..制藥工藝學重點歸納總結含典型習題一、名詞解釋：1.類型反應法：指利用常見的典型有機化學反應與合成方法進行合成工藝路線設計的方法。〔主要包括功能基形成的單元反應和特殊反應,以及各類物質的通用合成方法。有明顯類型結構特點以及功能基特點的化合物,可采用此種方法進行設計。2.分批滅菌：指將配置好的培養基放在發酵罐或其他裝置中,通入蒸氣將培養基和所用設備一起進行滅菌的操作過程。連續滅菌：指培養基在發酵罐外經過一套滅菌設備連續的加熱滅菌,冷卻后送入已滅菌的發酵罐的工藝過程。3.清污分流：指將清水〔間接冷卻水、雨水、生活用水等、污水〔包括藥物生產過程中排放的各種廢水分別經過各自的管道進行排泄或儲留,以利于清水的套用和污水的處理。4.質量作用定律：當溫度不變時,化學反應的瞬間反應速率與直接參與反應的物質瞬間濃度的乘積成正比,并且每種反應物濃度的指數等于反應式中各反應物的系數。5.轉化率：對于某一組分來說,反應所消耗的物料量與投入反應物料之比稱為該組分的轉化率。收〔產率：某主要產物實際產量與投入原料計算的理論產量的比值。選擇性：各種產物、副產物中,主產物所占比率或者百分率。[收率＝轉化率×選擇性]6.清潔生產：指將整體預防的環境策略持續應用于生產過程的產品中,以減少對人類和環境的風險的一種生產模式。7.第一類污染物：指能在環境或生物體內蓄積,對人體健康產生長遠不良影響者。〔《國家污水綜合排放標準》中規定的此類污染物有13種：總汞,烷基汞,總鎘,總鉻,六價鉻,總砷,總鉛,總鎳,苯并〔a芘,總鈹,總銀,總α放射性,總β放射性8.對映體過量：指在兩個對映體的混合物中,其中一個對映體相對于另一個而過量的百分數,表征對映體的光學純度。非對映體過量：指在兩個非對映體的混合物中,其中一個非對映體相對于另一個而過量的百分數,表征非對映體的光學純度。二、問答題：1.當設計和選擇了較為合理的藥物合成路線后,怎樣進行藥物合成工藝的研究？如何得到適合的反應配料比？答：在藥物合成路線的設計和選擇完成后,還要進行最佳工藝條件的優化和選擇,包括：eq\o\ac<○,1>配料比、eq\o\ac<○,2>溶劑、eq\o\ac<○,3>催化劑、eq\o\ac<○,4>反應溫度與壓力、eq\o\ac<○,5>反應時間和反應終點的控制、eq\o\ac<○,6>原料中間體的質量控制、eq\o\ac<○,7>設備因素、eq\o\ac<○,8>后處理、產品的純化和檢驗、eq\o\ac<○,9>安全和三廢處理。為了得到適合的反應配料比,通常從以下幾個方面考慮：eq\o\ac<○,1>可逆反應,可增加反應物濃度,或不斷除去生成物,以提高反應速率和增加收率。eq\o\ac<○,2>當反應物的生成量取決于反應液中某一反應物的濃度時,則應增加其配料比。一般采用較合理的配料比為1.0:4.5--5.0。eq\o\ac<○,3>若參與反應物不穩定,則需增加其用量。eq\o\ac<○,4>當參與主副反應的反應物不盡相同,應增加主反應物用量以加強主反應的競爭力。eq\o\ac<○,5>為了防止連續副反應的產生,有些反應物的配料比小于理論量,使反應進行到一定程度停下來。2.可采用哪些方法進行制藥工藝中試放大的研究？中試的研究內容有哪些？答：中試放大的方法：eq\o\ac<○,1>逐級經驗放大法；eq\o\ac<○,2>相似模擬放大法；eq\o\ac<○,3>數學模擬放大法。