第五章注射劑一、概念和特點(一)概念:注射劑是將藥物原料制成的無菌溶液，無菌混懸液、無菌乳濁或供監用前釀成的無菌粉末，供注入的制劑。第五章注射劑

第一節概述(二)特點1、注射劑的藥效迅速作用可靠；2、適用于不能混飼或飲水的藥物；3、適用于不能口服的動物，如病危或患口腔疾病的伴侶動物；4、可以產生局部定位作用，如局麻藥。但也存在一些缺點，如使用不便，注射疼痛，制造復雜，生產費用較大等。第五章注射劑

第一節概述二分類按分散系統分：溶液型注射劑、混懸型注射劑、乳濁型注射劑、固體型注射劑（粉針劑）按給藥途徑分：iv劑、im劑、皮下注射劑、皮內注射劑第五章注射劑

第一節概述注射劑經不同途徑注入體內，其質量要求特別高，為確保安全有效，配制注射劑的原料、輔料、溶媒、容器均應符合獸藥典質量標準。三質量要求1、無菌：注射劑中必須不含任何活的微生物，無菌檢查必須符合要求2、無熱原：熱原是細菌等微生物產生的一類微量即能引起動物體溫升高和白血球變化的物質總稱。注射用溶媒和注射劑中不得含有熱原3、澄明度：在規定的條件下檢查，注射劑含有的可見異物或混懸物不得超過限度。第五章注射劑

第一節概述三質量要求4、PH值：注射劑應具有與血液相等或接近的PH值不超過血液的緩沖極量。血液PH為7.4，一般洗劑PH在4-9之間，iv在3-10之間，輸液PH:75、滲透壓：大輸液制劑的滲透壓要求與血漿滲透壓相近6、安全性：對動物機體組織細胞、器官等不引起刺激反應或毒性反應（溶媒的）第五章注射劑

第一節概述二質量要求7、穩定性：應有物理穩定性（不結晶）；化學穩定性（不分解）如復方氨基比林：配制時無色，滅菌后，由于加熱而分解成甲醛和乙醛。由于熱的分散不均勻，可使成批產品出現不同的PH和深淺黃色，溫度越高，分解越快，黃色越深。處理：應加入抗氧化劑，灌封時通入惰性氣體，貯存時避光。8、含量測定：通過化學、生物測定法或儀器法對成分測定9、異常毒性：一定量給予動物，在規定時間內不得有動物死亡第五章注射劑

第二節熱原檢查一、熱原的含義和性質（一）含義：熱原是微生物及其代謝產物入血液能引起發熱等反應。熱原注入體內，特別是iv入血液，能引起發熱等反應。熱原來源不同的最小致熱量也不相同。（最小致熱量指能使動物體溫平均上升0.5-0.6℃需要的熱原量）如大腸桿菌提取的熱原0.002ug/kg能使家兔發熱，而假單胞菌屬所產生的熱原致熱量為1.0-2.0ug/kg。第五章注射劑

第二節熱原檢查產生熱源的微生物①大多數細菌、G－菌產生的熱原致熱性最強。G－菌細胞壁分離到脂多糖、蛋白質為內毒素，當細菌死亡時破裂放出。G＋菌產生的熱原是蛋白質，當細菌產生后放出體外稱外毒素，致熱反應較上弱。②霉菌也會產生熱原第五章注射劑

