藥物臨床研發與評價常見問題研討陳春雨2014.04.14一、藥物臨床評價現狀與展望二、新藥臨床試驗申請立題評價三、新藥臨床試驗申請評價基本考慮主要內容：四、新藥臨床試驗申請常見問題分析五、臨床試驗登記和公示平臺及常見問題分析六、新藥上市申請臨床評價基本考慮七、新藥上市申請常見臨床問題分析主要內容（續）：八、國際多中心臨床試驗九、有條件批準新藥上市后研究及案例分享十、藥物生命周期內風險控制十一、臨床試驗中的多重性問題及常見案例分析主要內容（續）：十二、臨床試驗數據標準化專項工作第一部分：藥物臨床評價現狀與展望臨床專業審評現狀（NDA）CFDAFDA/EMA適應癥人群與研究人群研究人群有局限性研究人群覆蓋上市人群有效性1個確證性臨床試驗2個獨立關鍵性臨床試驗臨床結局作為終點指標安全性非臨床數據與所有Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期臨床數據非臨床與臨床試驗數據特殊安全性數據長期安全性數據特殊人群研究數據藥物相互作用研究數據風險分析與控制分析方法不完善依靠說明書控制風險風險分析工具完善的風險控制措施獲益與風險評估無定量評估工具有多重可用工具（一）藥物臨床評價現狀臨床專業審評現狀（分類3）（一）藥物臨床評價現狀疾病異同治療現狀當下認知評價臨床試驗/文獻分析種族敏感性結合法規要求確定試驗目的驗證或確證療效，確定劑量臨床評價邏輯流程圖存在問題：臨床試驗目的不明確，簡單套用法規相同產品間制劑存在差異，尤其是特殊制劑臨床專業審評現狀（MRCT）（一）藥物臨床評價現狀第一步總體評價（有效性，安全性）第二步一致性評價：從監管與科學兩個角度進行分析分析哪些因素影響一致性分析種族間敏感性第三步基于中國患者進行獲益風險評估問題與挑戰中國患者樣本是否具有足夠代表性一致性評價的工具與方法1、分類管理-拓展審評空間（二）近期中心開展的工作按《評審任務管理規范》分類管理新藥臨床試驗申請（IND）新藥上市申請（NDA）仿制藥申請（ANDA）2、新藥臨床試驗申請（二）近期中心開展的工作（1）推動建立Stakeholders機制完善（2）創新藥優先審評（3）申請概述（4）臨床試驗登記平臺建立（5）IND綜合審評邏輯要點（“審評目的”、“四個基于”、“兩條主線”）3、新藥上市申請臨床審評（二）近期中心開展的工作（1）建立NDA審評模板（2）探索建立定量和定性獲益與風險評估模型（3）審評概述（包括疾病背景、化合物背景、關鍵臨床試驗數據和決策結論。）

