesObesMetab.2009;11:1145-1152.BL*P<0.05vs安慰劑21在胰島素基礎上聯用ALO,患者的HbA1c臨床應答率更高1

HbA1c與基線相比的下降百分數n=130n=131n=129累積HbA1c臨床應答率其它3期研究報告的結果與此一致，包括在SU、MET和PIO基礎上聯用研究2-41.RosenstockJ,etal.DiabetesObesMetab.2009;11:1145-11521.2.PratleyRE,etal.DiabetesObesMetab.2009;11:167-176.3.NauckMA,etal.IntJClinPract.2009;63:46-55.4.PratleyRE,etal.CurrMedResOpin.2009;25:2361-2371.*P<0.05vs安慰劑22阿格列汀組達標（HbA1c7.0%）患者比例更高134±MET或SU2聯用治療1.DeFronzoRA,etal.DiabetesCare.2008;31:2315-2317.2.PratleyRE,etal.DiabetesObesMetab.2009;11:167-176.3.NauckMA,etal.IntJClinPract.2009;63:46-55.4.PratleyRE,etal.CurrMedResOpin.2009;25:2361-2371n=641331311042132079719719999203198*P<0.05vs安慰劑23對照ALO12.5mgALO25mg*7.2平均HbA1c(%)***********ALO聯用MET研究2N=527************平均HbA1c(%)單藥治療研究7.2N=329************時間（周）平均HbA1c(%)08412262016ALO聯用胰島素研究4N=390ALO聯用PIO研究3

N=493平均HbA1c(%)0841226207.0時間（周）************1.DeFronzoRA,etal.DiabetesCare.2008;31:2315-2317.2.NauckMA,etal.IntJClinPract.2009;63:46-55.3.PratleyRE,etal.CurrMedResOpin.2009;25:2361-2371.4.RosenstockJ,etal.DiabetesObesMetab.2009;11:1145-1152.阿格列汀能夠快速改善HbA1c

并在整個研究期間保持這一療效*P

<0.001vs.安慰劑24ALO聯用PIO研究3

N=493平均FPG(mmol/L)0841226201610987時間（周）***????*?****?***P

<0.001vs.安慰劑；?P

<0.01vs.安慰劑；?P

<0.05vs.安慰劑阿格列汀快速改善FPG****************165單藥治療研究108412262016185175155145時間（周）平均FPG(mg/dL)N=329********155平均FPG(mg/dL)時間（周）***ALO聯用MET研究208412262016175165145*****N=527對照ALO12.5mgALO25mg1.DeFronzoRA,etal.DiabetesCare.2008;31:2315-2317.2.NauckMA,etal.IntJClinPract.2009;63:46-55.3.PratleyRE,etal.CurrMedResOpin.2009;25:2361-2371.25降糖療效小結在所有III期研究中，阿格列汀治療26周后均能顯著降低HbA1c?；€HbA1c值越高,療效越明顯。阿格列汀使患者達標（HbA1c≤7.0%）比例顯著增加。HbA1c降低迅速并能持久有效。阿格列汀快速、顯著降低FPG。26內容DPP-4抑制劑簡介藥代動力學及藥效學藥物作用機制臨床療效藥物安全性臨床試驗結果27>5%患者發生的不良事件和阿格列汀組中更常發生的不良事件總結DeFronzoRA,etal.DiabetesCare.2008;31:2315-2317.2.PratleyRE,etal.DiabetesObesMetab.2009;11:167-176.

3.PratleyRE,etal.CurrMedResOpin.2009;25:2361-2371.4.RosenstockJ,etal.DiabetesObesMetab.2009;11:1145-1152.研究總結對照ALO25mg單藥治療(010)1