第二節熱原檢查（二）熱源性質1、耐熱性：60℃

1h熱原不受影響；100℃也不會熱解，只有在180℃

3-4h，250℃

30-45min或650℃

1min才會破壞。2、水溶性：溶于水，呈分子狀態3、不揮發性：不具揮發性在制備純水時易隨水氣微粒、霧滴進入純化水，造成污染。4、過濾性：體積小，Φ1nm，能過一般濾器，可通過微孔濾膜5、其它：能被強酸、強堿破壞，超聲波破壞第二節熱原檢查二、污染熱原途徑1、溶劑中帶入：注射用水或其他溶劑如果沒有經過適當的蒸餾或處理，雖然經過滅菌仍有熱原存在。一般供注射用的溶質，尤其是適于細菌生長的藥物如葡萄糖、右旋糖酐更是這樣，這些藥物多供大輸液用，用量較大，往往易出問題。2、原料帶入：有些藥物容易滋生微生物如葡萄糖、右旋糖酐，這些藥物多供大輸液用，用量大，往往易出問題。某些用生物方法制造的藥物如抗生素常因致熱物質未除盡而引起發熱反應。3、容器、用具、管道等帶入配制注射液的一切容器、用具、裝置、管道均應處理后用。4、操作過程污染：應縮短操作時間空氣、物體表面、工作人員個人衛生5、輸液過程帶入：輸液時器具有熱原第二節熱原檢查三、除去熱原方法1、高溫法：由于熱原來源不一，對熱的耐受性也不相同G－菌、霉菌等的熱原耐高溫，要200℃2h或250℃30min才能破壞大腸桿菌等的熱原對低溫40-50℃被破壞20%葡萄糖100℃90min滅菌二次一般注射器、針頭、器皿可洗凈后250℃30min2、酸堿法：玻璃容器、用具用重鉻酸鉀、硫酸清潔液第二節熱原檢查三、除去熱原方法3、活性炭吸附法：0.1%-0.5%活性炭除熱原1946年，有人將能升高兔體溫1℃以上的葡萄糖鹽水分別用0.1%、0.3%活性炭，振蕩15min后過濾，有效去除熱源，自此以后，活性炭處理法逐漸成為注射劑常用的方法。注意事項：①活性炭處理8-12h內應滅菌，避免再污染②活性炭處理可能會降低溶質含量。如生物堿及其鹽類可被活性炭吸附第二節熱原檢查三、除去熱原方法4、超聲波法：用此法處理水，制備注射用水5、反滲透法：6、離子交換法：7、超過濾法：8化學法：KmnO4法：如水源為池水、河水等可1：3000-1：5000加入H2O2法：藥+0.1%H2O2煮沸除熱原→+MnO25mg煮沸→過濾第二節熱原檢查四、熱原檢查：供im的2ml以下的注射劑一般不作熱原檢查；作iv的輸液及藥品應作熱原檢查。1、供試用家兔：試驗7日內予測體溫，每隔1h

測體溫1次，共測4次，4次的體溫在38.3-39.6℃之間。熱原陰性的兔子應休息2天，方可供第二次檢查用熱原陽生的兔子應休息2周，方可供第二次檢查用。2、試驗用具：注射器、針頭、廣口瓶、三角瓶等一切與供試品接觸的器皿應250℃

30min或180℃

2h去除熱原。第二節熱原檢查3、檢查法：①家兔停食2h以上，測體溫，測2-3次，末二次體溫差不超過0.2℃，即以平均值為該兔正常體溫，38.3-39.6℃之兔間體溫差﹤1℃。②取兔3只，耳iv37℃規定劑量供試品藥液.③每隔1h測體溫，三次，三次中最高溫減去最低溫為升高度數。4、結果判定：3只兔體溫升高均﹤0.6℃；升高總數﹤1.4℃合格.或復試的5只兔，升高﹥0.6℃，不超過1只；初試復試8只兔，升高總數﹤3.5℃第三節注射劑的生產車間和制劑室

注射劑的生產車間的設計是一種綜合的建筑設計，它涉及到管道、下水道、通風、照明以及一些特殊設備的安裝等各方面。第三節注射劑的生產車間和制劑室位置選擇注射劑車間應選擇環境比較安靜，空氣比較潔凈的地方，周圍應該開曠寬敞、光線充足。第三節注射劑的生產車間和制劑室