4、新藥上市后臨床要求（二）近期中心開展的工作上市后臨床試驗要求內容包括上市后要求和上市后承諾；引入藥物生命周期和動態評估理念；現階段和發達國家上市后要求不同。1、完善藥物臨床評價標準（三）藥物臨床評價展望（1）創新藥物上市申請臨床評價標準結合國內實際，逐步建立我國新藥上市申請臨床評價標準，并分步實施。創新藥近期遠期證據標準借鑒FDA和歐盟經驗，建立證據標準安全性標準參照ICHE系列提出上市安全性標準建議。制定上市準入安全性標準。有效性標準調研FDA、EMA文獻，研討有效性標準。制定上市準入有效性標準。1、完善藥物臨床評價標準（續）（三）藥物臨床評價展望（2）探索注冊分類臨床評價邏輯注冊分類3化學藥品目標當前近期遠期1.制劑等同；2.基于全球和區域數據評估有效性與安全性。藥代動力學生物等效性研究（BE）BE研究或加中國人藥代動力學100對100對分析文獻；明確目的；驗證或確證有效性（橋接或其他）；確定推薦劑量。1、完善藥物臨床評價標準（續）（三）藥物臨床評價展望（3）研究MRCT用于注冊的技術標準與監管標準明確評價邏輯探索技術評價標準與監管標準2、完善藥物臨床評價邏輯（三）藥物臨床評價展望根據審評需要，制定相關審評模板IND臨床評價模板臨床藥理學模板安全性評價模板NDA/BLA臨床審評模板3、制定臨床研發與評價指導原則（三）藥物臨床評價展望全球中國研發現狀未被滿足臨床需求中國疾病譜中國疾病譜：死亡率排名疾病譜非傳染性慢性疾病譜感染性疾病譜中國特有疾病譜中國罕見病譜第二部分：新藥臨床申請立題評價新藥臨床試驗的基本原則（一）新藥臨床申請的必要性受試者保護：在任何臨床研究開始之前，其非臨床研究或先前臨床研究的結果必須足以證明：藥物在所推薦的人體研究中有可接的安全性。設計和分析的科學方法：以合理的科學原則進行設計、操作、分析以達到預期目的。合理的藥物開發的核心在于提出重要的問題并用適宜的研究來回答這些問題。藥物系列研究的一個首要邏輯是：先前研究的結果應影響后續研究的計劃。開發計劃應經常隨著研究結果而做適當的改變。（二）批準臨床申請的考慮疾病研究疾病治療學研究基礎機制研究藥學研究藥理毒理研究文獻研究圍繞立題進行評價—國內現狀（三）立題評價的總體原則輕視對疾病的研究及臨床治療學的考慮。注重專業研究內的單個研究，缺乏整體設計和評價。缺乏不同專業之間統籌設計及綜合評價。僅僅為增加一個品種而研發，不考慮產品背景。—總體原則（三）立題評價的總體原則以終為始以藥物治療疾病的最終目標作為初始立題的考慮。研發總體策略與階段性目標的動態評估。—評價方法學（三）立題評價的總體原則疾病研究疾病治療學評價（已有有效治療、未被滿足需求）各單專業內研究的綜合評價作用機制、藥學、藥理毒理等藥物研發整體過程中所有專業的系統、綜合評價通過階段性研究結果對初始目標的不斷確認文獻評價基礎—評價方法學（三）立題評價的總體原則文獻評價種族差異與當今疾病治療學的差異具體臨床研究評價（試驗設計、對照、療效終點、統計學設計及評價、GCP等）與當今公認藥物評價指南或技術要求的差異與各大診療指南的差異

