嬰幼兒食物過敏及牛奶蛋白過敏的診治1過敏的流行病學趨勢及嬰兒期常見過敏原過敏的發病機理過敏預防過敏預防總體建議

CMPA的診斷和治療內容

2過敏–全球性的健康問題

過敏：位于全球疾病的第六位，WHO哮喘：3億特應性皮炎：～30%（2歲以下的兒童）

美國每年特應性皮炎醫藥費用：3億6千4百萬美元食物過敏發生率:4-6%兒童中國和發達國家一樣也呈快速上升趨勢330%20%30%10%30%15%Lancet1998;351:12255%兒童哮喘與過敏

---國際流行病學研究4兒童過敏人數急劇增加-1

近幾十年西方工業國家兒童特應性皮炎的流行狀況Elchenfield20215上海市0歲~14歲兒童支氣管哮喘患病率10年內上升了153%上海醫學會兒科呼吸組.上海市0歲～14歲兒童支氣管哮喘患病情況調查.臨床兒科雜志,2021,20(3):146-149兒童過敏人數急劇增加-26過敏性鼻結膜炎特應性疾病的自然歷程（根據Grab和Wahn1991年的研究結果）早期阻斷過敏歷程非常重要！過敏歷程食物過敏的胃腸道癥狀特應性皮炎支氣管哮喘食物過敏的胃腸道癥狀和特應性皮炎是過敏歷程的早期癥狀7易導致過敏的過敏原5種最常見的過敏(90%)其他

牛奶大豆小麥花生/堅果雞蛋

牛乳是嬰兒最常接觸和致敏的抗原大多數普通配方由牛乳改進而來8食物過敏交叉反應

同類食物交叉反應

對牛奶過敏,對羊奶、馬奶也可能過敏對雞蛋過敏，對鴨蛋、鵝蛋也可能過敏

不同類食物交叉過敏對牛奶過敏，40%會對豆蛋白過敏（歐洲）因此當嬰兒發生食物過敏時食物替代是不安全的9IgE誘導過敏的簡化機理，致敏階段與發敏階段（APC=抗原提呈細胞，Th2=T輔助細胞-2淋巴B=B淋巴細胞；TCR=T細胞抗原受體；IL-4=白細胞介素-4；IgE=免疫球蛋白E）過敏的機制:致敏階段和發敏階段無臨床癥狀109、人的價值，在招收誘惑的一瞬間被決定。2023/2/32023/2/3Friday,February3,202310、低頭要有勇氣，抬頭要有低氣。2023/2/32023/2/32023/2/32/3/20234:57:26PM11、人總是珍惜為得到。2023/2/32023/2/32023/2/3Feb-2303-Feb-2312、人亂于心，不寬余請。2023/2/32023/2/32023/2/3Friday,February3,202313、生氣是拿別人做錯的事來懲罰自己。2023/2/32023/2/32023/2/32023/2/32/3/202314、抱最大的希望，作最大的努力。03二月20232023/2/32023/2/32023/2/315、一個人炫耀什么，說明他內心缺少什么。。二月232023/2/32023/2/32023/2/32/3/202316、業余生活要有意義，不要越軌。2023/2/32023/2/303February202317、一個人即使已登上頂峰，也仍要自強不息。2023/2/32023/2/32023/2/32023/2/3過敏發生的進展出生時遺傳因素環境因素家族性遺傳+衛生條件+++抗生素使用++免疫接種抽煙,污染無家族性遺傳-衛生條件-傳染性疾病生活在農村雙歧桿菌Th2過敏Th1耐受Th調節129、人的價值，在招收誘惑的一瞬間被決定。2023/2/32023/2/3Friday,February3,202310、低頭要有勇氣，抬頭要有低氣。2023/2/32023/2/32023/2/32/3/20234:57:26PM11、人總是珍惜為得到。2023/2/32023/2/32023/2/3Feb-2303-Feb-2312、人亂于心，不寬余請。2023/2/32023/2/32023/2/3Friday,February3,202313、生氣是拿別人做錯的事來懲罰自己。2023/2/32023/2/32023/2/32023/2/32/3/202314、抱最大的希望，作最大的努力。03二月20232023/2/32023/2/32023/2/315、一個人炫耀什么，說明他內心缺少什么。。二月232023/2/32023/2/32023/2/32/3/202316、業余生活要有意義，不要越軌。2023/2/32023/2/303February202317、一個人即使已登上頂峰，也仍要自強不息。2023/2/32023/2/32023/2/32023/2/3成熟腸道屏障不成熟腸道屏障大分子抗原腸道屏障功能不成熟14嬰兒免疫應答不平衡出生后增強Th1的優勢和/或削弱Th2優勢，有利于減低過敏的發生Allergy過敏Th1Th2免疫系統早期訓練益生菌適當比例DHA/ARA異體食物蛋白Protection保護15過敏風險與遺傳因素嬰兒發生過敏性疾病的風險與遺傳史的關系（Croner1992）16