房間布局注射劑生產，一般根據生產工藝過程可分為五個室：洗瓶室、配濾室、無菌室（灌封室）、質檢室和包裝室。其中無菌室是注射劑生產的核心地區，為減少人員和物料的進出，無菌室應與有關的室相鄰接，但為避免污染，又應有足夠的緩沖間和傳遞窗經滅菌后進入第三節注射劑的生產車間和制劑室內部結構

室內墻壁要平直，無縫隙，無死角，天棚呈弧形，室內電氣線路、抽氣管道應全部嵌入墻內，壁與天棚及地板連接處應成弧形，便刷洗，地板可用水磨石或陶瓷料水泥。要求高的潔凈室采用空調，不設計窗戶。門要光滑，開啟方向朝潔凈度高的房間。一般制劑室的設計要力求簡單，便于消毒，有條件的單位可設立無菌操作室。第四節注射劑的溶媒（溶劑）一、注射用水多采用重蒸餾法制備。質量要求在《中國獸藥典》（九O年版）一部中有嚴格規定。第四節注射劑的溶媒（溶劑）一、注射用水一般制劑室的注射用水應為新制的去離子水或重蒸餾水，陳舊的不宜用來配制注射劑。注射用水臨用前亦要按獸藥典規定進行水質檢查。盛裝注射用水的容器，最好用中性玻璃瓶，充分洗凈后再用。盛滿水后立即用潔凈的磨砂玻璃蓋塞緊，蓋上用塑料布包扎。力求在短時間內用完。第四節注射劑的溶媒（溶劑）除了蒸餾水的檢驗項目如酸堿度、氯化物、硫酸鹽、鈣鹽、銨鹽、二氧化碳、易氧化物、不揮發物及重金屬等應符合規定處，還必須通過熱原檢查。第四節注射劑的溶媒（溶劑）

二、注射用油常用的油溶劑為麻油、花生油、茶油等.要求:除符合各該油項下的規定外，并應精制使符合下列規定：無異臭；無腐敗味；色澤不得深于6號標準比色液；在10℃時應保持澄明；皂化值為185-200；碘值為79-128；酸值不大于0.56。第四節注射劑的溶媒（溶劑）三、其他注射用溶劑

對于不溶或難溶于水或在溶液中不穩定的藥物，常用非水溶劑制備注射液，這些溶劑必須安全無害，用量應不影響療效。第四節注射劑的溶媒（溶劑）常用的溶劑有：乙醇、甘油、第四節注射劑的溶媒（溶劑）丙二醇聚乙二醇（PEG-200、-300、-400、-600）第四節注射劑的溶媒（溶劑）二甲基乙酰胺、苯甲酸芐酯、N-（β-羥基乙基）乳酸胺、油酸乙酯、肉豆蔻異丙酸、乳酸乙酯等。第五節注射劑的附加劑一、增加溶解度的附加劑（同液體制劑）二、防止或延緩主藥的氧化變質的附加劑許多藥物如腎上腺素、SD－Na、VitC等配制注射液時，易氧化變質，結果使藥液變色，析出沉淀或增加性及失去藥效等。氧化原因由于該藥品化學結構中某些基因與空氣中的氧相互作用。如腎上腺素化構中的酚羥基，能被氧化變成帶色的醌式結構物。另外金屬離子也能促進氧化.第五節注射劑的附加劑二、防止或延緩主藥的氧化變質的附加劑1.通入惰性氣體2.加入金屬離子絡合劑3.抗氧化劑:為一些極易被氧化的還原物質，用量小，還原性強，對機體無害。第五節注射劑的附加劑二、防止或延緩主藥的氧化變質的附加劑1.常用抗氧化劑及其用量：偏酸性藥液：焦亞硫酸鈉0.1-0.2%；亞硫酸氫鈉0.1-0.2%抗壞血酸0.1-0.2%；二、防止或延緩主藥的氧化變質的附加劑

1.常用抗氧化劑及其用量：偏堿性藥液：亞硫酸鈉0.1-0.2%；硫代硫酸鈉0.1%硫代硫酸鈉若用于酸：S2O32-↓+2H+→H2SO3+S↓二、防止或延緩主藥的氧化變質的附加劑

