2022子宮內膜損傷宮腔粘連評價指標的臨床應用(全文)1子宮內膜損傷的組織病理學改變與臨床危害子宮內膜損傷是指各種原因引起的子宮內膜基底層損傷/缺失、子宮內膜纖維化形成與子宮腔形態學破壞，對患者的生理與生育功能產生嚴重影響的疾病。引起子宮內膜損傷的常見病因為各類子宮腔手術，特別是與妊娠期刮宮相關的手術操作。除此之外，宮腔感染、子宮內膜血流灌注不足、物理化學因素等也會對子宮內膜基底層造成損傷。子宮內膜損傷患者中94.3%有宮腔操作史，其中90%是在妊娠期，主要包括終止妊娠相關吸宮、刮宮術以及胚物、胎盤組織殘留的刮宮等。非妊娠期實施的子宮腔手術也有引起子宮內膜損傷的風險，例如宮腔鏡子宮肌瘤切除術、子宮縱隔切除術、子宮內膜息肉切除術等，其中子宮肌瘤切除術后子宮內膜損傷的發生率高達45.5%。子宮內膜損害的結局是子宮腔形態學嚴重破壞，臨床上最常見的疾病為宮腔粘連(intrauterineadhesionIUA)。1.1IUA的組織病理學改變生理狀態下，子宮內膜具有高度無痕修復能力。育齡期子宮內膜至少歷經4次以上的分化生長與脫落再生，如此循環往復。研究發現，子宮內膜再生修復從子宮內膜基底層裸露腺體區域的上皮細胞遷移開始，48h延伸長入周圍創面重新上皮化，隨后腺體、間質及血管在各種細胞因子的精密調控下快速增殖修復。一旦子宮內膜基底層受損，可能致上皮和間質細胞再生修復障礙與血管形成受阻，各類炎性細胞聚集釋放大量趨化因子與炎性細胞因子形成復雜網絡，進一步促進了損傷局部的炎性反應，間質細胞被成纖維細胞替代，細胞外基質形成與降解失衡，纖溶與抗纖溶失調，導致纖維化結締組織形成，致使宮腔失去正常形態與功能。子宮內膜損傷后的修復機制與機體創傷修復的過程類似，包括炎癥期、組織形成期、組織重建期3個短暫重疊的時期，伴隨著子宮內膜的不完全再生、組織功能受損以及瘢痕形成。其形態學表現為：子宮內膜纖維化，子宮內膜基質中存在大量纖維組織，子宮內膜腺體被覆無活性柱狀上皮；子宮內膜功能層與基底層的分界消失，功能層被1種對激素無反應的單層上皮取代；宮腔內有粘連帶形成；偶爾子宮內膜基質中出現鈣化或骨化，腺體成囊性擴張；基質中血管消失或豐富，壁薄管腔擴張等。其組織病理學亞顯微鏡結構特征為：（1）子宮內膜：腺上皮細胞腫脹，細胞質基質松散，密度減小，內質網膨脹，核糖體丟失、線粒體腫脹、液泡化。（2）子宮內膜間隙：富含細胞器的纖維母細胞聚集，纖維細胞內粗面內質網增加與線粒體腫脹。（3）基質：大量膠原蛋白聚集或彌散分布，不含血細胞的毛細血管狹窄或閉鎖，上皮細胞間基質丟失，緊密連接明顯，內質網和線粒體腫脹與液泡化改變明顯。1.2IUA的臨床危害子宮內膜損傷IUA的臨床危害主要是對患者的生理與生育功能造成危害，多數患者以月經量減少、閉經、不孕為主要表現。1.2.1 月經量減少與閉經高達90%的子宮內膜損傷患者出現月經量減少，其中繼發性閉經占半數以上，月經過少占18%，月經稀發占22%，這與子宮內膜損傷殘留內膜面積減少、血流灌注降低有關；臨床上，月經量減少的程度與子宮內膜基底層損傷的范圍成正相關。1.2.2不孕與流產不孕患者中2.8%~45.5%存在子宮內膜損傷。一方面由于子宮內膜損傷破壞了子宮內膜容受性，另一方面重度IUA大面積子宮內膜缺失直接導致受精卵種植失敗。