巨噬細胞多樣性促進腫瘤發(fā)展和轉移第一頁，共三十頁，2022年，8月28日什么是巨噬細胞？骨髓單核系干細胞分化不成熟的單核細胞通過血液到達固定組織駐留型巨噬細胞（Macrophages）

在局部微環(huán)境下獲得特殊表現(xiàn)型特征第二頁，共三十頁，2022年，8月28日分化過程3

骨

髓

血

液

組

織

多能干細胞

髓樣干細胞

單核母細胞

前單核細胞

單核細胞

巨噬細胞

結締組織：組織細胞

肺：肺泡巨噬細胞

肝：枯否細胞

脾與淋巴結：游走與固定巨噬細胞

漿膜腔：胸、腹腔巨噬細胞

神經(jīng)組織：小膠質(zhì)細胞

骨：破骨細胞

關節(jié)：滑膜A型細胞

第三頁，共三十頁，2022年，8月28日通常我們認為巨噬細胞（Macrophages）能夠吞沒、破壞受損傷組織，有助于啟動康復過程。在損傷位點發(fā)揮關鍵作用。1、吞噬殺傷作用。吞噬殺傷多種微生物，清除體內(nèi)衰老損傷細胞。2、呈遞抗原，啟動免疫應答。4、抗腫瘤。殺傷腫瘤細胞。3、免疫調(diào)節(jié)。分泌多種免疫因子。第四頁，共三十頁，2022年，8月28日雖然最初的假說認為，巨噬細胞參與抗腫瘤免疫。但是，越來越多的臨床和實驗數(shù)據(jù)表明，大多數(shù)情況下，腫瘤相關巨噬細胞（TAM）增強腫瘤的惡性進展。為什么TAM有如此極端的性質(zhì)？第五頁，共三十頁，2022年，8月28日巨噬細胞（TAM）有顯著的表現(xiàn)異質(zhì)性換句話說

TAM在不同的微環(huán)境下表現(xiàn)出不同的表現(xiàn)型?；罨腗1型巨噬細胞選擇性活化的M2型巨噬細胞殺傷腫瘤促進腫瘤發(fā)展第六頁，共三十頁，2022年，8月28日Th1(T輔助細胞)

產(chǎn)生：細胞因子如干擾素γ和腫瘤壞死因子αTh2（T輔助細胞）

產(chǎn)生：IL-4，IL-6，IL-13等M1型巨噬細胞M2型巨噬細胞誘導巨噬細胞（TAM）由幾個不同的但共享這兩種類型的功能種群組成第七頁，共三十頁，2022年，8月28日巨噬細胞&癌癥臨床研究給出了巨噬細胞促進腫瘤發(fā)生的強烈證明。巨噬細胞（TAM）的密度與患者預后性差有關。同理，豐富的巨噬細胞轉錄也會導致預后性差，存活率低。第八頁，共三十頁，2022年，8月28日CSF-1粒細胞-巨噬細胞-CSFIL-3趨化因子（如CCL-2）

調(diào)節(jié)巨噬細胞分化、生長、趨化第九頁，共三十頁，2022年，8月28日因此CSF-1過分表達

CCL-2過度表達

乳腺癌、卵巢癌、宮頸癌等預后差。乳腺癌、大腸癌、甲狀腺癌不良預后。導致而且，在一些情況下，不僅巨噬細胞表達這些生長因子、趨化因子的受體，腫瘤細胞也表達這些生長因子、趨化因子的受體?！@將導致惡性表型的增加！第十頁，共三十頁，2022年，8月28日雖然實驗和臨床數(shù)據(jù)很大程度上支持以上結論，即巨噬細胞促進惡性腫瘤。但是，也有實驗證明某些部位，例如骨髓中，巨噬細胞是抑制腫瘤細胞的。而且，相關文獻也表明巨噬細胞（TAM）在前列腺癌、肺癌、腦腫瘤中作用尚有爭議。第十一頁，共三十頁，2022年，8月28日炎癥誘導的誘變腫瘤細胞上皮細胞粒細胞巨噬細胞細胞毒性T細胞自發(fā)或遺傳突變基底膜NO誘導血管擴張以及血流量增加第十二頁，共三十頁，2022年，8月28日上皮內(nèi)瘤變巨噬細胞單核細胞被血液中趨化因子召集，如CSF-1,CCL-2.這些單核細胞在腫瘤中發(fā)展成為巨噬細胞（TAM）第十三頁，共三十頁，2022年，8月28日早期癌癥血管內(nèi)皮生長因子入侵的腫瘤細胞巨噬細胞（TAM）提供VEGF和其他血管生成分子，導致血管生成（如圖所示）.而且生長因子和蛋白酶促進腫瘤細胞從制約基底膜上逃逸。巨噬細胞抑制對入侵腫瘤細胞的細胞毒性T細胞的反應（一種免疫應答反應）第十四頁，共三十頁，2022年，8月28日晚期癌癥壞死區(qū)域（低氧）觸發(fā)運動性侵襲性周細胞成纖維細胞表皮生長因子T輔助細胞入侵的微環(huán)境第十五頁，共三十頁，2022年，8月28日由上圖可見巨噬細胞和入侵性腫瘤細胞都表達