1.常用抗氧化劑及其用量：有時用一種、二種抗氧化劑，有的甚至用三種.如氯丙嗪注射液鹽酸氯丙嗪0.25kg焦亞硫酸鈉0.01kg無水亞硫酸鈉0.01kg抗壞血酸0.02kgNaCl0.06kg加水至10000ml第五節注射劑的附加劑二、防止或延緩主藥的氧化變質的附加劑2、絡合劑：能與藥物中金屬離子絡合成難解離物，防止溶液氧化重金屬來源：原料中含有雜質；注射用水；配制用容器措施：1.杜絕重金屬離子的來源；2.加絡合劑（依地酸二鈉（EDTA-Na）依地酸鈉鈣）第五節注射劑的附加劑二、防止或延緩主藥的氧化變質的附加劑3、惰性氣體：N2或CO2堿性溶液通往N2.中性或酸性可通N2或CO2(如SD-Na通N2，VitC通N2或CO2)要求：惰性氣體應純凈工業用CO2（處理）：可能含有硫化物、水分、細菌，應先通過濃硫酸及CuSO4溶液的洗氣瓶，除去水份與硫化物，再通過1%KmnO4的洗氣瓶，殺菌。工業用N2（處理）：可能含有O2，有機雜質等，應先通過堿性焦沒食子酸（除O2）、硫硫酸、1%KmnO4（除微生物及有機雜質）、注射用水（洗滌）等洗氣瓶處理。第五節注射劑的附加劑三、調整PH值的附加劑（一）目的：1.機體適應性:注射劑的PH值應與機體血液PH值相近，特別是大型輸液，不能超過機體的血液緩沖極量。

PH值對注射劑的藥物的吸收速度和刺激性有直接關系，一般溶液的PH值在4-9之間，過高或過低都會影響到組織吸收或引起組織刺激或壞死。2.藥物穩定性:合適的PH值對保證和提高藥液穩定性有重要意義。有些在酸性中穩定：葡萄糖注射液、鹽酸普魯卡因、鹽酸腎上腺素；有些在堿性中穩定：SD-Na、SQ-Na（二）常用的PH值調整劑：鹽酸、硫酸、枸櫞酸；NaOH、NaHCO3、磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉第五節注射劑的附加劑四、調整滲透壓1、iv、滴入大量注射液、椎管內注射應調整至血漿滲透壓，以免紅細胞破裂（低滲）或萎縮（高滲）2、皮下或im調整滲透壓有利于藥物吸收。常用：葡萄糖、NaCl、磷酸鹽、枸櫞酸鹽等。第五節注射劑的附加劑五、抑菌劑

應用對象：1.凡采用低溫滅菌、過濾除菌或無菌操作法制備的注射液，可按藥物的性質加入適宜的抑菌劑。2.加有抑菌劑的注射液一般仍要應用適宜的方法滅菌，注射量大的注射液，添加的抑菌劑必須特別謹慎選擇，供靜脈或椎管注射用的注射液，除特殊規定外，均不得添加抑菌劑。

加入量：加入量應能抑制注射液內微生物的生長，并對動物體內無毒、無害，其本身不因受熱或PH值改變而降低抑菌效能，亦不影響主藥療效和穩定性。第五節注射劑的附加劑五、抑菌劑

常用的抑菌劑：①苯酚：使用濃度0.5%適用于偏酸性注射液；②甲酚：使用濃度0.25-0.3%，用于藥物油溶液，不宜與鐵鹽或生物堿類配伍；③三氯叔丁醇：使用濃度0.25-0.5%，用于偏酸性注射液，在高溫及堿性溶液中抑菌效能降低；④硝酸苯汞：使用濃度0.001-0.002%，適用于氯霉素、硫酸鏈霉素等注射液；⑤苯甲醇：使用濃1-3%適用于偏酸性注射液，并有局部止痛作用；⑥尼泊金類：使用濃度0.1%左右，水溶液呈中性，使用范圍廣，不宜與吐溫-80配合使用。第六節注射劑的生產工藝一注射劑容器及處理（一）安瓿的質量要求1、外觀與清潔度：透明、光潔檢查：灌入注射用水→熔封→高壓滅菌→澄明度檢查2、耐熱壓性：100支安瓿→注入蒸餾水熔封→121℃