母乳喂養低敏嬰兒配方奶粉母親(及嬰兒)的營養補充劑推遲嬰兒引入固體食物的時間：六個月后添

加輔食一級預防的營養措施17母乳喂養---最佳過敏預防措施

含有分泌型IgA

與食物抗原結合，附著在腸粘膜表面，阻止大分子抗原透過腸粘膜

母乳是低敏的

同種蛋白質，不被嬰兒的免疫系統視為異種蛋白質

母乳能幫助誘導口服免疫耐受

母親飲食中的外來物質保留適度的免疫原性，給嬰兒的免疫系統溫和的刺激雙歧桿菌為主的腸道菌群亦有助于口服免疫耐受的建立18母乳喂養可以預防過敏SaarinenU,Breastfeedingasprophylaxisafgainstatopicdisease:prospectivefollowupstudyutile17yearsold.Lacet.1995;346;1065-69母乳喂養明顯降低特應性皮炎和呼吸道過敏發病率母乳喂養>6個月配方奶粉喂養年19母乳與過敏預防母乳喂養需至少4個月以上才會對預防過敏產生作用20“不能純母乳喂養，怎么辦？”

1749嬰兒/母乳210完全母乳喂養1539母乳喂養+奶瓶O39

(2,5%)22轉奶期發生過敏17母乳喂養期間即發生過敏9完全母乳喂養8母乳喂養+奶瓶產房過

敏Host,1988應選擇低敏水解配方，越早越好！21母乳喂養低敏嬰兒配方奶粉母體(及嬰兒)的營養補充劑推遲嬰兒引入固體食物的時間：六個月后添

加輔食一級預防的營養措施22分子量大HighMolecularWeight致敏潛力PotentialforHypersensitivity分子量小LowMolecularWeight蛋白質分子大小和致敏性免疫系統ImmuneSystem23如何降低蛋白質的致敏性?加熱處理---打斷構象性抗原決定基

Heattreatment酶解處理---打斷順序性抗原決定基

Enzymatichydrolysis24根據酶水解、超高溫、超濾的程度，可分為：

適度水解配方(pHF)：保留部分抗原性（致敏性）完全水解配方(eHF)：幾乎沒有抗原性（致敏性）根據蛋白質來源，可分為：

乳清蛋白或酪蛋白水解產物低敏蛋白水解產物25適度水解/完全水解的不同作用完全水解eHF適度水解pHF抗原減少誘導口服免疫耐受性預防致敏幾乎無抗原無主動免疫反應治療過敏26各試驗組1周歲時致敏反應的發生率(n=904)百分比Acceptedforpublication,JACI適度水解乳清蛋白配方可誘導口服免疫耐受27p=0.048p=0.004p<0.05p<0.02p=NSp<0.05p>0.05p>0.05適度水解乳清蛋白配方vs牛奶配方的預防過敏研究特應性皮炎的累積發病率28