……—創新藥（四）各類藥物臨床申請立題評價基于研究結果的評價：疾病研究疾病治療學評價新的機制與疾病的發生及病理生理的關系藥學及生物藥劑學研究藥效學、藥物代謝、安全性研究臨床評估—3類藥（四）各類藥物臨床申請立題評價基于文獻的評價：注冊分類描述實際狀況法規試驗要求國外上市安全有效性明確橋接性質研究不明確存在≠合理法規要求的基礎：國外藥物的有效性已經被確證臨床前及臨床試驗要求是橋接性質的要求—3類藥（四）各類藥物臨床申請立題評價基于文獻的評價---全面、綜合歷史久遠（不斷的對上市后更新的文獻進行跟蹤）藥物作用機制無法解釋文獻可評價性（前瞻的、良好設計的、確證性臨床試驗）臨床試驗報告簡略臨床試驗結果不能確證有效性臨床試驗不規范、試驗設計缺陷、臨床試驗結果無法評價臨床實踐差異（國家間、年代間）技術要求差異—改鹽（四）各類藥物臨床申請立題評價原研文獻查詢（是否已經被篩選過？）酸根、堿基或者金屬元素可能的不利影響藥學研究、藥代行為、安全性、有效性與原研對比研究的評價—改給藥途徑（四）各類藥物臨床申請立題評價應符合臨床治療實踐藥物特性是否可行—改劑型（四）各類藥物臨床申請立題評價第四十七條：對已上市藥品改變劑型但不改變給藥途徑的注冊申請，應當采用新技術以提高藥品的質量和安全性，且與原劑型比較有明顯的臨床應用優勢。—《藥品注冊管理辦法》—6類藥（四）各類藥物臨床申請立題評價基于國內上市基礎（文獻）的評價—改規格（四）各類藥物臨床申請立題評價基于規律、臨床應用實際—生化藥（四）各類藥物臨床申請立題評價安全性風險大，成分復雜、難確定其真正的有效成分，質量控制難發展趨勢下降慎之又慎第三部分：新藥臨床試驗申請評價基本考慮-基于風險和科學的評價模式（一）IND審評模式保證受試者的安全，在新藥用于人體及不斷劑量變化中，必須有足夠的動物安全性數據及前期探索性研究以保證受試者不會承擔過度的風險。為證明新藥對某適應癥的療效及安全性，必須獲得充分的、以人體為對象的、良好設計和實施的臨床試驗數據為證據。法規系統、倫理體系和科學的方法及必要的管控措施是降低風險的根本。Sponsor、PI、CRO、倫理委員會、藥品監管審評部門等各方面的分工、各司其職，分析、判斷、溝通交流及最后的決策。-基于風險和科學的評價模式（續）（一）IND審評模式風險控制貫穿IND審評全過程。風險控制的內容：風險點：CMC、作用機制、藥代動力學、藥效學、毒理學、臨床試驗數據風險可知性：潛在已知風險、可預測未知風險風險控制措施：詳細、切實可行，避免空泛（如，應關注心血管風險）-基于風險和科學的評價模式（續）（一）IND審評模式CDE今年在IND審評中加強關注的內容：臨床試驗方案中是否有足夠的風險控制措施：針對已知潛在風險：（1）監測程序是否完善，能否有效暴露并能識別出安全性信號，是否有不能接受的系統風險。（2）臨床試驗方案是否基于風險分析制定了必要的風險控制手段。（3）是否有對風險控制手段評估改進的機制。在臨床試驗設計時還會評估如下風險：（1）研究人群：受試者是采用健康志愿者或是患者取決于安全性風險信號和臨床試驗本身。（2）給藥劑量和試驗方案：劑量依據和控制風險。（3）安全性監測手段是否完善，方案所列風險控制手段是否足夠敏感，是否有相應的風險處理措施。臨床試驗過程中，能否與監管機構有良好的溝通交流機制。-基于風險和科學的評價模式（續）（一）IND審評模式CDE今年在IND審評中加強關注的內容：臨床試驗相關組成單位是否具備控制風險的能力。Sponsor情況，是否有像樣創新研究經驗，是否有本領域研究的經驗？CRO情況，是否有專業的CRO作為支持？PI情況，研究者在此領域的經驗和資質？倫理委員會審查情況1、探索性臨床試驗（二）IND的評價內容試驗目的：探索初步安全性和有效性、了解劑量與效應關系、明確藥物治療的最小有效劑量和最大耐受劑量，為確證性試驗推薦給藥方案。1、探索性臨床試驗（續）（二）IND的評價內容定量藥理學：運用數學及統計學的方法研究。定量描述、解釋和預測藥物動力學和藥效動力學定量與PK、PD相關的不確定性運用數據及模型對藥物開發和藥物治療做出合理決策1、探索性臨床試驗（續）（二）IND的評價內容定量藥理學涉及的模型：藥物動力學模型藥效動力學模型藥效動力學-生物標志物-臨床療效銜接模型疾病發展模型患者的人口統計數據模型取樣時間和給藥時間差異模型個體間和個體內差異模型目標藥物及其相關化合物或者對應藥物的藥物模型1、探索性臨床試驗（續）（二）IND的評價內容非臨床基礎研究：作用機制研究、業界認可、與疾病發病機制相符體內外藥效學研究，動物模型與人體相關性毒理研究藥物暴露量，觀察時間、指標1、探索性臨床試驗（續）（二）IND的評價內容PK/PD信息：ADME單次和多次給藥PK數據考察受試者初步安全、暴露變異特性的特征和反應、劑量選擇等方面進行評估考察暴露-反應關系、藥物與藥物或藥物與食物間的相互作用、特定人群、生物標志物和藥物基因組學、藥理活性代謝產物、潛在的免疫原性1、探索性臨床試驗（續）（二）IND的評價內容研究人群：健康人：患者：