30min爆破率﹤5%3、耐酸堿性：1/100N

HCl灌入熔封→121℃

30min；0.004%NaOH或0.03%NaOH→121℃

30min，不得有易見到的脫片，不合格容器﹤2%4、中性檢查：洗凈干燥→注入甲基紅酸性液至正常裝量→熔封→121℃

30min→測PH值應為4.2-6.2。第六節注射劑的生產工藝一注射劑容器及處理（二）容器的處理1、洗滌：直接沖洗質量差（預處理）則應：0.1-0.5%鹽酸或0.5%醋酸，100℃蒸煮30min→沖洗洗滌方法：手工洗滌；加壓噴射氣法；甩水洗滌法2、干燥和滅菌烘條100℃以上或200℃以上45min干熱滅菌（安瓿口朝下置于鋁盒中）第六節注射劑的生產工藝二、注射液的配制及濾過（一）配制前準備配液室為無菌操作室①室內地面、墻面、工作臺、消毒、擦拭、紫外線照射30min②配液人員更換滅菌衣帽第六節注射劑的生產工藝二、注射液的配制及濾過（二）用具的清潔處理玻璃、糖瓷、不銹鋼配液缸等（不用鋁缸）配液前清潔，濾器等帶輸送管道應先用蒸餾水反復抽洗、清洗。每次配液后要及時清洗、干燥、滅菌以備下次用。第六節注射劑的生產工藝二、注射液的配制及濾過（三）配液配制注射液的原輔料應符合標準，一般化學試劑均不應做注射劑的原輔料。（應做鋇、砷、汞等檢查）1、投料計算：

計算時成品標示量的百分數一般按100%計，對滅菌后或貯存期含量會下降的產品，可酌情增加投料量。原料實際用量＝原料理論用量/原料實際含量×成品標算量的百分數原料理論用量＝實際配液數×成品含量%實際配液數＝實際灌注量+灌注時損耗量第六節注射劑的生產工藝二、注射液的配制及濾過以下為注射液的增加裝量通例表（見書）。標示裝量增加量（易流動）粘稠液0.5ml0.10ml0.12ml1.0ml0.10ml0.15ml2.0ml0.15ml0.25ml5.0ml0.30ml0.50ml10.0ml0.50ml0.70ml20.0ml0.60ml0.90ml50ml以上2%3%第六節注射劑的生產工藝二、注射液的配制及濾過例：配10ml裝量的2%鹽酸普魯卡因液（含量99%）2000支實際灌注量＝（10ml+0.5ml）×2000=21000ml實際配液量＝1000ml+(21000ml×5%)=22050ml原料理論用量＝22050×2%=441g原料實際用量＝441/99%×100%=445.46g第六節注射劑的生產工藝二、注射液的配制及濾過（三）配液2、配液方法①濃配法：用于質量較差原料，可將溶解度小的雜質去除，將全部原料投入小劑量溶媒→加熱溶解→過濾→稀釋②稀配法：用于原料質量較高時，將全部原料加入溶媒中一次配成注意事項①劇毒藥品應容器應單獨使用，以免交叉污染②性質不穩定藥物應將穩定劑先于溶媒中，再加原料③含量小的針劑，采用濃配法，以免濃度不均勻④據藥物性質，有時要控溫、避光。二、注射液的配液方法第六節注射劑的生產工藝二、注射液的配制及濾過（四）過濾1.常用的濾器及選擇粗濾的器材有濾紙、長纖維脫脂棉、白布、綢布、尼龍布等。精濾的器材有微孔濾膜、垂熔玻璃漏斗、砂濾棒和石棉板濾器等。第六節注射劑的生產工藝1.常用的濾器及選擇常用的過濾裝置①高位靜壓濾過裝置此種裝置適用于小量生產配制，又缺乏加壓或減壓設備時采用。配液間可設在樓上，將濾棒（插入樓上配液缸內）與濾球（連接于樓下貯液瓶上方）連接于管道，使藥液通過管道濾過到樓下進行灌封。②減壓濾過裝置主要配套裝置為抽濾瓶真空泵。適應于各種濾器，設各要求簡單，多見于制劑室的小量配制。但由于系統中壓力不夠穩定，操作不當，易使濾層松動，影響質量。③加壓濾過裝置此法為大量生產所采用。是通過離心泵壓送藥液通過濾器進行過濾，可將配液、過濾、灌封置同一平面上進行。第六節注射劑的生產工藝