母乳喂養低敏嬰兒配方奶粉母體(及嬰兒)的營養補充劑推遲嬰兒引入固體食物的時間：六個月后添

加輔食一級預防的營養措施29益生菌的特點非致病性不會被機械消化過程所破壞不會被胃酸和膽汁消化可以粘附于腸道上皮或在腸道內形成細菌集落對宿主有一定益處TeitelbaumJEandWalkerWA.AnnRevNutr2021;22:107-138.30厭氧菌，無活力，革蘭氏陽性彎曲桿菌產酸：醋酸和乳酸pH=5.5時生長受抑不被腸道消化，在糞便中存在母乳喂養的嬰兒的微生物群中大部分是雙歧桿菌雙歧桿菌雙歧桿菌Nomenclature-B.lactisalso:B.animalissub-specieslactis,B.bifidum,strainBb1231益生菌預防特應性皮炎Kalliom?kiM.,etal.Lancet2021;357:1076-1079.Kalliom?kiM.,etal.

Lancet2021;361:1869-1871.RR=0.51CI(0.32-0.84)RR=0.57CI(0.33-0.97)*P<0.05**32益生菌治療特應性皮炎*P=0.01comparedtoEHF;SCORADrangeinparenthesisIsolauriE.,etal.ClinExpAllergy2022;30:1604-1610.*(4.5-18.2)(0.1-8.7)(0.0-3.8)*33雙歧桿菌的安全性含雙歧桿菌B.lactis

的嬰兒配方:

15年，30個國家15項臨床試驗，研究對象1800多名嬰兒，半數接受了雙歧桿菌B.lactis從出生開始給嬰兒喂養含雙歧桿菌B.lactis的配方奶被認為是安全的(GenerallyRegardedasSafe，GRAS)美國FDA，歐洲EFSSA，法國AFSSA已經批準其使用于初生嬰兒配方其用量和質量控制不同于其他添加物34