中試的研究內容包括：eq\o\ac<○,1>生產工藝路線的復審；eq\o\ac<○,2>設備材質與型式的選擇；eq\o\ac<○,3>攪拌器型式與速度的考察；eq\o\ac<○,4>反應條件的進一步研究；eq\o\ac<○,5>工藝流程與操作方法的確定；eq\o\ac<○,6>原輔材料和中間體的質量控制。3.制藥工業需要清潔生產,防治污染的主要措施有哪些？答：制藥工業防治污染的主要措施有：eq\o\ac<○,1>采用綠色生產工藝,輕污染或無污染：更換原輔材料、改進操作方法、調整不合理配料比、采用新技術、調整化學反應的先后次序；eq\o\ac<○,2>循環套用：反應母液、溶劑、催化劑、活性炭、冷卻水〔閉路循環；eq\o\ac<○,3>對污染物等資源進行綜合利用、無害化處理；eq\o\ac<○,4>改進生產設備,加強生產管理。4.如何制備手性藥物？答：化學法制備：eq\o\ac<○,1>天然提取法；eq\o\ac<○,2>化學拆分法；eq\o\ac<○,3>色譜拆分法；eq\o\ac<○,4>不對稱合成法。生物酶法制備：eq\o\ac<○,1>酶法拆分獲得手性藥物〔關鍵：酶的活性、生產和應用中的穩定性；eq\o\ac<○,2>酶催化合成手性化合物；eq\o\ac<○,3>有機相酶催化反應〔前提：酶分子表面有一定量的"必需水"存在5.化學合成藥物工藝路線設計的常用方法有哪些？如何進行工藝路線的選擇？答：化學合成藥物工藝路線設計的主要方法有：eq\o\ac<○,1>類型反應法eq\o\ac<○,2>逐步綜合法/分部合成法〔特殊情況：分子對稱法eq\o\ac<○,3>追溯求源法eq\o\ac<○,4>模擬類推法eq\o\ac<○,5>光學異構體的拆分法依據以下幾點對藥物合成工藝路線進行選擇：eq\o\ac<○,1>原輔材料的供應〔基本要求是利用率高、價廉易得；eq\o\ac<○,2>反應類型的選擇〔相同的母核,引入基團時可選用不同的反應類型,有"平頂型"反應和"尖頂型"反應。在選擇工藝路線時,一般選用平頂型反應eq\o\ac<○,3>合成步驟、操作方法與收率〔所選的工藝路線應當合成步驟少匯聚反應優于串聯反應操作工序簡單,而且各步收率高總收率是各步收率的連乘積eq\o\ac<○,4>單元反應次序安排和合成步驟改變〔經濟原則：收率低的放前面,高的在后,最后由實驗和生產驗證；eq\o\ac<○,5>技術條件與設備要求；eq\o\ac<○,6>安全生產與環境保護。6.生產工藝規程的主要內容是什么？如何制定和修訂生產工藝規程？答：生產工藝規程的主要內容：課本簡化版答案：eq\o\ac<○,1>品名、劑型、處方；eq\o\ac<○,2>生產工藝的操作要求；eq\o\ac<○,3>原輔料與產品質量標準、控制及存儲條件；eq\o\ac<○,4>物料衡算、成品容器與包裝材料等。