利：入組快利：治療獲益

數據均一、整齊、干擾小反映臨床實際使用情況

耐受性好

弊：倫理安全性風險弊：并非所有患者都有治療

治療獲益=0獲益治療獲益有限PK/PD與患者有區別耐受性差

入組慢

數據變異大

1、探索性臨床試驗（續）（二）IND的評價內容給藥方案：根據適應癥特點，并結合前期研究結果，判斷推薦給藥方法科學合理，充分數據支持。例如：抗生素Ⅰ期：根據非臨床結果（體外PK/PD、抗菌譜、抗菌活性、MIC分布、殺菌模式、動物PK、組織分布）和健康人PK作為臨床劑量選擇參考，比較不同給藥方案對目標病原菌達到靶值的概率。Ⅱ期：在目標人群中建立PK/PD模型，比較不同給藥方案組合達標概率。1、探索性臨床試驗（續）（二）IND的評價內容療效評價：考察藥物可能的療效-替代終點。

腫瘤客觀緩解率

心血管血壓

避孕排卵2、確證性臨床試驗（二）IND的評價內容試驗目的：為藥物注冊申請獲得批準提供充分的依據作為支持藥物上市的關鍵性研究確證藥物對目標適應癥患者的療效及安全性為評價總體的風險效益關系提供依據為藥品說明書提供所需要的信息2、確證性臨床試驗（續）（二）IND的評價內容研究人群：

應具有代表性：不同年齡、性別、合并不同疾病、合并使用其他藥物2、確證性臨床試驗（續）（二）IND的評價內容給藥方案：

確證所推薦給藥方案的安全有效性。例如：抗生素

根據人口學、血藥濃度時間點、臨床和微生物療效等，建立有效性模型，以臨床PK/PD靶值和安全性為標準，最終制定用于上市人群的給藥方案。2、確證性臨床試驗（續）（二）IND的評價內容療效的確證：