二、注射液的配制及濾過

1.常用的濾器及選擇常用的過濾裝置小量生產可用常壓過濾大量生產用減壓過濾：真空抽濾助濾劑：活性炭（0.02-0.5%）一級針型用炭及“767”型針用炭第五節注射劑的生產工藝二、注射液的配制及濾過2、影響過濾因素①過濾面積大，加快流速②液體粘稠，降低流速③加壓、減壓，增加流速④沉積濾渣，顆粒影響流速第六節注射劑的生產工藝三、灌裝與封口手工或半自動、自動藻裝裝量應適當增加，以保證不少于標示量。第六節注射劑的生產工藝三、灌裝與封口第六節注射劑的生產工藝四、滅菌與檢漏1.滅菌藥液灌裝后應立即滅菌，不可久置，更不可過夜。滅菌方法有熱壓、流通蒸汽滅菌、低溫間歇滅菌，具體選用應根據藥液中原、輔料的性質決定。121℃

15-20min安瓿制劑應用流通蒸汽100℃滅菌30-60min第六節注射劑的生產工藝四、滅菌與檢漏1.滅菌藥液灌裝后應立即滅菌，不可久置，更不可過夜。滅菌方法有熱壓、流通蒸汽滅菌、低溫間歇滅菌，具體選用應根據藥液中原、輔料的性質決定。121℃

15-20min安瓿制劑應用流通蒸汽100℃滅菌30-60min第六節注射劑的生產工藝四、注射劑的滅菌與檢漏2.檢漏（1）檢漏的意義漏氣或安瓿中有微小裂縫存在，導致：①微生物或污物可以進入安瓿②安瓿中藥物泄漏出來并損壞包裝③貯存時，溫度變化導致內容物熱脹冷縮，如有孔隙則安瓿內外物質交換就會增強第六節注射劑的生產工藝四、注射劑的滅菌與檢漏2.檢漏（2）檢漏方法：減壓法使用滅菌檢漏兩用滅菌器降溫→抽氣→色水→放氣→淋洗→剔除①滅菌完畢后，從進水管放進冷水使安瓿溫度下降②關緊鍋門抽氣，如有漏氣安瓿則安瓿內空氣也抽出，當真空度達到85.3kPa-90.6kPa后，停止抽氣③將色水放進滅菌鍋中蓋過安瓿，關閉色水閥④開放氣閥，再將色水抽回貯存器⑤開啟鍋門，將注射劑車架推出，淋洗后，剔去帶色的漏氣安瓿另一種：將滅菌后安瓿趁熱放入色水中，安瓿遇熱內部壓力收縮，色水從孔滲入而檢出。色水：曙紅0.05%（因帶熒光，易發現，較靈敏）第六節注射劑的生產工藝五、注射劑的質量檢查（一）裝量檢查標示量為2ml或以下，取樣5支；2ml-10ml，取樣3支；10ml以上取樣2支，用干燥注射器抽取，注入干燥量筒中。如為油溶液、混懸液→加熱搖勻→