[PPT答案：eq\o\ac<○,1>產品介紹；eq\o\ac<○,2>化學反應過程；eq\o\ac<○,3>生產工藝流程；eq\o\ac<○,4>設備一覽表；eq\o\ac<○,5>設備流程和設備檢修；eq\o\ac<○,6>操作工時與生產周期；eq\o\ac<○,7>原輔材料和中間體的質量標準；eq\o\ac<○,8>生產工藝過程；eq\o\ac<○,9>生產技術經濟指標；eq\o\ac<○,10>技術安全與防火、防爆；eq\o\ac<○,11>主要設備的使用與安全注意事項；eq\o\ac<○,12>成品、中間體、原料的質量標準和檢驗方法；eq\o\ac<○,13>資源綜合利用和三廢處理；eq\o\ac<○,14>附錄]如何制定和修訂生產工藝規程：eq\o\ac<○,1>調研產品〔熟悉產品的性能、用途、工藝過程與總體技術；eq\o\ac<○,2>提出工藝路線〔解決生產工藝路線的關鍵技術問題；eq\o\ac<○,3>審查技術與設備〔審查各步反應的操作技術、原輔料、設備等；eq\o\ac<○,4>規定工序與劃分崗位〔規定設備流程和工藝流程、車間布置技術要求、產品及控制方法；eq\o\ac<○,5>確定"三廢"處理與安全技術措施；eq\o\ac<○,6>編寫生產工藝規程。7.生化組分的分離制備設計大致上可分為哪幾個基本階段?答：生化組分的分離制備設計大致上分為五個基本階段：eq\o\ac<○,1>確定制備物的研究目的及建立相應的分析鑒定方法；eq\o\ac<○,2>制備物理化性質穩定性的預備試驗；eq\o\ac<○,3>材料處理及抽提方法的選擇；eq\o\ac<○,4>分離純化方法的摸索；eq\o\ac<○,5>產物均一性測定。8.以青霉素發酵生產為例,談談微生物發酵制藥的基本過程是什么？各階段的主要任務是什么？答：青霉素的發酵生產分為孢子制備、發酵培養、提取精制三個過程。由此微生物發酵制藥的基本過程為：eq\o\ac<○,1>生產菌種選育和保存階段：采用各種選育技術,獲得高產、性能穩定、易培養的優良菌種,并進行有效的妥善保藏；eq\o\ac<○,2>發酵階段：包括生產菌活化、種子制備、發酵培養,是生物加工工程過程；eq\o\ac<○,3>分離純化階段：包括發酵液預處理與過濾、分離提取、精制、成品檢驗、包裝、出廠檢驗,是生物分離工程過程。補充：青霉素的分離純化工藝過程：eq\o\ac<○,1>預處理與過濾；eq\o\ac<○,2>萃取；eq\o\ac<○,3>脫色；eq\o\ac<○,4>結晶。9.藥物制劑設計的目的是什么？答：根據臨床用藥的需要及藥物的理化性質,確定合適的給藥途徑和藥物劑型。10.藥物制劑設計的基本原則是什么？答：藥物制劑設計的基本原則：eq\o\ac<○,1>安全性：通過劑型設計,降低藥物的刺激性和毒副作用；eq\o\ac<○,2>有效性：生物有效性；eq\o\ac<○,3>可控性：制劑質量的可預知性和重現性；eq\o\ac<○,4>穩定性：化學、物理、生物學穩定性；eq\o\ac<○,5>順應性：病人和醫護人員對所使用藥物的接受程度。11.藥物制劑設計的處方前工作中,需了解或測定藥物的哪些理化常數？答：eq\o\ac<○,1>溶解度和pKa、eq\o\ac<○,2>分配系數、eq\o\ac<○,3>熔點和晶型、eq\o\ac<○,4>吸濕性、eq\o\ac<○,5>粉體學性質.朱老師部分要點補充：名詞解釋：生化需氧量〔BOD：是指在一定條件下微生物分解水中有機物時所需的氧量。化學需氧量〔COD：是指在一定條件下用強氧化劑〔K2Cr2O7或KMnO4>使污染物氧化所消耗的氧量。〔COD與BOD均為水質指標。COD與BOD之差,表示未能被微生物降解的污染物含量。制藥工藝：即藥物生產技術,如何運用科學的方法和原材料來實現上市藥品的工業和商業目標〔經濟效益最大化。