不僅如此，在IUA復發性流產患者中還發現殘留子宮內膜的功能障礙，例如纖維化與血供不足等，也是影響胚胎植入與胎盤發育的原因。1.2.3 其他危害由于子宮頸管子宮內膜損傷所致粘連可能造成經血排出不暢，導致周期性腹痛或盆腔痛等；產科相關并發癥如異位妊娠、早產、胎盤植入性疾病與產后大出血等。2子宮內膜損傷IUA的評價指標2.1 影像學指標2.1.1子宮內膜厚度子宮內膜厚度是反映內膜功能狀態的重要指標，經陰道超聲是評估子宮內膜厚度的簡單無創檢查方法。正常狀態下，子宮內膜厚度在增殖早期為1~4mm，增殖中期為〉4~8mm，增殖晚期為〉8~14mm，分泌期為7~14mm。研究表明，增殖晚期子宮內膜厚度達到7mm是胚胎植入的先決條件。對于增殖晚期子宮內膜厚度小于7mm患者，實施宮腔鏡下宮腔粘連分離術后月經恢復及妊娠率均明顯低于術后子宮內膜厚度＞7mm患者。2.1.2子宮內膜血流排卵期子宮內膜良好的血流信號是胚胎移植前宮腔內環境穩定的關鍵指標。盆腔血管造影發現，子宮內膜層網狀血管減少，子宮螺旋動脈阻抗增加。有研究對經腹子宮肌瘤剔除術后月經量減少、三維超聲提示子宮肌層與子宮內膜層血供減少的患者行宮腔鏡檢查，驗證了子宮內膜呈現重度損傷與IUA形成，說明子宮內膜基底層與肌層組織損傷直接影響子宮的血供網絡，特別是對損傷局部與周圍子宮內膜血供的影響。對于重度IUA患者行宮腔鏡子宮腔整復手術后，通過三維超聲對比手術前后子宮內膜層的血供變化，也證實了手術后子宮內膜血供得到明顯改善。臨床常用的血流參數為血管化指數(vascularizationindexVI)、血流指數(flowindex，FI)與血管血流指數(vascularization-flowindexVFI)，其中VI反映血流信號容積百分比，FI反映血流平均速度，VFI則反映血液灌注情況。在子宮內膜損傷患者中上述血流參數值相較與正常子宮內膜均顯著下降。2.1.3子宮內膜容積研究發現，子宮內膜容積作為單一指標預測子宮內膜損傷的敏感度超過95%，遠高于其他如子宮內膜厚度、內膜形態、回聲等指標，與上述多參數指標聯合預測的效率相近，提示子宮內膜容積可作為一種篩查方法對可疑子宮內膜損傷患者作出初步診斷。子宮內膜容積的計算可通過陰道三維超聲，從子宮頸內至兩側子宮角以及子宮內膜全貌掃描勾畫子宮內膜邊界，利用系統中的三維重建軟件量化子宮內膜容積；也可同時對子宮內膜血流信號進行三維重建，獲取更為準確的血流灌注信息。臨床上，由于陰道三維超聲重建需要在二維超聲的基礎上進行，二維超聲對雙側子宮角部位的掃描角度和范圍不僅依賴儀器的分辨率，而且更與檢查者的經驗和對超聲聲像學辨別的水平相關，再加之受三維超聲設備所限，并未在臨床普及。2.2形態學指標形態學評價需要施術者對子宮腔解剖學形態、殘留子宮內膜識別和分布以及子宮角與輸卵管開狀態等指標進行評估，僅次于量化評估。2.2.1殘留子宮內膜識別相關研究表明，月經期被溶解的子宮內膜功能層除含有組織降解/凋亡相關的基因產物外，還有大量與細胞外基質組織形成相關的基因產物，提示殘留子宮內膜組織可能參與了子宮內膜功能層的再生修復。并且，殘留子宮內膜面積是IUA手術后妊娠率的獨立影響因素。因此，對殘留子宮內膜的識別與面積的評估是預測手術療效與子宮內膜功能的重要指標。