母乳喂養低敏嬰兒配方奶粉母體(及嬰兒)的營養補充劑

推遲嬰兒引入固體食物的時間：六個月后添

加輔食一級預防的營養措施35

4個月前不添加固體食物4-6個月無研究6個月后存在爭議APP建議（過敏高風險嬰兒）延遲添加固體食物至6個月后

延遲高致敏食物的引入至一歲以后固體食物引入與過敏預防有證據證明早期引入固體食物可能增加濕疹的風險36

純母乳喂養至少6個月

如不能母乳喂養或母乳不足，建議至少從出生至6個月使用適度水解配方6個月后引入固體食物

過敏預防總體建議37牛奶蛋白過敏（CMPA）

的診斷與治療陳同辛上海交通大學醫學院附屬新華醫院上海市兒科醫學研究所38嬰兒和低齡兒童CMPA/I是最常見的食物不良反應5%-15%兒童存在著疑似CMPA/I的癥狀發病率實際為2%-3%（激發試驗結果）牛奶蛋白過敏或不耐受（CMPA/I）發生率39兒童牛奶蛋白過敏和不耐受（CMPA/I）與特應性疾病的臨床過程1749嬰兒（1年中出生）117（6.7%）CMPA/I疑似癥狀39（2.2%）（1.5-2.9%）確診CMPA/I78未確診CMPA/I9（0.5%）（0.2-0.9%）CMPA/I母乳可抗CMPFig.1.Prospectivestudyof1-yearbirthcohortfrom1985inOdense,Denmark.CMP,cow’smilkprotein;CMPA/I,cow’smilkproteinallergy/intolerance.Some117/1749(6.7%)hadsymptomssuggestiveofcow’smilkproteinallergy/intolerance(CMPA/I)duringthefirstyearoflife.BasedoncontrolledmilkeliminationsandchallengeprocedurethediagnosisofCMPA/Iwasconfirmedin39/117,resultingina1-yearincidenceofCMPA/Iof2.2%with95%confidenceintervalof1.5–2.9%.Nineof39infantswithCMPA/Iwereconfirmedtoreactagainstcow’smilkproteininhumanmilk,correspondingto0.5%ofthebirthcohort(95%confidenceintervalof0.2–0.9%)HostA,etal.Clinicalcourseofcow’smilkproteinallergy/intoleranceandatopicdiseasesinchildhood.PediatrAllergyImmunol,2021,13(Suppl.15):23–2840CMPA/I的預后（1）HostA,etal.Clinicalcourseofcow’smilkproteinallergy/intoleranceandatopicdiseasesinchildhood.PediatrAllergyImmunol,2021,13(Suppl.15):23–2841CMPA/I的預后（2）HostA,etal.Clinicalcourseofcow’smilkproteinallergy/intoleranceandatopicdiseasesinchildhood.PediatrAllergyImmunol,2021,13(Suppl.15):23–2842CMPA/I的預后（3）HostA,etal.Clinicalcourseofcow’smilkproteinallergy/intoleranceandatopicdiseasesinchildhood.PediatrAllergyImmunol,2021,13(Suppl.15):23–2843Fig1疑似食物過敏患兒的臨床評估病史發病年齡、臨床表現、喂養史、輔食添加時間、食物或其他因素所致的相關癥狀、家族或個體特應性疾病史體格檢查檢查食物過敏的體征、與相關疾病鑒別篩查試驗血清總IgE、嗜酸細胞、血清特異性IgE、SPT、斑貼試驗、膳食回避試驗診斷確定對照的口服激發試驗*必要行胃腸病學試驗（內窺鏡、組織學、炎性標記、胃腸動力）CananiRB,etal.Thediagnosisoffoodallergyinchildren.CurrOpinPediatr,20:584-58944牛乳蛋白過敏的表現(CMPA)大多數牛乳蛋白過敏嬰兒在1月齡之內出現癥狀大多數嬰兒有二種或更多的癥狀癥狀:嘔吐,胃腸道癥狀:食用后最快1-2小時腹瀉:食用后2-6小時Hostetal.,Allergy199045食物過敏:癥狀急性過敏綜合征!喘息哮喘咳嗽鼻炎濕疹搔癢皮疹蕁麻疹水腫干燥腹瀉直腸出血嘔吐拒食生長發育遲緩反流便秘腹痛口腔過敏綜合征咽/唇/舌水腫/搔癢46特應性皮炎（AD）與CMPA/I單純AD（平均年齡17.6m）:CMPA/I發生率37%（20/54例）1歲內CMPA/I兒童:AD發生率40%-50%NovembreE.Allergy2021;56(Suppl67):105-847吞咽困難，嘔血，黑便反芻，惡心/噯氣弓腰，心動過緩

呃逆，SANDIFER’S綜合征

吸入，喉炎/喘鳴感染，聲嘶

腹瀉，

血便，

鼻炎

鼻粘膜充血，

過敏癥便秘，濕疹/皮炎

血管性水腫，

嘴唇水腫蕁麻疹/搔癢易激惹腸絞痛拒食生長發育障礙嘔吐反流缺鐵性貧血呼吸暫停/嬰兒猝死綜合

征喘息睡眠障礙胃食管返流牛奶蛋白過敏胃食管返流和牛奶蛋白過敏SalvatoreS,VandenplasY.Pediatrics2021;110:972-844816%-42%胃食管返流性疾病患兒會出現牛奶蛋白過敏的癥狀食物蛋白不耐受對反流性食管炎嬰兒的影響19例CMPA/I嬰兒（平均年齡5月）：9例食管炎、9例胃/十二指腸炎性AAF治療3個月，2周內癥狀緩解激發試驗：12/19