臨床終點：一種能夠反映患者的主觀感覺、功能變化或存活時間的特征性的變量，反映最終的臨床結局即獲益和損害。腫瘤總生存期

心血管心血管事件

避孕Pearl指數2、確證性臨床試驗（續）（二）IND的評價內容控制偏倚手段：藥品的安全和有效性是相對的，只有在比較中才能獲得結論金標準：隨機、雙盲、平行對照，尤其關鍵性試驗試驗組和對照組處于同一研究背景和研究條件之下，可盡可能地控制由于各種因素所帶來的偏倚和變異，其試驗結果更具有可比性、科學性、穩健性和說服力在確證性研究中更為重要2、確證性臨床試驗（續）（二）IND的評價內容單臂設計的考量：歷史對照的局限性：患者基線特征、診斷標準、疾病分期、支持治療、評價和隨訪等有差異；即使相匹配，也不能保證兩組之間的未知因素均勻分布適宜作為探索性試驗，作為注冊試驗可能產生誤導與國外數據比較的風險考慮多種因素差異的影響，如人種、病理學、基礎治療和前期治療，疾病基線和預后綜合分析多種因素干擾所帶來的風險，以免因結果解讀困難而無法支持注冊批準1、研發目標（三）IND評價中的考慮要點首先考慮臨床定位：涉及的臨床治療領域：疾病及目標治療人群適應癥特點：病因，病生理、流行病學、預后治療現狀：診斷標準和國內外治療指南，應闡述當前藥物治療的主要類型及代表品種、現有治療的不足評估潛在的未被滿足的臨床需求強度進而考慮：研究藥物創新程度是否是當前治療指南所涉及的環節之一研究藥物潛在優勢1、研發目標（續）（三）IND評價中的考慮要點借鑒：類似藥物的研發趨勢與經驗改適應癥領域藥物研發趨勢相同或相近成功的案例這些案例的臨床進程相同或相近失敗的案例分析失敗的原因關注并及時獲知信息應對策略文獻詳細程度、樣本量、RCT、具體設計、把握度文獻對于評估當前方案的支持程度2、整體開發計劃與單個方案（三）IND評價中的考慮要點整體開發計劃：已規劃整體臨床研究路徑，單個研究處于規劃中的哪一階段尚無整體或階段性研究規劃，僅就單個本身提出特定階段的研究方案單個方案與整體方案的關系：前期研究為本階段方案提供支持，單個研究為后續研究提供支持單個方案是否有既往人體研究，主要研究結論方案與單個研究狀態是否相適應需要明確的主要階段：FIM（全球）、FIM在中國……3、研究人群（三）IND評價中的考慮要點研究人群為適宜的研究人群研究人群面臨的風險首次人類暴露于此藥物，考慮非臨床安全性信息其他研究的遞進，考慮已呈現的安全性信息入排標準依據、清晰、可操作研究人群與既往研究人群、今后治療人群之間的關系研究人群在科學和倫理兩個方面的沖突性評估4、療效評價（三）IND評價中的考慮要點研究周期：符合疾病特點，有前期試驗數據支持療效指標與現研究階段是否吻合，與統計假設相吻合療效指標的科學性，符合現階段業界疾病治療判斷標準主要指標和次要指標設置的考量5、安全性評估（三）IND評價中的考慮要點來自自身風險信號：已完成的安評工作支持當前的研究階段，重要的安全性信號及強烈程度已完成的非臨床與前期臨床研究的風險信號，這些信號的強烈程度，動物與人體的相關性如何根據已完成的數據確定人體研究方案中相應的對策，以降低風險度，如人群、給藥方案、不良事件監測和處置手段5、安全性評估（續）（三）IND評價中的考慮要點來自文獻、或同類化合物、同類機制等研究的風險信號：文獻詳細程度化合物結構和機制與在研藥物有多大相似度發現的安全性信號對在研藥物的提示有多大是否有必要作為參考，進而考慮相應的對策6、藥學和非臨床信息（三）IND評價中的考慮要點與各期臨床試驗相對應的藥學和非臨床基礎研究：深度和廣度與當前研發階段相適應現階段已經確定的和后續研發進程中需要探索、完善的藥學問題在下一研發階段需要重點關注和解決的藥學和非臨床問題用于早期臨床試驗的受試物質量與非臨床研究的受試物質量、后續臨床研究采用的受試物質量與前期已完成臨床研究采用的受試物質量是否具有可比性劑型、規格等如何做出正確的決策（四）IND決策需要使用所有相關數據來進行明智的決策