近年來，窄帶光成像(narrow-bandimaginghysteroscopy,NBI)技術通過濾光器對紅、綠、藍3色光譜中的寬帶光波進行過濾，將波長415nm的藍光和540nm的綠光應用于觀察子宮內膜層的血管網絡與腺體開的結構，進而識別殘留子宮內膜與瘢痕組織的分布。關于如何量化殘留子宮內膜面積，我們團隊在臨床實踐中探索“五分法”計算殘留子宮內膜面積的方法，以子宮腔中軸線為坐標軸，將子宮腔分為左上、右上、左下、右下象限和子宮底5個區域，每個區域的子宮內膜面積按1/5計算，結合上述對殘留子宮內膜形態特征的識別與其他形態學指標，為直視評價子宮內膜損傷的嚴重程度提供參考依據。2.2.2子宮角與輸卵管開重度IUA子宮內膜損傷的范圍大多累及雙側或單側子宮角與輸卵管開部位，致使子宮角解剖結構破壞與輸卵管功能喪失。既往子宮腔整復手術少有對輸卵管結構和功能進行評估，在一定程度上影響了與輔助生殖技術的銜接。我們團隊在子宮腔整復手術中強調了對于子宮角和輸卵管開部位的重視與評估，通過壓力實驗了解輸卵管的開狀態與收縮功能、聯合超聲影像學檢查與陰道后穹隆液體量的變化間接了解輸卵管的通暢度，如若聯合腹腔鏡手術，結合腹腔內液體量的變化以及輸卵管的外形特征，為指導術后受孕方式選擇提供參考依據。2.3子宮內膜容受性指標子宮內膜容受性是子宮內膜“種植窗期”，在多種細胞因子調控下允許囊胚定位、黏附、侵入的狀態，是影響子宮內膜生殖功能的關鍵指標之一。研究發現，子宮內膜損傷后殘留子宮內膜即使保持正常的組織學形態，其在分子生物學水平方面也發生了相應改變，依然有發生不良生殖結局的風險。2.3.1 分子生物學指標胚胎著床與發育涉及多種活性細胞因子參與，包括黏附因子、生長因子及趨化因子等。子宮內膜損傷IUA中已發現與子宮內膜容受性相關的多種細胞因子表達水平發生了顯著改變。目前研究較多的細胞因子如白血病抑制因子(leukemiainhibitoryfactorLIF)，在反復移植失敗(recurrentimplantationfailureRIF)患者的子宮內膜組織中表達明顯降低；動物實驗中，敲除LIF基因小鼠的受精卵發育成囊胚后失去正常著床的能力。整合素飯03定位于子宮內膜上皮細胞“胞飲突”表面通過介導滋養細胞與子宮內膜細胞黏附參與子宮內膜間質蛻膜化，促進胚胎著床和發育，是決定胚囊定位黏附的關鍵生物分子之一，在不明原因不孕婦女中子宮內膜整合素印03檢測量明顯降低。血管內皮生長因子(vascularendothelialgrowthfactorVEGF)主要定位于子宮內膜腺上皮細胞質，促進血管內皮細胞增殖分化，調節內皮細胞功能，通過降解細胞外基質改善血管通透性，從而促使子宮內膜組織及早期胎盤的血管生成與重建，在胚胎著床與生長發育中發揮重要作用，子宮內膜基底層受到損傷會導致VGEF表達降低，阻礙血管再生重建，降低血流灌注致使子宮內膜容受性降低。基質金屬蛋白酶(matrixmetalloproteinases，MMPs)是一類依賴Zn2+、Ca2+等金屬離子的蛋白水解酶，能夠降解細胞外基質成分，MMP-9通過降解細胞外基質成分，利于絨毛滋養層細胞侵入母體子宮內膜，提高子宮內膜的接受狀態。