不耐受普通嬰兒奶粉49牛奶蛋白過敏嬰兒腸痙攣胃食管返流癥食物過敏嬰兒的胃食管返流性疾病、腸痙攣和便秘CMPA/I或食物過敏可能導致嬰兒胃食管返流性疾病、腸痙攣和便秘這些疾病的嬰兒常常對低敏奶粉或母親飲食回避有反應需要進一步明確嬰兒腸道食物過敏的機制和臨床指標50最常為IgE識別:酪蛋白和β-乳球蛋白所有牛乳蛋白都是潛在的過敏原75%牛乳蛋白過敏的患者對幾種蛋白都致敏lactoferrinimmunoglobulinsserumalbumin?-lactoglobulin-lactalbumin-casein-casein?-casein-casein乳清蛋白酪蛋白牛乳乳清蛋白20%酪蛋白80%Wal,Ann.AllergyAsthmaImmunol.,2021牛乳蛋白過敏原51體內、外過敏原檢測皮膚點刺試驗（SPT）：新鮮或完整CMP提取液血清特異性IgE水平檢測：RAST斑貼試驗（APT）：非IgE介導的過敏反應食物激發試驗：金標準52皮膚點刺試驗（SPT）風團≥3mm，伴有皮膚潮紅風團＞陰性對照的風團3mm，且＞陽性對照風團50%風團≥8mm（牛奶蛋白過敏100%特異性）KarilaC.ArchPediatr2021;9(Suppl3):338–343；SporikR.ClinExpAllergy2022;30:1540-6；SichererSH.AmFamPhysician1999;59:415-24.對IgE介導的過敏反應的檢測何為陽性?*SPT陽性代表機體已被致敏，臨床尚并不一定過敏*敏感性高：＜3mm，95%可除外IgE介導的過敏*特異性低：陽性反映對于激發試驗的預期不確定53RAST特異性IgE檢測特異性強，敏感性差高陰性預測值低陽性預測值，通常不如皮膚試驗敏感優點：SichererSH.AmFamPhysician1999;59:415-24不受藥物和過敏癥狀影響可排除皮膚假陽性結果用于嚴重皮炎不能做皮試者54CananiRB,etal.Thediagnosisoffoodallergyinchildren.CurrOpinPediatr,20:584-589特異性IgE水平與激發試驗存在相關性，可預測激發試驗的結果（95%）55診斷性食物激發試驗（膳食回避和激發試驗是診斷食物過敏的金標準）激發之前首先應回避可能引起過敏的食物或根據特異性IgE預期值確定是否性激發試驗方法（CPMA）：先滴1滴在口唇（15min）然后改為口服，并逐漸增加劑量：0.5→1.0→3.0→10→30→50→100ml/30min結束后觀察2hr無反應后250ml/d，持續1w以疑似癥狀是否再現為陽性5657對于牛奶過敏的嬰兒和兒童必需有一種替代配方58預防牛乳過敏的最新方案科學與消費者益處益處一級預防:“高風險嬰兒”(長期預防)二級預防/治療科學理論適度水解蛋白配方誘導免疫口服耐受完全水解蛋白配方避免激活肥大細胞應用適度水解蛋白配方(pHF)完全水解蛋白配方(eHF)59蛋白質水解片段完整牛奶蛋白pHFeHF氨基酸致敏性60作為嬰兒的唯一食物來源不能提供足夠的營養

(Vandenplasetal.,ArchDisChild,2021)此外,由于存在交叉過敏的危險-->不建議用于已被證實或懷疑為牛奶過敏的嬰兒食物過敏的治療大豆蛋白配方:沒被改良的哺乳動物和豆與米類奶制品可能的致敏原牛奶過敏的嬰兒對大豆蛋白有過敏反應(Klemolaetal,JPediatr,2021)通常不建議使用于嬰兒和兒童61單純母乳喂養嬰幼兒牛奶蛋白過敏（CMPA）的診斷和治療方案適用于兒科全科醫師和初級保健機構醫師VandenplasY,KoletzkoS,IsolauriE,edal.Guidelinesforthediagnosisandmanagementofcow'smilkproteinallergyininfants.ArchDisChild,2022,92(10):902-90862疑似CMPA臨床評估：臨床表現、家族史（危險因素）疑似輕、中度CMPA