-隨時間推移所收集的安全性與有效性數據

-匯總不同臨床試驗

-匯總不同人群

-匯總不同劑量風險/獲益評估貫穿藥物開發整個IND過程各方面數據是否支持當前申請的臨床試驗GO或者NOGO（四）IND決策GO!有臨床價值和開發前景：現有數據充分/現有數據不夠充分，需要更多的數據支持。現有數據不支持繼續開發。NOGO!第四部分：新藥臨床試驗申請常見問題分析1、臨床試驗申請內涵（一）新藥臨床試驗申請概述“二報二批”中的第一個環節2、臨床試驗申請要求（一）新藥臨床試驗申請概述《藥品注冊管理辦法》（局令28號）科學性：參見技術指導原則合法性：資質合格、真實可靠、GLP要求規范性：通用技術資料（CTD）3、臨床試驗申請程序（一）新藥臨床試驗申請概述《藥品注冊管理辦法》（局令28號）申請人申請（《藥品注冊申請表》、有關資料）省局（初審意見、現場核查報告、申報資料）藥品審評中心（審評報告、有關資料）國家局審批（《藥物臨床試驗批件》、《審批意見通知件》）（二）新藥臨床試驗申請問題分析合法性規范性科學性溝通交流（Pre-IND會議等）申請概述第五部分：臨床試驗登記和公示平臺及常見問題分析（一）臨床試驗登記和公示平臺介紹要點-1獲得CFDA臨床試驗批件的，含BE試驗、PK試驗、Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期試驗等在獲得臨床試驗批件的1個月內完成試驗預登記在第1例受試者入組前完成首次公示獲批件1年內未完成首次公示的，須提交說明（一）臨床試驗登記和公示平臺介紹要點-2平臺設計基于大部分申請和試驗的情況。每個試驗對應一個方案編號，進行一次登記；每個受理號及審評結論與相應的試驗方案編號相關聯。鄭重聲明：本信息平臺的臨床試驗登記和公示并非是對所持臨床批件是否有效的成人和確認，本平臺無法確認其批件有效性。為滿足國家總局2013年第28號公告關于試驗登記的時限要求，登記人可以先行在本平臺進行試驗登記，但后續申請人需向國家總局藥化注冊司確認所持批件的有效性。（一）臨床試驗登記和公示平臺介紹對平臺操作和登記表填寫等的任何意見和建議均可反饋至郵箱：drugtrials@。登記過程中的專業問題可咨詢：王玉珠博士68585566-470；網絡操作和技術問題可咨詢：高榮信工程師68585566-482。請保持關注平臺的最新進展，及時按照最新要求進行試驗登記。（二）常見問題分析第六部分：新藥上市申請臨床評價基本考慮新藥上市申請的特點NDAIND申請階段申報生產階段申報臨床階段申報資料特點研究藥物及其相關的所有資料（藥學、非臨床、臨床）所有臨床前資料文獻資料立題評估臨床需求藥學、非臨床及臨床證據臨床需求藥學、非臨床證據研究藥物臨床安全有效性證據多項、系統臨床試驗無研究藥物臨床試驗總體評價有無臨床試驗文獻有有說明書完整版部分版上市后風險控制計劃有無《新藥上市申請臨床評價指南（草案）》臨床評價邏輯臨床需求安全有效性證據獲益/風險評估批準上市不批準說明書上市后險最小化建議上市后要求上市后承諾必要時評價核心新藥上市申請臨床評價總體考慮目標適應癥特點現有治療手段有效性安全性風險識別及控制獲益/風險評估上市后要求及承諾審評初判數據分析審評決策是否未被滿足的臨床需求？證據是否充分？風險能否被控制？證據+風險控制方法能否支持上市？治療領域的背景信息目標適應癥特點現有治療手段未被滿足的臨床需求？產品特征信息獲益風險風險控制獲益/風險評估的關鍵考慮提供臨床背景以權衡獲益風險匯總所有信息對群體獲益和風險進行評價描述風險管理計劃（需要時）及其對降低或深入認識安全性問題的作用臨床評價案例—審評思路第七部分：新藥上市申請常見臨床問題分析藥物研發過程耐受性試驗（單次及多次給藥）初始劑量的估算劑量遞增梯度最大耐受劑量人體藥代動力學試驗（單次及多次給藥的PK）早期藥效學探索研究PK/PD研究Ⅰ期臨床試驗關注點探索劑量、給藥間隔以及初步目標人群等根據不同的試驗目的設計不同的臨床試驗通常采用安慰劑對照研究觀察指標：生物標記物或替代終點初步探索與劑量/暴露量相關的療效以及安全性探索性研究關注點主要終點需選擇臨床終點，是否反映臨床結局特定情況下某些替代終點也可作為主要終點足夠暴露人群暴露安全性，病例數兼顧安全性評價需要觀察時間是否足夠長，能否反映長期給藥療效、安全性標準基礎治療或聯合藥物是否符合臨床治療實踐創新藥確證性臨床研究關注點驗證性臨床研究關注點—種族間差異藥代藥效疾病譜系醫療實踐藥學安全有效性創新藥前期的研究為后續研究提供支持性數據Ⅰ期（PK/PD）Ⅱ期（劑量探索）Ⅲ期（劑量探索和/或劑量確證）3.1類藥物關注種族差異