MMP-9在子宮內膜損傷IUA中表達明顯降低，并與子宮內膜纖維化程度成反比，提示MMP-9通過降解細胞外形成的纖維成分，參與損傷子宮內膜的修復。近年來，從分子生物學水平改善子宮內膜容受性，促進損傷子宮內膜功能恢復已成為子宮內膜損傷IUA治療的新靶點，也是子宮腔整復手術后改善生殖結局不容置疑的治療方法。2.3.2細胞形態學指標子宮內膜上皮的“胞飲突”是子宮內膜容受性的重要細胞形態學指標之一。電子顯微鏡觀察顯示，在月經周期第20~22天，子宮內膜上皮細胞表面微絨毛融合形成膨大而光滑的質膜突起謂之胞飲突，其發育成熟度與妊娠率密切相關。胞飲突通過分泌和表達黏附分子，提供胚囊與母體作用的界面，誘導胚胎定位、黏附和侵入子宮內膜。在子宮內膜損IUA的子宮內膜組織，胞飲突數目明顯減少，形態不均一，被認為是造成胚胎植入率和妊娠率降低的微觀因素之一。中華醫學會婦產科學分會婦科內鏡學組（CSGE）宮腔粘連評分標準的臨床應用宮腔鏡直視下對粘連程度、部位及殘留子宮內膜狀態進行評估，已成為公認IUA診斷金標準。但對于IUA分級診斷，國際范圍內沒有統一標準。2015年CSGE專家依據國內外高級別循證醫學證據，參照美國生殖學會（AFS）IUA評分指標，結合IUA病因學與治療結局，制定并頒布了CSGE宮腔粘連評分分級標準。3.1CSGE評分新增指標的必要性與AFS評分相比，CSGE評分新增了子宮內膜厚度、輸卵管開狀態以及既往妊娠史與刮宮手術史等指標，旨在從多個維度上對子宮內膜損傷IUA進行評估。眾多臨床研究證實，IUA子宮腔整復手術后殘留子宮內膜面積與功能狀態對子宮的生理功能與生育功能恢復至關重要。依據形態學觀察對殘留子宮內膜面積與功能狀態的評估容易受主觀因素影響，借助影像學測量更能客觀反映殘留子宮內膜面積；超聲測量增殖晚期子宮內膜厚度能否達到滿足自然受孕或輔助生殖技術助孕的標準子宮內膜厚度，對IUA患者接受子宮腔整復手術后的生殖結局有很好的預測性，也是當今眾多IUA評分體系中惟一被CSGE評分納入的客觀評價指標。子宮角部與輸卵管開狀態的評估是選擇受孕方式的重要依據，研究發現，子宮角部粘連時子宮腔整復手術后再粘連的概率最高；雙側子宮角與輸卵管開均不可見的IUA患者，手術后活產率顯著降低。有鑒于此，CSGE在IUA評價指標中將雙側輸卵管開狀態納入并作為獨立評價指標。除此以外，各類流產與刮宮手術史是造成子宮內膜損傷的重要原因，尤其在妊娠狀態下。研究發現，人工流產手術與流產不全刮宮手術對子宮內膜的損傷程度有所區別，人工流產、早孕期流產清宮與中晚孕期流產清宮術后發生子宮內膜損傷IUA的概率依次增高并呈現顯著差異。這也是CSGE評分納入既往手術史并賦予了3種刮宮術史不同量化分值的原因所在。3.2CSGE分期的臨床應用價值與AFS評分相比較，CSGE量化評分對IUA接受子宮腔整復手術后妊娠結局與活產率有更高的預測價值。我們研究分析使用CSGE評分與AFS評分標準的378例IUA患者發現：與AFS評分相比，CSGE評分診斷為重度IUA的例數占比明顯降低，而輕度及中度占比均明顯增高，提示AFS評分存在對IUA過度診斷并導致過度干預治療的可能。不僅如此，CSGE評分較AFS評分對于妊娠率和活產率均有更高的預測效能，可多維度、多層次地全面評估子宮內膜損傷IUA的嚴重程度與生殖預后，對于精準評估與診斷、