疑似重度CMPA表現為下述一個或多個癥狀：胃腸道：頻繁反流、嘔吐、腹瀉、便秘(伴有或不伴有肛周皮疹)、血便、缺鐵性貧血皮膚：特應性皮炎全身：持續性不適或腹痛（哭泣或易激惹≧3h/d）至少持續3d/w，連續持續＞3w其他：少見63疑似CMPA臨床評估：臨床表現、家族史（危險因素）疑似輕、中度CMPA

疑似重度CMPA繼續母乳喂養：但母親膳食回避：不攝入CMP2w（伴有特應性皮炎或過敏性結腸炎者應達4w），同時補充鈣劑，不食用雞蛋癥狀有改善癥狀無改善母親恢復正常膳食（可繼續母乳喂養）和（或）考慮其他（過敏的）診斷64疑似輕、中度CMPA

疑似重度CMPA繼續母乳喂養，但母親膳食回避癥狀有改善癥狀無改善重新攝入CMP癥狀再現：母親繼續膳食回避補充鈣劑癥狀未再現：重新攝入雞蛋并隨訪觀察轉奶后應食用eHF，并且固體食物中不含CMP，持續年齡到9~12m大小，但持續時間至少需＞6m65疑似CMPA臨床評估：臨床表現、家族史（危險因素）疑似輕、中度CMPA

疑似重度CMPA表現為下述一個或多個癥狀：胃腸道：由于腹瀉或反流、嘔吐所致的發育不良，拒奶、中到大量的便血所致血紅蛋白降低，蛋白丟失性腸病皮膚：重度特應性皮炎伴發育不良由兒科專科醫師進行診治，同時母親應膳食回避（無CMP）并補充鈣劑66牛奶配方奶粉喂養嬰幼兒牛奶蛋白過敏（CMPA）的診斷和治療方案適用于兒科全科醫師和初級保健機構醫師VandenplasY,KoletzkoS,IsolauriE,edal.Guidelinesforthediagnosisandmanagementofcow'smilkproteinallergyininfants.ArchDisChild,2022,92(10):902-90867疑似CMPA臨床評估：臨床表現、家族史（危險因素）輕、中度CMPA（表現為下述一個或多個癥狀）：胃腸道：頻繁反流、嘔吐、腹瀉、便秘（伴有或不伴有肛周皮疹）、便血和缺鐵性貧血皮膚：特應性皮炎、口唇或眼瞼水腫（血管性）、非急性感染、藥物或其他原因所致的蕁麻疹呼吸：非感染所致的鼻后滴流、慢性咳嗽和喘息全身：持續性不適或腹痛（哭泣或易激惹≧3h/d）至少持續3d/w，連續持續＞3w其他：少見重度CMPA（表現為下述一個或幾個癥狀）：胃腸道：由于慢性腹瀉、反流、嘔吐和（或）拒奶所致的發育不良；潛血或鏡下血便所致的缺鐵性貧血；蛋白丟失性腸病（低白蛋白血癥）；內鏡或組織學檢查確診的腸病或重度潰瘍性結腸炎皮膚：滲出性或重度特應性皮炎伴低白蛋白血癥-貧血、發育不良或缺鐵性貧血呼吸：急性喉水腫或支氣管阻塞伴呼吸困難全身：過敏性休克需立即搶救的CMPA檢測：皮膚：CMP點刺試驗或斑貼試驗血液：總IgE、CMP特異性IgE檢測（RAST）68疑似CMPA臨床評估：臨床表現、家族史（危險因素）疑似輕、中度CMPA

疑似重度CMPA膳食回避并服用eHF2~4w#癥狀有改善癥狀無改善膳食回避并服用AAF#，或膳食中恢復CMP#根據信價比或患兒是否接受eHF來確定69疑似CMPA臨床評估：臨床表現、家族史（危險因素）疑似輕、中度CMPA

疑似重度CMPA膳食回避并服用eHF2~4w#癥狀有改善癥狀無改善開放式激發