制藥工藝學：為了創立并設計技術上先進、經濟上合理、生產上安全的藥物生產工藝的學科。生產工藝規程：基于生產工藝規程的各項內容歸納寫成的一個或一套文件,包括起始原料和包裝材料的數量,以及工藝、加工說明、注意事項、生產過程控制。中試放大〔scale-up:把實驗室小試研究確定的工藝路線與條件,在中試車間進行的試驗研究。藥物工藝路線：具有工業生產價值的合成途徑,稱為藥物的工藝路線或技術路線。分子對稱法：有許多具有分子對稱性的藥物可用分子中相同兩個部分進行合成,或在同一步反應中將分子的相同部分同時構建起來。追溯求源法：從藥物分子的化學結構出發,將其化學合成過程一步一步地逆向推導進行追溯尋源的方法,也稱倒推法。模擬類推法：在對化學結構復雜的藥物合成工藝進行設計時,當文獻資料中無現成的合成方法,或雖有但不適用于工業生產時,可仿照類似化合物的合成方法進行工藝路線的設計。模擬類推法的要點在于類比和對有關化學反應的了解。對映異構體：互為鏡像的一對分子稱為一對對映異構體。外消旋體：2個對映異構體以1:1的比例混合,旋光性相互抵消,稱為外消旋體。生物制品：以微生物、寄生蟲、動物毒素、生物組織為起始原料,采用生物學工藝或分離純化技術制備,并以生物學技術和分析技術控制中間產品和成品質量制成的生物活性制劑。細胞生長因子：在體內對動物生長有調節作用,并在靶細胞上有特異受體的一類物質。組織制劑：將動物組織經加工處理后,制成符合藥品標準并有一定療效的制劑。多價菌苗：用人工合成法將單價菌苗純化后,再用化學方法相互連接起來,生成具有復合免疫功能的一類新制品。類毒素：在細胞繁殖過程中產生的致病毒素,經甲醛處理,使失去致病作用,但保持原有的免疫原性的變性毒素。退化：般把菌株的生活力,產孢子能力的衰退和特殊產物產量的下降,成為退化。生物膜法：依靠生物膜吸附和氧化廢水中的有機物并同廢水進行物質交換,從而使廢水得到凈化的另一種好氧生物處理法。〔根據處理方式與裝置的不同,可分為生物濾池法、生物轉盤法和流化床生物膜法等。催化毒物：對于催化劑的活性有抑制作用的物質。有些催化劑對毒物非常敏感,微量的催化毒物即可以使催化劑的活性減少甚至消失。催化劑的活性：就是催化劑的催化能力,在工業上常用單位時間內單位重量〔或單位表面積的催化劑在指定條件下所得到的產品量來表示。催化劑：某一種物質在化學反應系統中能改變化學反應速度,而本身在化學反應前后化學性質沒有變化,這種物質稱之為催化劑。平行反應—一反應物系統同時進行幾種不同的化學反應。在生產上將所需要的反應稱為主反應,其余稱為副反應。全合成——化學合成藥物一般由結構比較簡單的化工原料經過一系列化學合成和物理處理過程制得。半合成——由已知具有一定基本結構的天然產物經化學改造和物理處理過程制得。基元反應——凡反應物分子在碰撞中一步直接轉化為生成物分子的反應稱為基元反應。非基元反應——凡反應物分子要經過若干步,即若干個基元反應才能轉化為生成物的反應,稱為非基元反應簡單反應——由一個基元反應組成的化學反應,稱為簡單反應。復雜反應——兩個基元反應構成的化學反應則稱為復雜反應。如可逆反應、平行反應和連續反應等"平頂型"反應：最佳收率時,反應條件稍有波動對收率影響不大的反應。"尖頂型"反應：最佳收率時,反應條件稍有波動,對收率的影響明顯的反應。水是提取生化物質的常用溶劑。