在開展臨床試驗之前，充分了解國外注冊臨床試驗

在國外說明書藥代動力學項有無提示存在種族差異

特別是對某些治療領域，如高血壓、降血脂

藥代、藥效試驗非常重要，與國外試驗比較

考慮是否需要調整給藥劑量

尋求適合中國人的最佳有效安全的劑量無種族差異，給藥劑量應與國外上市劑量相同給藥劑量關注點關于療效事先定義統計分析集

不能只依靠PPS集進行療效統計

根據預先設計的統計假設進行療效的統計分析及總結

分析與安慰劑和/或陽性藥相比的療效情況

明確臨床治療定位和目標人群

明確劑量范圍及療程臨床總結關注點關于安全性定義安全性評價的數據集

暴露量（劑量、使用時程、用藥人數）

不良事件歸類a.累及系統、發生率、嚴重程度b.表現、發生時間、持續時間c.嚴重不良事件情況

不良事件的處置及轉歸情況

不良事件對劑量、時間、伴隨疾病、人口學特征等依賴性

重點闡述不良事件與藥物的相關性臨床總結關注點（續）風險/效益評估充分考慮疾病嚴重程度是否無有效治療手段藥物的可及性相對臨床益處安全性是否可以接受和可控藥品獨特的作用機制、劑型優勢、依從性更好

與標準藥物相比更好的療效

安全性未超出預期且相對可控臨床總結關注點（續）基本思路（指導臨床合理使用）有效性內容基于可以接受的臨床試驗直接證據經過確證或驗證的信息不得推論與外延安全性內容基于全球共享的所有安全性信息內容盡量全面

確定有因果關系；與用藥有關，尚未確定因果關系

規避醫患風險動態修訂說明書藥品說明書撰寫要求說明書起草的關注點藥品說明書責任主體為注冊申請人需請醫學專業人員進行翻譯創新藥說明書撰寫新藥系統性研發的過程和結果仿制藥說明書撰寫進口原研說明書和已上市的同產品/同類說明書FDA（美國）、EMEA（歐盟）、PMDA（日本）藥品說明書撰寫要求（續）第八部分：國際多中心臨床試驗（MRCT）臨床急需，未被滿足的臨床需求終點臨床試驗需要全球合作，中國不可能單獨重復橋接試驗沒有理想的替代指標MCRT用于進口注冊的策略全球臨床試驗的整體結果中國亞組分析趨勢的一致性分析可能出現的問題：亞組分析樣本量較小，對結果的解釋需要特別慎重。偶然性出現的風險增加。交互作用和多重性趨勢一致性的判斷存在困難NDA的經典審評策略全球臨床試驗的整體結果分析可能導致變異的內部因素和外部因素可能的內部因素：

可能的外部因素：

a.藥代動力學研究a.流行病學b.藥代/藥效關系（PK/PD）b.醫療實踐c.病人中基因型分布的差異c.對方案理解的差異

d.方案執行過程中的問題中國患者的獲益/風險評估根據分析得出的內部和外部因素（ICHE5）

—病人的選擇；醫療實踐；臨床終點的評估借用相關的數據NDA的新的審評策略盡早開展不同人種比較的PK/PD研究試驗設計時考慮中國因素盡可能多的納入中國病人方案實施時與全球盡可能一致關于MRCT的幾點建議第九部分：有條件批準新藥上市后研究及案例分享藥品的全生命周期監管國內外上市后研究管理要求比較國內外上市后研究技術要求比較《藥品注冊管理辦法》—Ⅳ期-開放性安全性研究生產批件要求-內容/方式多樣