頭痛4.7%6.8%聯用SU(007)2

頭痛

尿路感染3.0%3.0%5.6%5.1%聯用胰島素(011)4

鼻咽炎4.7%6.2%聯用吡格列酮(009)3

頭痛

上呼吸道感染7.0%6.2%4.7%3.9%28安全性總結：對11項II和III期研究中的阿格汀

安全性進行多研究匯總分析HisadaMetal48thEASDMeetingBerlin,GermanyOct1-52012Abstract839-P事件數量(和%)阿格列汀對照N4,1621,855發生≥1AE的受試者百分比(%)2,692(64.7)1,195(64.4)AE→停藥(%)107(2.6)67(3.6)嚴重不良事件(%)159(3.8)74(4.0)死亡(%)4(0.1)1(0.1)在匯總的II/III期安全性數據中，阿格列汀與對照藥

的不良事件發生率相當29阿格列汀的低血糖事件發生率低研究低血糖事件發生率，n(%)對照ALO12.5mgALO25mgALO單藥治療11(1.6%)4(3.0%)2(1.5%)ALO聯用SU211(11.1%)32(15.8%)19(9.6%)ALO聯用MET33(2.9%)2(0.9%)0(0.0%)ALO聯用PIO45(5.2%)10(5.1%)14(7.0%)ALO聯用胰島素531(24.0%)35(26.7%)35(27.1%)1.DeFronzoRA,etal.DiabetesCare.2008;31:2315-2317.2.PratleyRE,etal.DiabetesObesMetab.2009;11:167-176.3.NauckMA,etal.IntJClinPract.2009;63:46-55.4.PratleyRE,etal.CurrMedResOpin.2009;25:2361-2371.5.RosenstockJ,etal.DiabetesObesMetab.2009;11:1145-1152.30對體重影響的總結在大多數Ⅲ期試驗中，阿格列汀從基線到研究結束不引起平均體重的任何顯著變化有2項研究，體重的變化具有有意義的差異：Alo25mg+Pio30mg組的體重Pio30mg單藥組平均增加0.95kgAlo25mg組的體重減輕0.62kg，

相比之下，格列吡嗪組的體重增加0.60kg阿格列汀格列吡嗪體重變化，kg-0.620.60阿格列汀

25mg吡格列酮30mg阿格列汀

25mg+吡格列酮30mg體重變化，kg-0.292.193.1431臨床試驗安全性總結在3期研究中阿格列汀可安全使用，且具有良好的耐受性。不良事件為輕度，不同治療組的不良事件發生率相似最常見的不良事件包括：頭痛、鼻咽炎和上呼吸道感染，以及尿路感染未報告皮膚不良反應32內容DPP-4抑制劑簡介藥代動力學及藥效學藥物作用機制臨床療效藥物安全性臨床試驗結果33臨床試驗EXAMINE研究ENDURE研究在老年受試者中比較阿格列汀與格列吡嗪的療效與安全性308研究34EXaminationofcArdiovascularoutcoMes:alogliptIN

vsstandardofcarEinpatientswithtype2diabetesmellitusandACS35EXAMINE試驗的目的和終點EXAMINE=心血管終點研究；比較阿格列汀和標準治療對合并急性冠脈綜合征的T2DM的心血管結局MACE=主要不良心血管事件；ACS=急性冠脈綜合征；CV=心血管；MI=心肌梗死；1.WhiteWB,etal.AmHeartJ.2011;162:620-626.主要終點次級終點目的證明阿格列汀在近期發生過ACS和CV高風險的2型糖尿病患者中，MACE非劣于安慰劑從隨機化至首次發生核心MACE復合終點中的任一事件的時間CV死亡非致死性MI非致死性卒中從隨機化至首次發生以下擴展MACE定義中的任一事件的時間：CV死亡非致死性MI非致死性卒中不穩定型心絞痛引起的緊急血運重建n~5400：隨機分入阿格列汀（n=2700）組和安慰劑（n=2700）組36EXAMINE研究概述WhiteWB.etal.AmHeartJ.2011:162620-626.