分離純化步驟的好壞,主要從分辨能力和重現性兩方面考慮。二、問答題12、生化活性物質提取的常用濃縮方法有哪些？答：生化活性物質提取的常用濃縮方法有：eq\o\ac<○,1>鹽析濃縮：硫酸銨沉淀蛋白質；eq\o\ac<○,2>有機溶劑沉淀濃縮〔乙醇,丙酮等有機溶劑；eq\o\ac<○,3>用葡聚糖凝膠〔Sephadex濃縮；eq\o\ac<○,4>用聚乙二醇透析濃縮；eq\o\ac<○,5>超濾濃縮；eq\o\ac<○,6>真空減壓濃縮與薄膜濃縮.13、傳統生物藥物制備過程答：生物藥物的制造主要包括以下工藝過程：eq\o\ac<○,1>生物材料的選取與預處理；eq\o\ac<○,2>從生物材料中提取有效活性物質；eq\o\ac<○,3>有效成分的分離,純化；eq\o\ac<○,4>后處理及制劑。14、物料衡算關注內容答：物料衡算的定義：根據質量守恒定律,以生產過程或生產單元設備為研究對象,對其進出口進行定量計算,稱為物料衡算。物料衡算的理論基礎為質量守恒定律：進入反應器物料量－流出反應器物料量－反應器轉化量＝反應器積累量物料衡算的基準：eq\o\ac<○,1>以每批操作為基準：適用于間歇操作設備；eq\o\ac<○,2>以單位時間為基準：適用于連續操作設備；eq\o\ac<○,3>以每千克產品為基準：以確定原材料的消耗定額。轉化率、收率、選擇性的定義及三者關系：eq\o\ac<○,1>轉化率：對于某一組分來說,反應所消耗的物料量與投入反應物料之比稱為該組分的轉化率。eq\o\ac<○,2>收〔產率：某主要產物實際產量與投入原料計算的理論產量的比值。eq\o\ac<○,3>選擇性：各種產物、副產物中,主產物所占比率或者百分率。eq\o\ac<○,4>收率＝轉化率×選擇性。〔車間總收率是各工序收率的連乘積。物料計算的步驟：①收集和計算所必需的基本數據。②列出化學反應方程式,包括主反應和副反應；根據給定條件畫出流程簡圖。③選擇物料計算的基準。④進行物料衡算⑤列出物料平衡表輸入與輸出的物料平衡表三廢排量表計算原輔材料消耗定額〔kg15、防治污染的主要辦法、主要措施有哪些？〔參考第3題重點：廢水處理〔量最大,危害最嚴重廢水的處理技術有很多,按照作用原理分,都有哪些？并舉例說明。答：廢水處理的實質：利用各種技術手段,將廢水中的污染物分離出來,或將其轉化為無害物質,從而使廢水得到凈化。廢水處理技術按作用原理一般可分為物理法、化學法、物理化學法和生物法。物理法是利用物理作用將廢水中呈懸浮狀態的污染物分離出來,在分離過程中不改變其化學性質,如沉降、氣浮、過濾、離心、蒸發、濃縮等。化學法是利用化學反應原理來分離、回收廢水中各種形態的污染物,如中和、凝聚、氧化和還原等。物理化學法是綜合利用物理和化學作用除去廢水中的污染物,如吸附法、離子交換法和膜分離法等。生物法是利用微生物的代謝作用,使廢水中呈溶解和膠體狀態的有機污染物轉化為穩定、無害的物質,如H2O和CO2等。廢水處理流程的組織一般遵循先易后難、先簡后繁的規律。廢水處理的級數：一級處理—預處理,用機械方法或簡單化學方法使廢水中懸浮物、泥沙、油類或膠態物質沉淀下來,以及調整廢水的酸堿度。二級處理—生化處理法,適用于處理各種有機污染的廢水。二級處理能大大改善水質,處理后的污水一般能達到排放的要求。三級處理—又稱深度處理,只在有特殊要求時才使用。