CXCR4（CXCL12的受體）。CXCL12觸發(fā)兩者運動侵襲性。在CSF-1誘導下——巨噬細胞（TAM）產(chǎn)生EGF（表皮生長因子）——誘導促進腫瘤細胞遷移侵襲相關基因表達上調(diào)，增強腫瘤細胞定向移動能力和侵襲活動。第十六頁，共三十頁，2022年，8月28日癌癥中巨噬細胞的啟動和促進人們?nèi)找嬲J識到炎癥是許多癌癥的根本原因。有許多直接因果關系的實驗證明。IL-10借助STAT3發(fā)揮抗炎特性巨噬細胞TNFα、IL-6表達豐富當STAT3（一個轉錄因子）在髓系細胞消融，引起炎癥，而且導致慢性結腸炎和侵入性結腸炎。第十七頁，共三十頁，2022年，8月28日髓系細胞的炎癥狀態(tài)被工作相互對立的轉錄因子NFκB和STAT3控制在于癌癥發(fā)生相關的炎癥反映中，NFκB信號發(fā)出是炎癥表現(xiàn)型必不可少的。而IκB激酶α的消融可抑制上述活動，從而降低炎癥反應和抑制腫瘤發(fā)展?；罨腘F-κB在炎癥反應中促進正常細胞惡性轉換第十八頁，共三十頁，2022年，8月28日總之，許多實驗數(shù)據(jù)都強烈支持炎癥在癌癥的發(fā)生和促進中的作用。巨噬細胞是炎癥誘導癌癥的關鍵細胞。第十九頁，共三十頁，2022年，8月28日在原發(fā)腫瘤中的巨噬細胞功能實驗證明，在乳腺癌中，大量巨噬細胞被召集到良性腫瘤中，促進了其惡性發(fā)展。在人類子宮內(nèi)膜癌也有類似模式。當腫瘤進展為惡性時，巨噬細胞的表型就會從“炎癥”式類型轉變?yōu)槟茉诎l(fā)展中促進組織形成的類似巨噬細胞第二十頁，共三十頁，2022年，8月28日腫瘤的侵襲和遷移腫瘤細胞遷移和入侵需要巨噬細胞，他是打開腫瘤細胞逃脫門的鑰匙。腫瘤細胞巨噬細胞產(chǎn)生CSF-1，刺激巨噬細胞,受CSF-1刺激，產(chǎn)生表皮生長因子，促進腫瘤細胞遷移第二十一頁，共三十頁，2022年，8月28日巨噬細胞對血管提供誘人的信號，導致腫瘤細胞遷移下來的膠原纖維走向血管，腫瘤細胞進入血管在巨噬細胞的幫助下逃脫。

巨噬細胞對腫瘤的侵襲和遷移無疑發(fā)揮了重要作用。第二十二頁，共三十頁，2022年，8月28日第二十三頁，共三十頁，2022年，8月28日血管生成在大多數(shù)腫瘤血管密度從良性到惡性過度是一個顯著地增強。巨噬細胞是這個過程的主要貢獻者。而且在腫瘤進展到晚期階段，巨噬細胞在血管重塑中發(fā)揮重要作用。第二十四頁，共三十頁，2022年，8月28日血管為腫瘤提供養(yǎng)分，也是腫瘤擴散的途徑之一。第二十五頁，共三十頁，2022年，8月28日由于腫瘤快速生長，現(xiàn)有血管不能為之提供足夠養(yǎng)分，造成腫瘤內(nèi)部低氧環(huán)境。這是血管生成的主要驅動力。巨噬細胞聚集著缺氧的腫瘤領域體，特別是壞死組織。巨噬細胞產(chǎn)生血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）。當其過度表達，促進大量血管生成，也加速過渡到惡性腫瘤。第二十六頁，共三十頁，2022年，8月28日第二十七頁，共三十頁，2022年，8月28日巨噬細胞不僅產(chǎn)生VEGF,也通過產(chǎn)生MMP9（血管生成調(diào)節(jié)酶）促使周邊額外部位產(chǎn)生釋放血管內(nèi)皮生長因子，促進血管生成。而且血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）的刺激不僅促使血管生成，也同時侵潤血管腫瘤細胞。第二十八頁，共三十頁，2