篩查期標準治療

+安慰劑N=2,700隨機標準治療+Alo6.25-25mgN=2,700首要終點隨機化到第一次發生主要心血管事件的時間CV死亡非致死性心急梗死非致死性卒中治療期4.75年D1Y2Y1Y3Y4EndDay-14to-1ScreeningVisitVisitsatMonths1,3,6,9and12Visitsevery4months2weekFU3839HR<1.8<1.8<1.8<1.8<1.3<1.3<1.380100125150550600650StopNNNNYYYYNNY(NI)Y(NI)Y(NI)NI:非劣效Su:優效Y:YesN:No<1NStopNIYMACE+MACEYNSUStopEXAMINE研究統計方法HR<1.8試驗期HR<1.3試驗期

HR<1試驗期<1AlogliptinENDURE(SYR-322_305)AMulticenter,Randomized,Double-Blind,Active-ControlledStudytoEvaluatetheDurabilityoftheEfficacyandSafetyofAlogliptinComparedtoGlipizideWhenUsedinCombinationwithMetformininSubjectswithType2Diabetes研究設計治療組Alo12.5mg+二甲雙胍Alo25mg+二甲雙胍格列吡嗪5mg-20mg+二甲雙胍

療程104weeks樣本量2445-2691total(815-897perarm)隨機化1:1:1首要終點52周或104周時與基線相比HbA1c的變化研究終點首要終點:(PPS)52周或104周時與基線相比HbA1c的變化次要終點:(FAS) 其他時間段HbA1c的變化FPG臨床反應:HbA1c≤6.5%and<7%的患者比例體重改變探索性終點:(FAS)2hPPG的變化高血糖的發生率需治療的高血糖的發生率脂質改變(TC,HDL-C,LDL-C,TG)安全性終點(SS)AEs,SAEs及死亡的發生率低血糖的發生率

首要終點:52周或104周時與基線相比HbA1c的變化****#*表示與格列吡嗪比較為非劣#表示優于格列吡嗪(p=0.019)Baseline:7.647.617.677.597.567.61Week52(interimanalysis,n=1588)Week104(n=1089)104周A1C達標的患者比例(FAS)*p<0.05,**p<0.01,與二甲雙胍+格列吡嗪相比≤6.5%≤7.0%*****52周與104周與基線相比空腹血糖的變化(FAS)***p<0.001,與二甲雙胍+格列吡嗪相比*********基線

FPG:147.5-149.4mg/dL***與基線水平相比餐后2h血糖的變化(觀測值,FAS)2h-PPGExcursionwasdoneatselectedsites:53.6%ofFAShasbaseline2-PPG基線

:53.9-59.2(mg/dL)n=1404Week52Week104與基線相比體重的變化(FAS)***p<0.001,comparedtomet+glipizide************104周時空腹血脂的變化(FAS)*p<0.01,comparedtomet+glipizideT.CholHDL**Baseline(mg/dL)181.0-183.346.6-46.8101.1-101.5170.0-180.6治療期間低血糖的發生率

MET+GlipizideN=869MET+Alo12.5mgN=873MET+Alo25mgN=877至少發作1次的例數(%)202(23.2%)22(2.5%)12(1.4%)

有低血糖癥狀，且血糖<60mg/dL(輕至中度)187(21.5%)20(2.3%)11(1.3%)

無低血糖癥狀，且血糖<50mg/dL(輕至中度)20(2.3)2(0.2%)1(0.1%)發作后需要幫助，且血糖水平<60mg/dL(重度)5(0.6%)1(0.1%)0總發作次數[發作次數/100例-年]773[63.5]29[2.3]14[1.1]結論有效性:阿格列汀12.5mg與25mg使HbA1c降低，且在104周的試驗期內是可持續的,兩種劑量與格列吡嗪相比，在統計學上均得出非劣的結果(平均劑量5.2mg).在104周阿格列汀25mg明顯優于格列吡嗪阿格列汀25mg較12.5mg能更持久的控制血糖與格列吡嗪相比，阿格列汀明顯的減少體重增加安全性:阿格列汀在2年的治療期內展現了良好的耐受性與格列吡嗪相比，阿格列汀組的低血糖發生率更低(為格列吡嗪組的1/10)結論:在2型糖尿病患者的長期治療中，阿格列汀較SU類藥物更具治療優勢305研究與其他長期使用DPP-4的研究具有可比性51在老年2型糖尿病患者中對比阿格列汀與格列吡嗪單藥治療：一項前瞻性、雙盲、隨機、為期1年的研究主要目的：在老年患者中(年齡≥65歲)，比較阿格列汀和格列吡嗪治療52周后HbA1c相對于基線的變化次要目的：低血糖事件的發生率體重變化總體不良事件比較阿格列和格列吡嗪在老年受試者中的療效和安全性52CSRSYR-322-303存檔數據53-0.1-0.3-0.2-0.4-0.5-0.6-0.7HbA1c相對于基線的LS平均Δ(%)格列吡嗪5mg阿格列汀25mgΔALO與SU相比LOCF完成研究基線 7.5% 7.5%-0.09-0.14*-0.05*-0.09*-0.33-0.42**達到非劣效數據源自RosenstockIDF2011Poster1021