廢氣可分為三類,即含塵<固體懸浮物>廢氣、含無機污染物廢氣和含有機污染物廢氣。廢氣處理方法：根據所含污染物的物理性質和化學性質,通過冷凝法、吸收法、吸附法、燃燒法、生物法等方法進行無害化處理。廢渣的處理方法：eq\o\ac<○,1>回收和綜合利用；eq\o\ac<○,2>化學法、焚燒法、熱解法、填埋法。廢渣處理"三化"原則：減量化、無害化、資源化。16、補充：噪聲污染的控制方法有哪些？答：eq\o\ac<○,1>吸聲：多孔性吸聲材料或結構襯貼或懸掛〔使聲能轉化成熱能；eq\o\ac<○,2>隔聲：使用隔聲材料或構件〔將噪聲傳播途徑阻斷使其不進入受聲區域；eq\o\ac<○,3>消聲：在進氣口或排氣口安裝消聲器〔控制氣流噪聲的主要措施；eq\o\ac<○,4>減震：避免剛性連接。17、PPT思考題：如何判斷反應的終點？答：eq\o\ac<○,1>化學方法：薄層色譜、氣相色譜、液相色譜；eq\o\ac<○,2>物理方法：測定其顯色、沉淀、酸堿度；eq\o\ac<○,3>也可根據化學反應現象、反應變化情況、以及反應生成物的物理性質〔比重、溶解度、結晶形態等來判定。18、案例一：阿司匹林〔生產工藝、注意事項、檢查方法……答：……中藥制劑部分一、名詞解釋：有效成分：天然藥物中具有一定的生物學活性,能代表其功效的化學成分。有效部位：指從藥材中提取的化學結構相似的或藥效相同的各種有效成分組成的混合物,如：總苷、總生物堿、總揮發油等組分。輔助成分：對有效成分有助溶作用或對有效成分的藥效有增強作用的化學成分。浸出過程：溶劑進入細胞組織,溶解有效成分,向細胞外擴散形成浸出液。二、問答題1、設計復方中藥提取工藝時應考察哪些問題？答：設計復方中藥提取工藝時應考察：eq\o\ac<○,1>處方中哪些藥味宜于浸提,應提取出什么成分；eq\o\ac<○,2>用什么溶劑；eq\o\ac<○,3>提取方法及工藝條件〔用量、提取時間、次數；eq\o\ac<○,4>提取液該如何處理,半成品的規格要求；eq\o\ac<○,5>整個工藝的先進性、生產可行性及效益估價等。提取工藝應滿足的要求：如何浸提能夠將方中藥物有效成分最大限度地提取出來,并保存好,盡可能地將無效物質除去以縮小體積,以及操作簡便、成本低廉、符合下工序制劑要求。2、藥物浸出過程中,如何提高有效成分的擴散速度〔根據Fick’s第一擴散公式及擴散系數D的公式來說明？答：有效成分的擴散速度用下式表示：dM=-DFdM:擴散量F：擴散面積dcdeq\o\ac<○,1>浸出濃度取決于濃度梯度dcdλ,故保持濃度梯度最大；eq\o\ac<○,2>擴散系數D=RTN?16πrηeq\o\ac<○,3>攪拌,D增大。3、當乙醇濃度在50%以下、50%-70%、90%以上時,分別適于浸提哪些類成分？當乙醇濃度達到20%以上或40%時,可分別起何作用？答：醇濃度〔%作用或浸出成分＞20防腐40延緩某些苷類、酯類等水解作用＜50適于浸取蒽醌類化合物50-70適于浸取生物堿、苷類90以上適于提取揮發油、樹堿、有機酸4、為了提高蒸發效果,縮短濃縮時間,應采取哪些措施？答：蒸發是濃縮藥液的重要手段,加快蒸發的方法有：eq\o\ac<○,1>采用蒸發面積大的容器,蒸發時,將蒸發液加以震蕩或攪拌,加大液體的暴露面積,防止液面形成結膜；eq\o\ac<○,2>減壓