—人體藥代動力學/藥物相互作用研究

—臨床試驗（安全性/有效性）

—流行病學研究（安全性）

—系統文獻復習（安全性/有效性）我國的上市后研究要求人體藥代動力學研究—特殊人群的藥代：肝腎功能障礙、兒童、老年人、特殊疾病患者藥物相互作用研究

—體外研究評估藥品是否為p-糖蛋白底物

—評估新藥與某種常見合并用藥間相互作用的可能性

—評估新藥連續使用后是否會改變某種敏感性CYP2C9

底物的代謝上市后研究內容和方法隨機對照臨床試驗—評估長期有效性或應答持續時間

—利用退出設計來評估有效性

—評估亞組中的有效性

—優化給藥方案（劑量、間隔、療程）

—提供進一步的有效性支持數據—確認安全性信息—特殊人群研究：兒童等

上市后研究內容和方法（續）大樣本簡單安全性研究—用于研究罕見、嚴重安全性問題

—可納入大量病人隨機分配治療，但數據收集和檢測卻較少

—“簡單”是指數據結構而非數據收集大樣本試驗

—2型糖尿病或減肥產品的心血管終點事件試驗上市后研究內容和方法（續）特殊終點的單臂治療臨床研究—優點：容易實施，費用低，樣本量大

—缺點：無對照-需要其他流行病學研究提供背景信息試驗后安全性隨訪

—對于風險/事件有長期潛伏期者，例如會發生中和抗體者上市后研究內容和方法（續）流行病學研究觀察性研究的挑戰—需要好的數據源（大型數據源并不總是最好的數據源）

—需要簡單的方法調整混雜因素（殘余的混雜效應是個難題）—如果數據庫足夠大，任何發現都可能具有統計學顯著性（需要小心解釋）上市后研究內容和方法（續）第十部分：藥物生命周期內風險控制風險控制策略制定流程國外風險管理相關法規ICHE2EFDAEMAPMDA藥物警戒計劃/2004上市前風險評估藥物警戒規范和藥物流行病學評價采用風險最小化行動計劃風險評價與減小策略（REMS）/2007人用醫藥產品風險管理系統指南/2005醫藥品風險管理計劃（RMP）指南/2012常規安全監測（安全數據庫、報告、安全信號檢測）加強安全性監測針對性的數據收集和報告

特殊不良事件的加速報告額外的臨床試驗（上市前、后）藥物警戒規范和藥物流行病學評價獨立專家委員會評估病人登記數據庫分析評估（懷孕婦女用藥登記、移植患者登記、特殊藥物使用登記等等）產品說明書（如，禁忌癥/警告等）、用藥指南或病人說明書風險溝通（如，致醫生/藥師的信等）風險評價與減小策略（如，繼續教育項目、處方資格認證、嚴格管理藥品發放渠道等）常用的風險管理方法臨床試驗的風險特點臨床試驗中風險控制策略協調各種資源和力量控制風險對于風險控制措施的啟示：關注人體首次劑量的估算和選擇同一劑量組內應序貫治療，在完成1例受試者并確保安全的前提下進入下一個體實驗；組內受試者用藥間隔：每例受試者之間給藥間隔應足夠觀察安全性；

—序貫治療和足夠的給藥間隔設計有助于試驗過程中充分的風險識別和風險評估，進而確保受試者安全。搶救措施和場地設施保障。科學的試驗設計的重要性職責定期評估一項或多項正在進行的臨床試驗得到的累計數據，進行期中分析

（安全性/有效性）提出修改臨床試驗方案/中止試驗的建議確保已參加/將參加試驗的受試者的持續安全性保持試驗的正確性和科學價值什么試驗需要成立DMC?評價旨在延長生命或減少不良結局風險（如心血管事件或癌癥復發）的藥物而實施的大規模、多中心隨機臨床試驗；用于比較死亡率或重大疾病發病率的任何規模的對照臨床試驗；存在某個特定的安全性擔憂，尤其當采用侵入性給藥方式時；以往信息提示研究治療可能具有嚴重毒性；納入潛在的弱勢人群進行研究；大規模、長期、多中心研究……獨立數據監察委員會（DMC）說明書（安全性信息提示及更新）對醫生和患者的宣傳、指導與溝通風險評估和管理計劃（REMS）Ⅳ期臨床試驗安全性信息的收集、分析年報制度、用藥備案等級制度對藥品銷售渠道的限制……上市后的風險控制措施安全性信息的收集、分析第十一部分：臨床試驗中的多重性問題及常見案例分析例如，設定4項主要療效指標，如果從這4個指標的統計分析結果中選擇P