研究顯示在老年患者中阿格列汀非劣效于格列吡嗪老年患者中治療52周后阿格列汀療效非劣于格列吡嗪??達到非劣老年患者中阿格列汀療效非劣于格列吡嗪

52周動態變化圖054數據源自RosenstockIDF2011Poster1021

治療52周后體重自基線的變化基線體重78.74kg78.68kg55在老年患者中，阿格列汀的體重獲益明顯優于格列吡嗪**p<0.001數據源自RosenstockIDF2011Poster1021

老年患者中阿格列汀低血糖事件的發生率明顯低于格列吡嗪數據源自RosenstockIDF2011Poster1021

56265.4第52周時，阿格列汀25mg降低HbA1c水平非劣于格列吡嗪5-10mg阿格列汀組發生低血糖事件的受試者比例顯著低于格列吡嗪

與格列吡嗪相比，阿格列汀組的體重降低具有統計學意義阿格列汀安全且耐受良好老年患者中阿格列汀與格列吡嗪療效和安全性比較小結5758阿格列汀治療二型糖尿病的療效和安全性：一個在中國大陸、臺灣和香港地區的多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照三期臨床研究

研究概況治療周期單藥治療組N=172阿格列汀，25mg，每天一次篩選期安慰劑導入期阿格列汀、二甲雙胍聯合用藥組N=188安慰劑，25mg，每天一次（受試者在治療期間不使用其他降糖藥物。）阿格列汀，25mg，每天一次16周隨訪2周4周阿格列汀、吡格列酮聯合用藥組N=120安慰劑，25mg，每天一次（受試者在整個治療期間持續使用相同劑量的二甲雙胍，且不使用其他降糖藥物。）阿格列汀，25mg，每天一次安慰劑，25mg，每天一次（受試者在治療期間持續使用相同劑量的吡格列酮或使用相同劑量的吡格列酮與二甲雙胍，但不使用其他降糖藥物。）59研究區域:總計30個（中國大陸28個，香港1個，臺灣1個）入組患者：506例研究終點主要終點第16周基線糖化血紅蛋白的變化。次要終點第8周和12周基線糖化血紅蛋白的變化。第4周，8周，12周以及16周空腹血糖（FPG）的變化。顯著高血糖癥的發病率。臨床反應：糖化血紅蛋白水平小于6.5%或小于7.0%的發生率。第8周和16周的體重變化。安全性體檢所見。生命體征測量。12導聯心電圖。不良反應發生率。低血糖發生率。臨床檢驗評估（血液學檢查，血清學檢查和尿檢）。6061單藥治療組與二甲雙胍聯合治療組與吡格列酮聯合治療組（無或者met協同治療）第16周糖化血紅蛋白（%）相對基線的最小二乘均值（LS均值）變化25mg阿格列汀A1C相對基準值的變化量安慰劑62單藥治療組與二甲雙胍聯合治療組與吡格列酮聯合治療組（有/無二甲雙胍）第16周空腹血糖（mmol/L）相對基線的LS均值變化相對基線的空腹血糖變化（mmol/L）25mg阿格列汀安慰劑63單藥治療組與二甲雙胍聯合治療組與吡格列酮聯合治療組（有/無二甲雙胍）第16周糖化血紅蛋白≤6.5%的病人百分率糖化血紅蛋白≤6.5%個體的百分比（%）安慰劑25mg阿格列汀64第16周糖化血紅蛋白≤7.0%的病人百分率單藥治療組